本發(fā)明屬于有機物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種制備手性3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮的方法。

背景技術(shù)：

3-氟-2-吲哚酮結(jié)構(gòu)是生物活性分子的重要結(jié)構(gòu)單元。比如，化合物3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-氟-6-三氟甲基-2-吲哚酮(bms-204352)已被發(fā)現(xiàn)能夠開啟maxi-k鉀離子通道(p.hewawasam,v.k.gribkoff,y.pendri,s.i.dworetzky,n.a.meanwell,e.martinez,c.g.boissard,d.j.post-munson,j.t.trojnacki,k.yeleswaram,l.m.pajor,j.knipe,q.gao,r.perrone,j.e.starrett,bioorg.med.chem.lett.2002,12,1023–1026)。因此，發(fā)展高效的合成3-氟-2-吲哚酮衍生物的方法，對于藥物研發(fā)有著重要的意義。

目前，合成3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮的方法非常少，僅有報道利用3-氟-3-(2,2,2-三氟-1,1-二羥基乙基)-2-吲哚酮與亞胺的加成反應(yīng)進行制備((a)c.xie,l.zhang,w.sha,v.a.soloshonok,j.han,y.pan,org.lett.2016,18,3270–3273；(b)c.xie,l.zhang,h.mei,j.han,v.a.soloshonok,y.pan,chemistryselect2016,1,4435–4439)。但這種方法由于需要活化的3-氟-2-吲哚酮，制備不方便，從其限制了其實用性。另外，適用的亞胺僅為多氟烷基醛亞胺。

考慮到3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮的重要性以及目前方法的局限性，發(fā)展簡潔高效的合成方法具有重要的意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種手性3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮的制備方法。該方法用到的原料易于制備，反應(yīng)易于操作且方法高效，制備得到的3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮的光學純度高。

本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：

一種制備手性3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮的方法，在有機溶劑中，手性(r)-n-(叔丁基亞磺酰)亞胺、3-氟-2-吲哚酮以及堿在-80℃～0℃溫度下，反應(yīng)0.5～6個小時，得到手性3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮；

其中，手性(r)-n-(叔丁基亞磺酰)亞胺具有如下結(jié)構(gòu)式：

其中，r為c1-12的烷基、c2-12的烯基、苯基、取代苯基、萘基、或雜芳基；

所述的取代苯基為c1-6的烷基取代的苯基、c1-8的烷氧基取代的苯基、硝基取代的苯基或腈基取代的苯基；

所述的雜芳基為呋喃基或吡啶基。

所述的手性(r)-n-(叔丁基亞磺酰)亞胺優(yōu)選采用如下結(jié)構(gòu)式：

所述的3-氟-2-吲哚酮具有如下結(jié)構(gòu)式：

其中r¹為c1-c10的烷基、或含有炔丙基或烯丙基結(jié)構(gòu)的取代基；

r²為氫原子、c1-c8的烷基或鹵素原子。

所述的3-氟-2-吲哚酮結(jié)構(gòu)式優(yōu)選為

所述的堿為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、雙(三甲基硅基)氨基鋰、雙(三甲基)硅基氨基鈉、雙(三甲基)硅基氨基鉀或二(異丙基)胺基鋰。

手性(r)-n-(叔丁基亞磺酰)亞胺、3-氟-2-吲哚酮以及堿的摩爾比為1：(1～3):(1～3)。

所述的有機溶劑為乙醚、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷或n,n-二甲基甲酰胺。

所述的手性3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮結(jié)構(gòu)式如下：

其中，r¹為c1-c10的烷基、或含有炔丙基或烯丙基結(jié)構(gòu)的取代基；

r²為氫原子、c1-c8的烷基或鹵素原子；

r為c1-12的烷基、c2-12的烯基、苯基、取代苯基、萘基、或雜芳基；所述的取代苯基為c1-6的烷基取代的苯基、c1-8的烷氧基取代的苯基、硝基取代的苯基或腈基取代的苯基；所述的雜芳基為呋喃基或吡啶基。

典型反應(yīng)如下：

上述式(1)中(r)-n-(叔丁基亞磺酰)亞胺可利用相應(yīng)的醛酮與商品化的叔丁基亞磺酰胺縮合制備(liu,g.；cogan,d.a.；owens,t.d.；tang,t.p.；ellman,j.a.j.org.chem.1999,64,1278)。

