本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體地說是一種合成扶安霉菌素骨架的合成方法。
背景技術(shù)：
扶安霉菌素是屬于呫噸酮類天然產(chǎn)物中的多環(huán)型結(jié)構(gòu)的類型。從海洋鏈霉菌屬中分離出的扶安霉菌素骨架對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞和胃癌細(xì)胞表現(xiàn)出良好的細(xì)胞毒性，其ic50值達(dá)到0.8μm(dong-chanohet.al.,j.nat.prod.,2015,78,524–529)。扶安霉菌素天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)主要包括一個(gè)呫噸酮環(huán)和一個(gè)手性氨基酸片段，因此合成該天然產(chǎn)物的難點(diǎn)也在于呫噸酮的構(gòu)建和手性氨基酸的引入。其結(jié)構(gòu)如下：
目前還沒有對(duì)扶安霉菌素天然產(chǎn)物的全合成報(bào)道。而作為和扶安霉菌素具有類似結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物濃褐霉素a1、a2，是1986年omura小組首次從鏈霉菌屬streptomycescervinus分離得到的多環(huán)型天然產(chǎn)物，并于1986年被該小組鑒定出其結(jié)構(gòu)(omura,s.,j.am.chem.soc.,1986,108,6088)。目前，t.rosskelly小組和goverdhanmetha小組完成了對(duì)濃褐霉素a1、a2的全合成報(bào)道。其結(jié)構(gòu)如下：
其合成路線如下：
t.rosskelly小組的合成路線：
1989年t.rosskelly小組完成對(duì)該分子的首次全合成(t.rosskelly,christophert.jagoe,qunlij.am.chem.soc.,1989,111,4522-4524)，作者采用匯聚式路線，首先由雙碘代的對(duì)苯醌和多取代的苯酚發(fā)生sn2取代反應(yīng)，隨后發(fā)生分子內(nèi)的傅里德－克拉夫茨酰反應(yīng)構(gòu)建efg環(huán)。abc環(huán)是以保護(hù)的3-羥基苯乙醇出發(fā)，在其鄰位引入叔丁基酰胺基團(tuán)，緊接著發(fā)生兩次的金屬化作用，增碳后酸性條件下關(guān)環(huán)得到異香豆素，與乙醇胺發(fā)生增環(huán)反應(yīng)得到含有惡唑烷的三環(huán)化合物，abc環(huán)與efg環(huán)發(fā)生分子間的赫克反應(yīng)后，在光照條件通過6π電環(huán)化實(shí)現(xiàn)天然產(chǎn)物濃褐霉素a2的合成。
kelly小組的合成路線簡(jiǎn)短，合成效率良好，但是反應(yīng)原料和試劑涉及有害危險(xiǎn)品，反應(yīng)步驟不易操作，不易放大化，同時(shí)該合成得到的是消旋的天然產(chǎn)物，因此不能夠成為高效合成天然產(chǎn)物濃褐霉素的最優(yōu)方法。
goverdhanmetha小組的合成路線：
而goverdhanmetha小組也采用與kelly小組相似的匯聚式合成路線。先構(gòu)建efg環(huán)，在通過維蒂希反應(yīng)實(shí)現(xiàn)efg環(huán)和c環(huán)片段的偶聯(lián)，最后通過構(gòu)建惡唑烷環(huán)實(shí)現(xiàn)天然產(chǎn)物濃褐霉素a2的合成。
metha小組的合成路線不夠新穎，合成效率低下，尤其是6π電環(huán)的反應(yīng)產(chǎn)率很低，不利于反應(yīng)的大量制備。同時(shí)該合成得到的是也是消旋的天然產(chǎn)物，因此不能夠成為高效合成天然產(chǎn)物濃褐霉素的最優(yōu)方法。
綜上所述，在上述天然產(chǎn)物的合成中，存在以下問題：
(1)反應(yīng)中使用的試劑涉及有毒有害危險(xiǎn)品試劑，反應(yīng)步驟不易操作，不易放大化。
(2)合成效率低下，尤其是6π電環(huán)的反應(yīng)產(chǎn)率很低，不利于反應(yīng)的大量制備。
(3)合成得到的是消旋的天然產(chǎn)物，不利于其藥物化學(xué)的進(jìn)一步研究。
因此發(fā)展一種簡(jiǎn)潔高效并能合成大量合成天然產(chǎn)物以及實(shí)現(xiàn)多種多環(huán)型呫噸酮類天然產(chǎn)物的合成方法是非常有意義的。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種簡(jiǎn)潔高效的扶安霉菌素骨架合成方法，且原料易于衍生化，以促進(jìn)實(shí)現(xiàn)多種多環(huán)型呫噸酮類天然產(chǎn)物的合成。
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下具體技術(shù)方案：
一種扶安霉菌素骨架的合成方法，其特征在于，以式1化合物為起始原料，經(jīng)過薗頭偶聯(lián)，脫除硅保護(hù)基兩步轉(zhuǎn)化得到式3化合物；同時(shí)以式4化合物為起始原料，經(jīng)過匹尼克氧化、甲酯化得到式6化合物；式3化合物和式6化合物經(jīng)過薗頭偶聯(lián)，硅基保護(hù)酚羥基，選擇性脫除甲氧基，還原炔鍵得到式10化合物，隨后發(fā)生6π電環(huán)化，活化酚羥基與丙炔發(fā)生二次薗頭偶聯(lián)，脫除硅基保護(hù)基得到式12化合物，緊接著與式13化合物發(fā)生烏爾曼反應(yīng)，經(jīng)過甲基保護(hù)，匹尼克氧化，傅里德－克拉夫茨酰基化得到式16化合物，然后水解酯，與氨基酸縮合，金催化下水解炔鍵為酮得到五甲氧基保護(hù)的扶安霉菌素骨架式18化合物；具體合成路線如下：
a)式1化合物在雙芐腈二氯化鈀、碘化亞銅做催化劑，三叔丁基四氟硼酸膦為配體，在甲苯和二異丙胺的混合溶劑中與三異丙基硅基乙炔于110℃溫度下反應(yīng)24小時(shí)，即可得到式2化合物；其中，式1化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式1化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml，其中，甲苯和二異丙胺的體積比為5︰1；其物質(zhì)的量的比為式1化合物︰雙芐腈二氯化鈀︰三叔丁基四氟硼酸膦︰碘化亞銅＝100︰7︰14︰5；
b)式2化合物在四氫呋喃作溶劑，四丁基氟化銨脫除硅基保護(hù)基，室溫反應(yīng)7個(gè)小時(shí)，即可得式3化合物；其中，式2化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式2化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml；其物質(zhì)的量的比為式2化合物︰四丁基氟化銨＝5︰6；
c)式4化合物在以乙腈和水作為混合溶劑，磷酸二氫鈉為緩沖劑，雙氧水還原副產(chǎn)物的條件下，亞氯酸鈉氧化作用下0℃反應(yīng)24個(gè)小時(shí)，發(fā)生匹尼克氧化，即得式5化合物；其中，式4化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式4化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml，其中，乙腈和水的體積比為5︰1；其物質(zhì)的量的比為式4化合物︰磷酸二氫鈉︰亞氯酸鈉︰雙氧水＝100︰23︰145︰150；
d)式5化合物在n,n-二甲基甲酰胺為溶劑，碳酸鉀為堿，與硫酸二甲酯在室溫下反應(yīng)5個(gè)小時(shí)，即得式6化合物；其中，式5化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式5化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml；其物質(zhì)的量的比為式5化合物︰碳酸鉀︰硫酸二甲酯＝20︰10︰21；
e)式3化合物和式6化合物在以n,n-二甲基甲酰胺和三乙胺為混合溶劑，雙三苯基膦二氯化鈀和碘化亞銅的催化作用下，于80℃反應(yīng)1個(gè)小時(shí)，發(fā)生薗頭偶聯(lián)，即得式7化合物；其中，式3化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；式6化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式6化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml，其中，n,n-二甲基甲酰胺和三乙胺的體積比為5︰1；其物質(zhì)的量的比為式3化合物︰式6化合物︰雙三苯基膦二氯化鈀︰碘化亞銅＝13︰10︰1︰2；
f)式7化合物在以二氯甲烷作為溶劑，三乙胺為堿的條件下，與三異丙基硅基三氟甲磺酸酯在0℃反應(yīng)3個(gè)小時(shí)，保護(hù)羥基得式8化合物；其中，式7化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式7化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml；其物質(zhì)的量的比為式7化合物︰三異丙基硅基三氟甲磺酸酯︰三乙胺＝2︰3︰4；
h)式8化合物在以二氯甲烷為溶劑，三氯化硼作用下選擇性的脫除酯羰基鄰位的甲氧基，在-78℃緩慢升至室溫的過程中，反應(yīng)1個(gè)小時(shí)，即得式9化合物；其中，式8化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式8化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml；其物質(zhì)的量的比為式8化合物︰三氯化硼＝10︰11；
i)式9化合物在以四氫呋喃為溶劑，鈀/硫酸鋇和喹啉的條件下，用氫氣作為還原劑，室溫下反應(yīng)0.5-2個(gè)小時(shí)，即得式10化合物；其中，式9化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式9化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml；其質(zhì)量的比為式9化合物︰鈀/硫酸鋇︰喹啉＝5︰1︰1；