上述式(2)中3-氟-2-吲哚酮可利用2-吲哚酮的氟化反應(yīng)制備(y.jin,m.chen,s.ge,j.f.hartwig,org.lett.2017,doi:10.1021/acs.orglett.7b00294)。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用3-氟-2-吲哚酮作為起始原料，通過與手性ellman亞胺發(fā)生加成反應(yīng)，得到手性3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮。這種方法簡潔高效，普適性高。

本發(fā)明制備的手性3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮的方法，制備用到的原料經(jīng)濟易得，制備的工藝條件溫和、方法高效且制備得到的3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮光學純度高。本發(fā)明制備得到的手性3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮，為一種潛在的生物活性分子合成砌塊，有望在不對稱合成以及醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域得到應(yīng)用。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明。

以下實施例中，反應(yīng)的產(chǎn)率指的是分離收率；dr指的是反應(yīng)的非對映異構(gòu)體比例。

實施例1

在-80℃下，lihmds(1.0ml,1.0m溶于thf中)逐滴加入含有式(3a)所示氟代吲哚酮(165毫克，1.0mmol)、式(4a)所示的亞胺(209毫克，1mmol)、以及3ml無水thf的反應(yīng)瓶中，反應(yīng)體系氮氣保護。滴加完畢后，繼續(xù)低溫反應(yīng)0.5小時。反應(yīng)結(jié)束后，低溫下加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機相用無水硫酸鈉干燥后，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產(chǎn)品5aa，產(chǎn)率為92％(344毫克)，dr為99：1。

化合物5aa的表征數(shù)據(jù)：

白色固體,m.p.147-149℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40(d,j＝7.4hz,1h),7.28(t,j＝7.8hz,1h),7.18–7.02(m,6h),6.54(d,j＝7.8hz,1h),5.21(dd,j＝7.2,4.3hz,1h),4.85(d,j＝3.3hz,1h),2.97(s,3h),1.26(s,9h).¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-161.96(d,j＝6.7hz).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.06(d,j＝22.2hz),144.06(d,j＝5.2hz),134.51(d,j＝5.2hz),131.61(d,j＝2.6hz),128.65(s),128.29(s),127.73(s),124.99(s),123.42(d,j＝18.5hz),123.03(d,j＝2.3hz),108.50(s),92.73(d,j＝199.6hz),62.94(d,j＝26.4hz),56.35(s),25.86(s),22.58(s).ir(cm^-1):2924,1718,1617,1471,1379,1907,1072,756,700.ms(esi)m/z:375.2[m+h]⁺.hrms(esi)m/z:calcdforc20h24fn2o2s⁺[m+h]⁺,375.1543,found:375.1548.

實施例2

在-70℃下，lihmds(1.4ml,1.0m溶于thf中)逐滴加入含有式(3a)所示氟代吲哚酮(232毫克，1.4mmol)、式(4b)所示的亞胺(223毫克，1mmol)以及3ml乙醚的反應(yīng)瓶中，反應(yīng)體系氮氣保護。滴加完畢后，繼續(xù)低溫反應(yīng)0.5小時。反應(yīng)結(jié)束后，低溫下加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機相用無水硫酸鈉干燥后，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產(chǎn)品5ab，產(chǎn)率為92％(357毫克)，dr為99：1。

化合物5ab的表征數(shù)據(jù)：

白色固體,m.p.138-140℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39(d,j＝7.4hz,1h),7.31–7.26(m,1h),7.08(t,j＝7.5hz,1h),6.94(q,j＝8.3hz,4h),6.57(d,j＝7.9hz,1h),5.18(dd,j＝7.2,4.3hz,1h),4.81(d,j＝3.2hz,1h),2.99(s,3h),2.23(s,3h),1.25(s,9h).¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-161.37(s).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.15(d,j＝22.1hz),144.07(d,j＝5.2hz),138.08(s),131.60(d,j＝2.8hz),131.26(s),131.20(s),128.55(d,j＝1.3hz),125.00(s),123.44(d,j＝18.3hz),123.05(d,j＝2.7hz),108.60(s),92.78(d,j＝199.0hz),62.57(d,j＝26.3hz),56.36(s),25.93(s),22.61(s),21.11(s).ir(cm^-1):3293,1716,1619,1490,1465,1380,1076,1055,822,756.ms(esi)m/z:389.2[m+h]⁺.hrms(esi)m/z:calcdforc21h26fn2o2s⁺[m+h]⁺389.1694,found389.1694.