j)式10化合物在以1,1-二氯乙烷作為溶劑，60℃水浴加熱，在500瓦功率的高壓汞燈照射下反應(yīng)8個(gè)小時(shí)發(fā)生6π電環(huán)化，隨后在n,n-二甲基甲酰胺溶液中與n-苯基雙(三氟甲烷磺酰)亞胺反應(yīng)1個(gè)小時(shí)，活化酚羥基，即得到式11化合物；其中，式10化合物的摩爾量為0.01到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式10化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml；其物質(zhì)的量的比為式10化合物︰n-苯基雙(三氟甲烷磺酰)亞胺＝1︰1；
k)式11化合物以n,n-二甲基甲酰胺和三乙胺為混合溶劑，雙三苯基膦二氯化鈀和碘化亞銅的催化作用下，于80℃與丙炔反應(yīng)9個(gè)小時(shí)，發(fā)生薗頭偶聯(lián)，得到偶聯(lián)產(chǎn)物，隨后與四丁基氟化銨三水化合物反應(yīng)，脫除硅基保護(hù)基，即得式12化合物；其中，式11化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式11化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml，其中，n,n-二甲基甲酰胺和三乙胺的體積比為1︰1；其物質(zhì)的量的比為式11化合物︰雙三苯基膦二氯化鈀︰碘化亞銅︰丙炔︰四丁基氟化銨三水化合物＝5︰1︰1︰10︰5；
l)式12化合物與式13化合物在n,n-二甲基甲酰胺為溶劑，碳酸銫作為堿，溴化亞銅作為催化劑，120℃高溫下反應(yīng)2個(gè)小時(shí)，發(fā)生烏爾曼反應(yīng)，即得到式14化合物；其中，式12化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；式13化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式12化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml；其物質(zhì)的量的比為式12化合物︰式13化合物︰碳酸銫︰溴化亞銅＝2︰3︰3︰1；
m)式14化合物在丙酮為溶劑，碳酸鉀為堿，與硫酸二甲酯在70℃下反應(yīng)2個(gè)小時(shí)，即得到式15化合物；其中，式14化合物的摩爾量為0.01到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式14化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml；其物質(zhì)的量的比為式14化合物︰碳酸鉀︰硫酸二甲酯＝1︰2︰4；
n)式15化合物在二甲亞砜和水作為混合溶劑，亞氯酸鈉氧化作用下，于0℃反應(yīng)3個(gè)小時(shí)，得到匹尼克氧化的產(chǎn)物，隨后溶解在二氯甲烷溶液中，與草酰氯和催化量的n,n-二甲基甲酰胺作用，在0℃下反應(yīng)50分鐘得到苯甲酰氯產(chǎn)物；緊接著溶解在六氟異丙醇中，在室溫下反應(yīng)9個(gè)小時(shí)，即得到式16化合物；其中，式15化合物的摩爾量為0.01到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式15化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml，其中，二甲亞砜和水的體積比為5︰1；其物質(zhì)的量的比為式15化合物︰亞氯酸鈉︰草酰氯︰n,n-二甲基甲酰胺＝10︰29︰20︰5；
o)式16化合物在四氫呋喃、甲醇和水的混合溶劑中，與氫氧化鈉作用，在70℃反應(yīng)10個(gè)小時(shí)，水解甲酯為甲酸，即得到苯甲酸化合物；隨后在n,n-二甲基甲酰胺為溶劑，三乙胺為堿，在卡特縮合劑作用下與2-甲基-l-絲氨酸甲酯鹽酸鹽發(fā)生縮合反應(yīng)，于室溫下反應(yīng)9個(gè)小時(shí)，即得到式17化合物；其中，式16化合物的摩爾量為0.01到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式16化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml；其物質(zhì)的量的比為式16化合物︰三乙胺︰卡特縮合劑︰2-甲基-l-絲氨酸甲酯鹽酸鹽＝10︰90︰15︰52；
p)式17化合物在二氯甲烷為溶劑，三苯基膦金三氟甲烷磺酸酯為催化劑，在室溫下反應(yīng)0.5個(gè)小時(shí)，水解炔鍵為酮，三氟甲磺酸酸解金配合物，即得到式18化合物；其中，式17化合物的摩爾量為0.01到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式17化合物對(duì)應(yīng)適用范圍為10ml；其物質(zhì)的量的比為式17化合物︰三苯基膦金三氟甲烷磺酸酯︰三氟甲磺酸＝10︰1︰10。
本發(fā)明的有益效果：
1)本發(fā)明所涉及的反應(yīng)中使用的各種試劑均簡(jiǎn)單易得，可商業(yè)購(gòu)買。操作步驟簡(jiǎn)單，
對(duì)反應(yīng)的要求較低，符合工藝化的要求。
2)本合成方法的突出特點(diǎn)是通過6π電環(huán)化高效的實(shí)現(xiàn)了氫化菲環(huán)(cde環(huán))的構(gòu)建，并以此為基本片段用線性合成路線實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的合成。