實施例3

在-20℃下，nahmds(2.5ml,1.0m溶于thf中)逐滴加入含有式(3a)所示氟代吲哚酮(330毫克，2.0mmol)、式(4c)所示的亞胺(239毫克，1mmol)以及3ml二氯甲烷的反應(yīng)瓶中,反應(yīng)體系用氮氣保護。滴加完畢后，繼續(xù)低溫反應(yīng)0.5小時，加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)。然后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機相用無水硫酸鈉干燥后，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產(chǎn)品5ac，產(chǎn)率為91％(368毫克)，dr為99:1。

化合物5ac的表征數(shù)據(jù)

白色固體,m.p.109-111℃；¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.38(d,j＝7.4hz,1h),7.30–7.23(m,1h),7.07(t,j＝7.5hz,1h),6.98(d,j＝8.7hz,2h),6.64(d,j＝8.7hz,2h),6.56(d,j＝7.8hz,1h),5.17(dd,j＝7.0,4.1hz,1h),4.87(d,j＝2.7hz,1h),3.70(s,3h),2.98(s,3h),1.25(s,9h).¹⁹fnmr(471mhz,cdcl3)δ-161.55(s).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.15(d,j＝22.6hz),159.42(s),144.05(d,j＝5.4hz),131.58(d,j＝2.6hz),129.88(s),126.10(d,j＝5.4hz),124.96(s),123.50(d,j＝18.3hz),123.06(d,j＝2.0hz),113.21(s),108.61(s),92.85(d,j＝199.6hz),62.19(d,j＝26.4hz),56.37(s),55.10(s),25.92(s),22.59(s).ir(cm^-1):2950,1723,1614,1515,1471,1249,1066,836,759,730.ms(esi)m/z:405.2[m+h]⁺.hrms(esi)m/z:calcdforc21h26fn2o3s⁺[m+h]⁺405.1642,found405.1643.

實施例4

在10℃下，tbuona(1.0mmol,1.0m溶于thf中)逐滴加入含有式(3a)所示氟代吲哚酮(231毫克，1.4mmol)、式(4d)所示的亞胺(234毫克，1mmol)以及3ml無水thf的反應(yīng)瓶中,反應(yīng)體系用氮氣保護。滴加完畢后，繼續(xù)低溫反應(yīng)0.5小時，加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)。然后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機相用無水硫酸鈉干燥后，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產(chǎn)品5ad，產(chǎn)率為90％(359毫克)，dr為96:4。

化合物5ad的表征數(shù)據(jù)

白色固體,m.p.158-160℃；¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.43(t,j＝7.8hz,3h),7.34(t,j＝7.8hz,1h),7.21(d,j＝8.2hz,2h),7.13(t,j＝7.6hz,1h),6.61(d,j＝7.9hz,1h),5.27(dd,j＝7.1,4.2hz,1h),4.92(d,j＝3.4hz,1h),2.99(s,3h),1.27(s,9h).¹⁹fnmr(471mhz,cdcl3)δ-161.73(s).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ170.50(d,j＝21.8hz),143.89(d,j＝5.2hz),140.20(d,j＝5.3hz),132.21(d,j＝2.7hz),131.57(s),129.47(s),124.96(s),123.44(d,j＝2.6hz),122.66(d,j＝19.0hz),118.19(s),112.43(s),108.94(s),92.15(d,j＝201.3hz),62.54(d,j＝27.1hz),56.62(s),26.00(s),22.55(s).ir(cm^-1):2950,1718,1613,1490,1464,1079,1052,1014,854,756.ms(esi)m/z:400.1[m+h]⁺.hrms(esi)m/z:calcdforc21h23fn3o2s⁺[m+h]⁺400.1491,found400.1490.

實施例5

在-40℃下，khmds(1.4ml,1.0m溶于thf中)逐滴加入含有式(3a)所示氟代吲哚酮(231毫克，1.4mmol)、式(4e)所示的亞胺(254毫克，1mmol)以及3ml無水dmf的反應(yīng)瓶中,反應(yīng)體系用氮氣保護。滴加完畢后，繼續(xù)低溫反應(yīng)0.5小時，加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)。然后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機相用無水硫酸鈉干燥后，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產(chǎn)品5ae，產(chǎn)率為86％(360毫克)，dr為99:1。

化合物5ae的表征數(shù)據(jù)

白色固體,m.p.160-161℃；¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.00(d,j＝8.7hz,2h),7.44(d,j＝7.4hz,1h),7.34(t,j＝7.8hz,1h),7.31–7.24(m,2h),7.14(t,j＝7.6hz,1h),6.61(d,j＝7.8hz,1h),5.34(dd,j＝7.1,4.2hz,1h),4.96(d,j＝3.1hz,1h),3.00(s,3h),1.27(s,9h).¹⁹fnmr(471mhz,cdcl3)δ-161.28(s).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ170.49(d,j＝21.8hz),147.79(s),143.90(d,j＝5.0hz),142.20(d,j＝5.4hz),132.30(d,j＝2.6hz),129.71(s),124.98(s),123.50(d,j＝2.5hz),122.97(s),122.58(d,j＝18.7hz),109.02(s),92.06(d,j＝200.9hz),62.35(d,j＝27.4hz),56.66(s),26.05(s),22.55(s).ir(cm^-1):2970,1718,1616,1522,1472,1347,1076,858,754,696.ms(esi)m/z:420.1[m+h]⁺.hrms(esi)m/z:calcdforc20h23fn3o4s⁺[m+h]⁺420.1387,found420.1388.

實施例6

在30℃下，tbuok(1.4ml,1.0m溶于thf中)逐滴加入含有式(3a)所示氟代吲哚酮(231毫克，1.4mmol)、式(4f)所示的亞胺(259毫克，1mmol)以及3ml無水thf的反應(yīng)瓶中,反應(yīng)體系用氮氣保護。滴加完畢后，繼續(xù)低溫反應(yīng)0.5小時，加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)。然后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機相用無水硫酸鈉干燥后，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產(chǎn)品5fb，產(chǎn)率為84％(356mg)，dr為84:8:6:2。

化合物5af的表征數(shù)據(jù)

類白色至白色結(jié)晶固體,m.p.85-87℃；¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.25(d,j＝7.2hz,1h),7.73(d,j＝8.1hz,2h),7.55–7.37(m,4h),7.29(d,j＝7.0hz,1h),7.10(t,j＝7.7hz,1h),6.83(t,j＝7.4hz,1h),6.50(d,j＝6.7hz,1h),6.22(s,1h),4.72(s,1h),3.09(s,3h),1.16(s,9h).¹⁹fnmr(471mhz,cdcl3)δ-158.23(s).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.78(d,j＝23.3hz),144.18(d,j＝6.1hz),133.42(s),131.66(s),131.56(d,j＝2.1hz),129.21(s),128.53(s),126.17(s),125.67(s),125.51(s),124.33(s),122.61(d,j＝2.2hz),108.43(s),93.26(d,j＝199.3hz),56.33(s),26.09(s),22.43(s).ir(cm^-1):2954,1718,1615,1472,1375,1070,908,730.ms(esi)m/z:425.2[m+h]⁺.hrms(esi)m/z:calcdforc24h26fn2o2s⁺[m+h]⁺425.1692,found425.1694.

實施例7

在-70℃下，lihmds(1.4ml,1.0m溶于thf中)逐滴加入含有式(3a)所示氟代吲哚酮(231毫克，1.4mmol)、式(4g)所示的亞胺(210毫克，1mmol)以及3ml無水thf的反應(yīng)瓶中,反應(yīng)體系用氮氣保護。滴加完畢后，繼續(xù)低溫反應(yīng)0.5小時，加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)。然后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機相用無水硫酸鈉干燥后，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產(chǎn)品5ag，產(chǎn)率為92％(345mg)，dr為99:1。

化合物5ag的表征數(shù)據(jù)