3)同時(shí)本發(fā)明的合成路線也是首次報(bào)道的關(guān)于扶安霉菌素骨架的合成方法，可以為后續(xù)的合成以及藥物化學(xué)研究，工藝發(fā)展提供基礎(chǔ)。
具體實(shí)施方式
下面對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)、完整地說明。所給出的內(nèi)容包括具體操作和反應(yīng)條件及產(chǎn)物。產(chǎn)物純度通過核磁鑒定。
式3化合物的合成：
在250ml的圓底瓶中加入式2化合物(16.10g,48.14mmol)和四氫呋喃(160ml)，在0℃時(shí)緩慢加入四丁基氟化銨(1.0m四氫呋喃，67.4ml,67,4mmol)，加完后緩慢升至室溫反應(yīng)7個(gè)小時(shí)，tlc監(jiān)測(cè)體系反應(yīng)完全。在0℃下加入1n鹽酸(100ml)，攪拌30分鐘，濃縮旋走四氫呋喃，乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，蒸餾水清洗1次，飽和食鹽水清洗1次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，使用柱色譜(10％乙酸乙酯/石油醚)分離得式3化合物(6.7g,78％)。rf＝0.35(20％乙酸乙酯/石油醚)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.56(d,j＝3.0hz,1h),6.51(d,j＝3.0hz,1h),5.83–5.74(m,1h),3.96(s,3h),3.74(s,3h),3.30(s,1h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ155.92,149.33,142.72,114.90,109.56,103.43,81.84,79.45,61.52,55.63.
esi(m/z):exactmasscalcdforc10h10o3[m+na]+:179.06；found179.16。
式6化合物的合成：
在500ml的圓底瓶中加入式5化合物(32.63g,98.8mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(200ml)，攪拌均勻后，在0℃下緩慢加入碳酸鉀(6.83g,49.4mmol)，快速攪拌20分鐘后，緩慢加入硫酸二甲酯(9.82ml,103.74mmol)，緩慢升至室溫，反應(yīng)5個(gè)小時(shí)，tlc監(jiān)測(cè)體系反應(yīng)完全。加入飽和氯化銨溶液(50ml)萃滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取3次，蒸餾水清洗3次，飽和食鹽水清洗1次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，使用柱色譜(20％乙酸乙酯/石油醚)分離得式6化合物(30.16g,91％)。rf＝0.43(20％乙酸乙酯/石油醚)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.46(s,2h),3.91(s,3h),3.83(s,6h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ165.45,158.06(2c),151.22,123.40,120.21,117.02,113.83,112.81,97.85(2c),56.39(2c),52.69。
式8化合物的合成：
在干燥的250ml的圓底瓶中加入式7化合物(15.86g,42.59mmol)和二氯甲烷(100ml)，在0℃下氮?dú)獗Ｗo(hù)下依次加入三乙胺(23.7ml,170.35mmol)和三異丙基硅基三氟甲磺酸酯(34.5ml,127.76mmol)，0℃下攪拌4個(gè)小時(shí)，tlc監(jiān)測(cè)體系反應(yīng)完全。加入2n鹽酸萃滅反應(yīng)直至體系的ph值接近1，二氯甲烷萃取3次，依次用蒸餾水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水清洗有機(jī)相各1次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，使用柱色譜(10％乙酸乙酯/石油醚)分離得式8化合物(16.37g,73％)。rf＝0.61(20％乙酸乙酯/石油醚)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.74(s,2h),6.61(d,j＝2.9hz,1h),6.49(d,j＝2.9hz,1h),3.91(s,3h),3.89(s,3h),3.84(s,6h),3.76(s,3h),1.35–1.25(m,3h),1.12(d,j＝7.3hz,18h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ166.55,156.98(2c),155.40,149.90,146.65,125.98,117.48,113.12,109.22,108.45,107.28(2c),92.30,86.63,77.32,77.00,76.68,61.16,56.12(2c),55.55,52.55,17.87(3c),12.70(6c).