白色固體,m.p.118-120℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.40(d,j＝5.4hz,2h),7.41(d,j＝7.4hz,1h),7.33(tt,j＝7.8,1.4hz,1h),7.12(t,j＝7.6hz,1h),7.01(d,j＝5.9hz,1h),6.60(d,j＝7.9hz,1h),5.20(dd,j＝7.0,4.8hz,1h),4.92(d,j＝4.4hz,1h),2.99(s,3h),1.26(s,9h).¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-161.34(s).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ170.54(d,j＝22.0hz),149.45(s),144.06(dd,j＝8.8,5.2hz),132.23(d,j＝2.8hz),125.00(s),123.44(d,j＝2.1hz),122.52(d,j＝18.3hz),109.00(s),91.90(d,j＝201.1hz),62.12(d,j＝27.3hz),56.67(s),25.99(s),22.55(s).ir(cm^-1):2954,1712,1618,1472,1381,1102,1073,847,752,701.ms(esi)m/z:376.1[m+h]⁺.hrms(esi)m/z:calcdforc19h23fn3o2s⁺[m+h]⁺376.1490,found376.1490.

實施例8

在-70℃下，lihmds(1.4ml,1.0m溶于thf中)逐滴加入含有式(3a)所示氟代吲哚酮(231毫克，1.4mmol)、式(4h)所示的亞胺(199毫克，1mmol)以及3ml無水thf的反應(yīng)瓶中,反應(yīng)體系用氮氣保護。滴加完畢后，繼續(xù)低溫反應(yīng)0.5小時，加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)。然后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機相用無水硫酸鈉干燥后，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產(chǎn)品5ah，產(chǎn)率為91％(331mg)，dr為99:1。

化合物5ah的表征數(shù)據(jù)

白色固體,m.p.138-140℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40–7.33(m,1h),7.27(d,j＝1.0hz,1h),7.23(d,j＝7.5hz,1h),7.08(t,j＝7.6hz,1h),6.77(d,j＝7.9hz,1h),6.27(dd,j＝3.2,1.8hz,1h),6.23(d,j＝3.2hz,1h),5.29(t,j＝6.8hz,1h),4.52(d,j＝7.1hz,1h),3.18(s,3h),1.17(s,9h).¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-158.87(d,j＝6.3hz).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.21(d,j＝21.5hz),148.99(d,j＝4.9hz),144.82(d,j＝5.0hz),142.57(s),131.84(d,j＝2.8hz),125.41(s),123.15(d,j＝2.5hz),122.69(d,j＝18.3hz),110.60(s),109.54(d,j＝1.9hz),108.76(s),91.31(d,j＝198.2hz),57.29(d,j＝31.3hz),56.65(s),26.25(s),22.32(s).ir(cm^-1):2951,1720,1617,1472,1379,1072,754,738,705.ms(esi)m/z:365.1[m+h]⁺.hrms(esi)m/z:calcdforc18h22fn2o3s⁺[m+h]⁺365.1332,found365.1330.

實施例9

采用與實施例1相同的方法，其中：

采用的氟代吲哚酮為3a，采用的亞胺為4i：產(chǎn)率為92％，dr為99:1。

化合物5ai的表征數(shù)據(jù)

白色固體,m.p.186-187℃；¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.45(d,j＝7.4hz,1h),7.42(t,j＝7.8hz,1h),7.33–7.24(m,5h),7.13(t,j＝7.5hz,1h),6.84(d,j＝7.8hz,1h),6.60(d,j＝15.9hz,1h),6.02(dd,j＝15.8,6.6hz,1h),4.84(q,j＝6.3hz,1h),4.10(d,j＝6.3hz,1h),3.20(s,3h),1.24(s,9h).¹⁹fnmr(471mhz,cdcl3)δ-160.05(s).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.28(d,j＝21.8hz),144.86(d,j＝5.1hz),135.97(s),135.45(d,j＝1.2hz),131.95(d,j＝2.7hz),128.64(s),128.25(s),126.64(s),125.16(s),123.33(d,j＝2.6hz),123.16(d,j＝18.4hz),122.65(d,j＝4.3hz),108.99(s),92.11(d,j＝198.0hz),60.63(d,j＝28.2hz),56.50(s),26.31(s),22.58(s).ir(cm^-1):3291,1718,1614,1471,1360,1072,1013,974,757,689.ms(esi)m/z:401.2[m+h]⁺.hrms(esi)m/z:calcdforc22h26fn2o2s⁺[m+h]⁺401.1695,found401.1694.