esi(m/z):exactmasscalcdforc29h40o7sina[m+h]+:529.26；found529.12。式9化合物的合成：
在干燥的250ml的圓底瓶中加入式8化合物(9.68g,18.31mmol)和二氯甲烷(80ml)，將體系置于-78℃溫度下，緊接著在15分鐘內(nèi)緩慢的滴加三氯化硼(1.0m環(huán)己烷,17.6ml,17.64mmol)至體系中，在-78℃下攪拌10分鐘后，移去-78℃低溫裝置，體系緩慢的恢復(fù)至室溫，反應(yīng)1個(gè)小時(shí)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下tlc監(jiān)測(cè)體系反應(yīng)完全。將體系冷卻至0℃，緩慢滴加1n鹽酸(20ml)萃滅反應(yīng)，在0℃下攪拌10分鐘。二氯甲烷萃取3次，依次用蒸餾水、飽和食鹽水清洗有機(jī)相各1次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，使用柱色譜(5％乙酸乙酯/石油醚)分離得式9化合物(8.51g,91％)。rf＝0.40(10％乙酸乙酯/石油醚)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.58(s,1h),6.79(d,j＝1.4hz,1h),6.60(d,j＝2.9hz,1h),6.57(d,j＝1.4hz,1h),6.50(d,j＝3.0hz,1h),3.96(s,3h),3.89(s,6h),3.76(s,3h),1.29(d,j＝7.7hz,3h),1.11(d,j＝7.4hz,18h)..
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.25,163.29,160.52,155.44,149.94,146.93,129.95,117.32,113.27,109.51,108.64,105.35,103.10,91.94,88.74,61.13,56.33,55.60,52.53,17.89(3c),12.75(6c).
esi(m/z):exactmasscalcdforc28h38o7si[m+h]+:515.25；found515.28。
式10化合物的合成：
在200ml帶支口的圓底瓶中加入式9化合物(6.51g,12.65mmol)和四氫呋喃(63ml)，依次分別加入鈀/硫酸鋇(1.30g,0.2w/w,5％pd)和喹啉(651ul,0.1w/w)，攪拌均勻后，在真空狀態(tài)下快速將體系內(nèi)的空氣抽走，置換成氮?dú)猓谧詈笠淮沃脫Q氣時(shí)，將體系控制在真空狀態(tài)下，插入氫氣球，此時(shí)體系內(nèi)已置換為氫氣。在室溫下反應(yīng)0.5-2個(gè)小時(shí)，tlc監(jiān)測(cè)體系反應(yīng)完全。硅藻土過濾掉鈀/硫酸鋇，用乙酸乙酯沖洗濾餅3次，合并的濾液用2n鹽酸(10ml)，蒸餾水和飽和食鹽水清洗有機(jī)相各1次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，使用柱色譜(5％乙酸乙酯/石油醚)分離得10化合物(6.1g,93％)。rf＝0.50(10％乙酸乙酯/石油醚)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ11.49(s,1h),6.82(d,j＝12.3hz,1h),6.56–6.48(m,2h),6.38(d,j＝2.9hz,1h),6.31(d,j＝1.5hz,1h),6.29(d,j＝3.0hz,1h),3.92(s,3h),3.77(s,3h),3.57(s,3h),3.52(s,3h),1.34–1.24(m,3h),1.12(d,j＝7.2hz,18h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.35,163.43,160.05,155.15,149.87,143.96,143.20,131.25,129.72,129.08,110.79,107.36,105.99,103.05,101.52,60.78,55.77,55.42,52.38,17.89(3c),12.77(6c)。
式11化合物的合成：
稱取式10化合物(2x1.5g,2.90mmol)分別置于2根干凈的光反應(yīng)管(石英管)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入干燥且鼓泡除氧的1,1-二氯乙烷2×60ml(25mg/ml)，搖勻后將光反應(yīng)管置于60℃的水浴加熱裝置，在高壓汞燈光化學(xué)反應(yīng)器中照射8個(gè)小時(shí)，關(guān)閉光反應(yīng)器并取出石英管于氮?dú)獗Ｗo(hù)下tlc監(jiān)測(cè)體系反應(yīng)完全。待體系冷卻至室溫，濃縮溶劑，得到6π電環(huán)化粗產(chǎn)物，使用柱層析分離6π電環(huán)化產(chǎn)物。隨后將所得的6π電環(huán)化產(chǎn)物溶解在n,n-二甲基甲酰胺(18ml)中，依次加入n-苯基雙(三氟甲烷磺酰)亞胺(1.27g,3.54mmol)和碳酸鉀(538.2mg,3.89mmol)，室溫下反應(yīng)2個(gè)小時(shí)，tlc監(jiān)測(cè)體系反應(yīng)完全。加入飽和氯化銨溶液(10ml)萃滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取3次，蒸餾水清洗3次，飽和食鹽水清洗1次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，使用柱色譜(2％乙酸乙酯/石油醚)分離得式11化合物(2.09g,55％)。rf＝0.60(10％乙酸乙酯/石油醚)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ6.96(s,1h),6.47(s,1h),3.95(s,3h),3.78(d,j＝1.3hz,6h),3.45(s,3h),3.22(s,1h),2.76(s,1h),2.57(s,1h),2.23(s,1h),1.37–1.29(m,3h),1.15(d,j＝7.4hz,18h).
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ164.32,156.60,153.51,149.96,144.99,143.99,141.05,134.46,125.83,120.32,118.5,114.52,113.61,102.86,60.90,60.81,55.99,52.67,30.70,22.78,17.91(3c),12.84(6c).
esi(m/z):exactmasscalcdforc29h39f3o9ssi[m+na]+:671.19；found670.95。式12化合物的合成：
稱取式11化合物(3.07g,4.7mmol)在干燥的100mlschlenk瓶中，加入雙三苯基膦二氯化鈀(660mg,0.94mmol)和碘化亞銅(179mg,0.94mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入干燥且冷凍除氧的n,n-二甲基甲酰胺(30ml)和三乙胺(30ml)，搖勻后加入丙炔(1mn,n-二甲基甲酰胺,9.4ml,9.4mmol)，將體系加熱到90℃反應(yīng)9-15個(gè)小時(shí)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下tlc監(jiān)測(cè)體系反應(yīng)完全。冷卻體系至室溫，加入四丁基氟化銨三水化合物(1.48g,4.7mmol)，在室溫下攪拌10分鐘，tlc監(jiān)測(cè)體系反應(yīng)完全。加入飽和氯化銨溶液(20ml)萃滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取3次，蒸餾水清洗3次，飽和食鹽水清洗1次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，使用柱色譜(30％乙酸乙酯/石油醚)分離得式12化合物(1.27g,71％)。rf＝0.43(40％乙酸乙酯/石油醚)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.02(s,1h),6.51(s,1h),3.92(s,3h),3.73(s,3h),3.71(s,3h),3.40(s,3h),3.07(s,1h),2.66(s,1h),2.46(s,1h),2.21(s,1h),2.00(s,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ168.35,154.37,154.04,149.16,142.40,137.11,133.42,129.17,125.10,124.69,119.69,113.38,97.76,89.17,76.65,61.51,60.26,55.83,52.23,29.85,22.95,4.28.