實施例10

采用與實施例3相同的方法，其中：

采用的氟代吲哚酮為3a，采用的亞胺為4j：產(chǎn)率為86％，dr為98:2。

化合物5aj的表征數(shù)據(jù)

白色固體,m.p.171-173℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46–7.38(m,2h),7.16(t,j＝7.6hz,1h),6.90(d,j＝7.8hz,1h),5.41(d,j＝7.3hz,1h),4.01(ddd,j＝12.9,7.3,2.2hz,1h),3.19(s,3h),1.34(s,9h),0.88(d,j＝6.8hz,3h),0.63(d,j＝6.7hz,3h).¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-152.02(s).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.74(d,j＝22.0hz),144.27(d,j＝4.9hz),131.68(d,j＝3.1hz),124.75(d,j＝1.4hz),124.56(d,j＝17.6hz),123.81(d,j＝2.7hz),109.23(d,j＝1.1hz),90.63(d,j＝190.1hz),65.14(d,j＝24.9hz),57.04(s),29.26(d,j＝4.6hz),26.18(s),23.26(s),21.91(s),15.89(s).ir(cm^-1):2970,1716,1613,1471,1376,1079,842,747,701,676.ms(esi)m/z:341.2[m+h]⁺.hrms(esi)m/z:calcdforc17h26fn2o2s⁺[m+h]⁺341.1694,found341.1694.

實施例11

采用與實施例5相同的方法，其中：

采用的氟代吲哚酮為3b，采用的亞胺為4a：產(chǎn)率為80％，dr為90:10。

化合物5ba的表征數(shù)據(jù)

白色固體，m.p.172-174℃；¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.19–7.13(m,3h),7.10(d,j＝6.8hz,2h),7.01(t,j＝2.1hz,1h),6.83–6.76(m,1h),6.47(d,j＝8.5hz,1h),5.19(dd,j＝7.1,4.6hz,1h),4.90(d,j＝4.0hz,1h),3.81(s,3h),2.95(s,3h),1.26(s,9h).¹⁹fnmr(471mhz,cdcl3)δ-161.72(s).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ170.84(d,j＝22.0hz),156.19(d,j＝2.7hz),137.29(s),134.46(s),128.63(s),128.34(s),127.80(s),124.37(d,j＝18.2hz),116.44(d,j＝2.7hz),111.79(s),109.18(s),92.94(d,j＝200.6hz),62.94(d,j＝26.3hz),56.42(s),55.94(s),25.96(s),22.61(s).ir(cm^-1):3301,1716,1599,1496,1473,1289,1078,1042,818,707.ms(esi)m/z:405.2[m+h]⁺.hrms(esi)m/z:calcdforc21h26fn2o3s⁺[m+h]⁺405.1644,found405.1643.

實施例12

采用與實施例6相同的方法，其中：

采用的氟代吲哚酮為3c，采用的亞胺為4a：產(chǎn)率為75％，dr為86:8:6。

化合物5ca的表征數(shù)據(jù)

白色固體，m.p.177-179℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(t,j＝1.8hz,1h),7.29–7.24(m,1h),7.22–7.14(m,3h),7.09(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),6.49(dd,j＝8.4,0.8hz,1h),5.18(dd,j＝7.3,4.6hz,1h),4.77(d,j＝3.9hz,1h),2.97(s,3h),1.26(s,9h).¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-162.07(d,j＝6.3hz).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ170.61(d,j＝22.0hz),142.60(d,j＝5.1hz),134.07(d,j＝5.0hz),131.49(d,j＝2.4hz),128.57(d,j＝3.9hz),127.96(s),125.49(s),124.96(d,j＝18.5hz),109.54(s),92.46(d,j＝201.5hz),62.89(d,j＝26.3hz),56.45(s),26.01(s),22.55(s).ir(cm^-1):3304,1719,1612,1491,1362,1107,1085,821,717,705.ms(esi)m/z:409.1[m+h]⁺.hrms(esi)m/z:calcdforc20h23fcln2o2s⁺[m+h]⁺409.1148,found409.1147.