hrms(m/z):exactmasscalcdforc22h22o6na[m]+:382.1416；found382.1418。
式14化合物的合成：
在干燥的100mlschlenk瓶依次分別加入式12化合物(419.6mg1.10mmol)，式13化合物(380.3mg,1.64mmol)，碳酸銫(536.3mg,1,65mmol)和溴化亞銅(78.6mg,0.55mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入干燥且冷凍除氧的n,n-二甲基甲酰胺(18ml)，將體系加熱到120℃反應(yīng)2個(gè)小時(shí)，tlc監(jiān)測(cè)體系反應(yīng)有剩余。冷卻體系至室溫，加入1n鹽酸(10ml)液萃滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取3次，蒸餾水清洗3次，飽和食鹽水清洗1次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，使用柱色譜(7％乙酸乙酯/二氯甲烷)分離得式14化合物(158mg,27％,ybrsm＝65％)。rf＝0.80(7％乙酸乙酯/二氯甲烷)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ12.06(s,1h),10.50(s,1h),7.09(s,1h),6.99(d,j＝8.9hz,1h),6.57(s,1h),6.22(d,j＝8.9hz,1h),3.95(s,3h),3.86(s,3h),3.76(s,3h),3.73(s,3h),3.47(s,3h),3.21(s,1h),2.74(s,1h),2.54(s,1h),2.24(s,1h),2.05(s,3h).
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ194.47,168.19,155.03,153.80,153.55,153.15,148.02,143.56,142.98,141.54,135.83,129.34,125.46,124.28,121.03,119.57,118.90,112.03,105.05,103.31,89.86,77.20,61.75,60.83,56.70,56.32,52.42,29.99,22.95,4.54.
hrms(m/z):exactmasscalcdforc30h28o9na[m]+:532.1733；found532.1739。
式15化合物的合成：
在100ml的圓底瓶中加入式14化合物(420mg,0.789mmol)和丙酮(16ml)，然后加入碳酸鉀(218mg,1.58mmol)，攪拌均勻后，加入硫酸二甲酯(299ul,3.15mmol)，加熱回流，反應(yīng)2個(gè)小時(shí)，tlc監(jiān)測(cè)體系反應(yīng)完全。冷卻至室溫，硅藻土過濾掉濾渣，乙酸乙酯沖洗濾渣，合并有機(jī)相，濃縮旋干，使用柱色譜(30％乙酸乙酯/石油醚)分離得式15化合物(378.1mg,88％)。rf＝0.42(20％乙酸乙酯/石油醚)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.55(s,1h),7.07(s,1h),7.04(d,j＝9.1hz,1h),6.58(d,j＝9.1hz,1h),6.50(s,1h),3.99(s,3h),3.94(s,3h),3.86(s,3h),3.76(s,3h),3.72(s,3h),3.44(s,3h),3.20(s,1h),2.72(s,1h),2.53(s,1h),2.22(s,1h),2.04(s,3h).
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ188.92,168.19,154.96,153.73,151.71,151.60,148.77,148.48,142.99,141.11,135.55,129.36,125.39,124.44,120.95,120.72,118.55,118.09,112.40,102.77,89.65,77.20,62.12,61.58,60.75,56.47,56.28,52.36,30.02,22.87,4.50.
hrms(m/z):exactmasscalcdforc31h30o9na[m]+:546.1890；found546.1906。
式16化合物的合成：
在50ml的圓底瓶中加入式15化合物(378.1mg,0.692mmol)和乙腈(12.5ml)，攪拌均勻后在0℃下加入磷酸二氫鈉二水化合物(54mg,溶解在2,5ml水中,0.346mmol)、雙氧水(208ul,30％v/v,2.075mmol)、亞氯酸鈉(181.5mg,2.01mmol)，緩慢恢復(fù)至室溫，反應(yīng)4個(gè)小時(shí)，得到苯甲酸化合物。在干燥的50mlschlenk瓶中，將粗產(chǎn)品苯甲酸化合物溶解在干燥的二氯甲烷(7ml)，0℃時(shí)加入n,n-二甲基甲酰胺(27ul,0.35mmol),草酰氯(117ul,1.38mmol)，該溫度下反應(yīng)50分鐘，真空狀態(tài)下濃縮溶劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下將所得粗產(chǎn)品苯甲酰氯溶解在六氟異丙醇(2.5ml)中，室溫反應(yīng)14個(gè)小時(shí)，tlc監(jiān)測(cè)體系反應(yīng)完全。真空狀態(tài)下除去六氟異丙醇，使用柱色譜(30％乙酸乙酯/石油醚)分離得式16化合物(211.6mg,56％)。rf＝0.56(50％乙酸乙酯/石油醚)。
經(jīng)測(cè)試：1h1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.30(d,j＝9.2hz,1h),7.24(d,j＝9.2hz,1h),7.10(s,1h),4.03(s,3h),3.97(s,3h),3.94(s,3h),3.93(s,3h),3.60(s,3h),3.49(s,3h),3.37(s,1h),2.81(s,1h),2.55(s,1h),2.32(s,1h),2.06(s,3h).
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ175.42,168.07,155.44,154.20,149.99,149.66,149.42,148.82,142.58,139.69,139.66,129.38,125.14,123.61,121.36,120.52,119.48,118.42,115.95,112.46,90.25,76.64,62.12,61.81,61.75,61.06,57.25,52.47,29.77,23.58,4.56.
hrms(m/z):exactmasscalcdforc31h328o9na[m]+:544.1733；found544.1740.
式17化合物的合成：
在干凈的25ml圓底瓶中加入式16化合物(125mg,0.23mmol),四氫呋喃(2ml),甲醇(2ml),待式16化合物溶解完全后，加入2m氫氧化鈉(320mg,溶解在4ml水中)，將體系加熱到70℃，在70℃下反應(yīng)18個(gè)小時(shí)，tlc監(jiān)測(cè)體系反應(yīng)完全。待體系冷卻至室溫，加入2n鹽酸酸化至體系ph接近1，乙酸乙酯萃取3次，蒸餾水和飽和食鹽水各清洗1次機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將所得粗產(chǎn)物與2-甲基-l-絲氨酸(159.2mg,1.196mmol),卡特縮合劑(153mg,0.345mmol),三乙胺(288ul,2.07mmol)溶解在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中，室溫反應(yīng)7個(gè)小時(shí)，tlc監(jiān)測(cè)體系反應(yīng)完全，加入1n鹽酸(10ml)液萃滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取3次，蒸餾水清洗3次，飽和食鹽水清洗1次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，使用柱色譜(100％乙酸乙酯)分離得式17化合物(51.4mg,35％,)。rf＝0.45(100％乙酸乙酯)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.30(d,j＝9.2hz,1h),7.23(d,j＝9.1hz,1h),7.11(s,1h),6.81(s,1h),4.40(dd,j＝11.5,4.5hz,1h),4.04(s,3h),3.97(s,3h),3.97–3.93(m,1h),3.92(s,3h),3.83(s,3h),3.63(s,3h),3.52(s,3h),3.33(s,2h),2.77(s,1h),2.59(s,1h),2.31(s,1h),2.06(s,3h),1.69(s,3h)...
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ175.50,173.77,167.03,155.31,154.19,150.21,149.80,149.60,149.20,142.44,139.84,139.72,132.33,125.55,123.88,121.58,120.70,120.00,118.59,116.02,112.39,90.42,65.86,63.10,61.99,61.79,61.69,61.42,57.47,52.94,29.87,23.71,19.68,4.42.
esi(m/z):exactmasscalcdforc34h33no11na[m]+:645.22；found645.99.
式18化合物的合成：
在干凈的10ml圓底燒瓶中加入式17化合物(15mg,0.023mmol),二氯甲烷(2ml),待式17化合物溶解完全后，加入預(yù)先制備好的三苯基膦金三氟甲烷磺酸酯(1.4mg,0.0023mmol),和三氟甲磺酸(2ul,0.023mmol),室溫下反應(yīng)1個(gè)小時(shí)，tlc監(jiān)測(cè)體系反應(yīng)完全。加入三乙胺(2ml)萃滅反應(yīng)，硅藻土過濾濾渣，乙酸乙酯沖洗濾餅，合并有機(jī)相，濃縮，使用柱色譜(80％乙酸乙酯/石油醚)分離得式18化合物(9.0mg,58％,)。rf＝0.44(5％甲醇/二氯甲烷)。
經(jīng)測(cè)試：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.30(d,j＝9.1hz,1h),7.23(d,j＝9.1hz,1h),6.93(s,1h),4.75(d,j＝8.7hz,1h),4.16(d,j＝8.8hz,1h),4.03(s,3h),3.98(s,3h),3.93(s,3h),3.84(s,2h),3.81(s,3h),3.60(s,3h),3.47(s,3h),3.40(s,1h),2.79(s,1h),2.65(s,1h),2.34(s,1h),2.18(s,3h),1.65(s,3h).
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ205.51,175.42,173.71,164.02,157.86,154.24,150.29,149.61,149.58,149.26,143.57,139.75,139.67,134.46,123.72,122.93,121.97,120.67,119.99,118.64,116.10,112.39,77.25,77.20,77.00,76.75,76.10,74.53,61.98,61.82,61.68,61.15,57.52,52.61,47.96,30.08,29.39,24.75,23.77。