實施例13

采用與實施例6相同的方法，其中：

采用的氟代吲哚酮為3d，采用的亞胺為4a：產(chǎn)率為92％，dr為99:1。

化合物5da的表征數(shù)據(jù)

白色固體，m.p.113-115℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.57–7.53(m,1h),7.24–7.10(m,10h),6.81(dd,j＝7.7,1.7hz,2h),6.39(d,j＝7.8hz,1h),5.32(dd,j＝6.8,3.9hz,1h),5.09(dd,j＝3.5,1.6hz,1h),4.86(d,j＝16.0hz,1h),4.55(d,j＝16.0hz,1h),1.31(s,9h).¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-157.61(s).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.14(d,j＝22.3hz),143.55(d,j＝5.2hz),134.39(d,j＝2.6hz),134.32(s),131.65(d,j＝2.8hz),129.04(s),128.69(s),128.26(s),128.07(s),127.58(s),126.83(s),125.13(s),123.61(d,j＝18.2hz),123.17(d,j＝2.6hz),109.86(s),92.55(d,j＝198.1hz),62.67(d,j＝26.1hz),56.39(s),43.79(s),22.67(s).ir(cm^-1):2953,1717,1616,1489,1471,1368,1181,1070,990,751,700.ms(esi)m/z:451.2[m+h]⁺.hrms(esi)m/z:calcdforc26h28fn2o2s⁺[m+h]⁺451.1849,found451.1850.

實施例14

采用與實施例6相同的方法，其中：

采用的氟代吲哚酮為3e，采用的亞胺為4a：產(chǎn)率為77％，dr為89:7:4。

化合物5ea的表征數(shù)據(jù)

淡黃色液體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(d,j＝7.4hz,1h),7.34–7.26(m,1h),7.18–7.03(m,6h),6.77(d,j＝7.8hz,1h),5.23(dd,j＝7.4,3.9hz,1h),4.82(d,j＝2.3hz,1h),4.29(qd,j＝17.8,2.4hz,2h),2.13(t,j＝2.4hz,1h),1.27(s,9h).¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-161.33(d,j＝5.7hz).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ170.05(d,j＝22.4hz),142.18(d,j＝5.2hz),134.07(d,j＝5.3hz),131.61(d,j＝2.5hz),128.73(s),128.34(s),127.94(s),125.11(s),123.41(d,j＝2.3hz),123.26(s),109.54(s),92.81(d,j＝200.2hz),75.50(s),72.57(s),62.98(d,j＝26.3hz),56.39(s),29.12(s),22.60(s).ir(cm^-1):2962,1733,1616,1489,1470,1366,1183,1067,995,751.ms(esi)m/z:399.2[m+h]⁺.hrms(esi)m/z:calcdforc22h24fn2o2s⁺[m+h]⁺399.1537,found399.1537.

實施例15

采用與實施例6相同的方法，其中：

采用的氟代吲哚酮為3f，采用的亞胺為4a：產(chǎn)率為82％，dr為91:7:2。

化合物5fa的表征數(shù)據(jù)

淡黃色液體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.51(d,j＝7.4hz,1h),7.35–7.21(m,7h),7.15–7.08(m,6h),6.62(d,j＝7.8hz,1h),6.29(d,j＝16.0hz,1h),5.77(dt,j＝15.9,5.9hz,1h),5.28(dd,j＝6.8,3.9hz,1h),5.06(d,j＝2.1hz,1h),4.49(ddd,j＝16.2,5.5,1.2hz,1h),1.30(s,9h).¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-160.71(s).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ170.77(d,j＝22.1hz),143.39(d,j＝5.2hz),136.00(s),134.29(d,j＝5.4hz),133.18(s),131.66(d,j＝2.5hz),128.98(s),128.52(s),128.37(s),127.97(s),127.92(s),126.46(s),125.12(s),123.61(d,j＝18.5hz),123.15(d,j＝2.5hz),121.85(s),109.56(s),92.62(d,j＝199.4hz),62.86(d,j＝26.1hz),56.41(s),41.89(s),22.66(s).ir(cm^-1):2920,1717,1616,1470,1364,1180,1069,909,732,700.ms(esi)m/z:477.2[m+h]⁺.hrms(esi)m/z:calcdforc28h30fn2o2s⁺[m+h]⁺477.2001,found477.2007.

上述的對實施例的描述是為便于該技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能理解和使用發(fā)明。熟悉本領(lǐng)域技術(shù)的人員顯然可以容易地對這些實施例做出各種修改，并把在此說明的一般原理應(yīng)用到其他實施例中而不必經(jīng)過創(chuàng)造性的勞動。因此，本發(fā)明不限于上述實施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的揭示，不脫離本發(fā)明范疇所做出的改進和修改都應(yīng)該在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。