專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種手性二胺-質(zhì)子酸催化劑及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及不對(duì)稱(chēng)碳-碳鍵形成反應(yīng)，具體地說(shuō)是一種手性二胺-質(zhì)子酸催化劑及其制備和應(yīng)用，上述催化劑可用于在醛的不對(duì)稱(chēng)碳-碳鍵形成反應(yīng)(Aldol反應(yīng)，Michael加成等)中。近年來(lái)，人們對(duì)單一對(duì)映體手性化合物的需求巨大并且呈逐年遞增的趨勢(shì)[Chem.&Eng.News.79(2001)79]。Aldol反應(yīng)是存在于生命體中的一種重要的化學(xué)反應(yīng)，也是有機(jī)合成中用于碳_碳鍵形成的一類(lèi)重要反應(yīng)。而實(shí)現(xiàn)高效、高選擇性不對(duì)稱(chēng)催化的Aldol反應(yīng)對(duì)認(rèn)識(shí)生命體的化學(xué)本質(zhì)以及天然產(chǎn)物的合成都有著重要的意義，被廣泛應(yīng)用于合成具有高附加值的手性藥物及其中間體。自2000年以來(lái)，BenjaminList等人發(fā)現(xiàn)的天然氨基酸可以催化直接Aldol反應(yīng)，從而揭開(kāi)了有機(jī)催化新篇章。而由手性氨基酸衍生出的一系列有機(jī)小分子逐漸受到重視?！愣?，Aldol反應(yīng)是潛親核試劑(可烯醇化的醛、酮或羧酸衍生物)與含羰基的親電試劑的加成發(fā)應(yīng)，后者一般是醛也可能是酮。Aldol反應(yīng)已經(jīng)在大宗化學(xué)品以及精細(xì)化學(xué)品的生產(chǎn)中得到廣泛應(yīng)用。同時(shí)，Aldol反應(yīng)也不斷地向其不對(duì)稱(chēng)形式發(fā)展，這是由不對(duì)稱(chēng)Aldol反應(yīng)的特點(diǎn)決定的，即在碳-碳鍵形成的同時(shí)生成至少一個(gè)以上的手性中心，產(chǎn)物中具有像P-羥基、二醇和多酮這樣的在天然產(chǎn)物和手性藥物中較常見(jiàn)的特殊骨架結(jié)構(gòu)，因此不對(duì)稱(chēng)Aldol反應(yīng)被應(yīng)用于藥物的制備和生產(chǎn)中(例如治療心血管疾病的Lipitor、免疫抑制劑FK506、抗菌試劑AmphotericinB和腫瘤抑制劑Discodermolide)在這些過(guò)程中，如何控制Aldol產(chǎn)物的構(gòu)型是很重要的，這也是不對(duì)稱(chēng)Aldol及Michael加成反應(yīng)中最具有挑戰(zhàn)的工作。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種具有高活性、高的光學(xué)選擇性的手性二胺_質(zhì)子酸催化劑及其制備和應(yīng)用，本發(fā)明的催化劑可用于不對(duì)稱(chēng)Aldol反應(yīng)，Michael加成反應(yīng)。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為—種手性二胺-質(zhì)子酸催化劑，該催化劑的結(jié)構(gòu)如下所示，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，R「R3相互獨(dú)立，&、&=H、C1-C20烷基，&、R2可以相同也可以不同，且&、R2間可化學(xué)健合，與它們間相連的N共同形成4-8元的環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R3=H、Cl-C5烷基或芳基等有機(jī)基團(tuán)，手性二胺為R或S構(gòu)型，X=能與H+形成質(zhì)子酸的陰離子，m=1、2、3或4。
背景技術(shù)：
：所述R2為相互獨(dú)立的取代基，&、R2最好為H、C4-C16烷基或芳基之一；R3為_(kāi)CH3、代基。SiMo12040(R凡NH)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>所述X通常為Cl—、N03—、S04—、CF3C00—、CH3C00—、PW1204。3—、PMo1204。3—、SiW120404—、卜之一，也可以是酸性無(wú)機(jī)二氧化硅材料、有機(jī)不溶性和可溶性聚合物.本發(fā)明催化劑的制備步驟如下(1)制備手性二胺(手性二胺的制備過(guò)程可按常規(guī)方法進(jìn)行)(a)帶Cbz(也可以是Boc，F(xiàn)moc)保護(hù)基團(tuán)的a_氨基酸l，在DCC作用下與胺發(fā)生縮合反應(yīng)得到2[參考文獻(xiàn)Bull.Chem.Soc.Jpn.63，721-727(1990)]:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(b)反應(yīng)物2在有機(jī)溶劑中用鈀碳作催化劑，H2作為氫源，還原得到化合物3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(c)化合物3在四氫呋喃溶劑中使用氫化鋁鋰還原得到手性二胺4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(2)手性二胺再與質(zhì)子酸反應(yīng)得到用于反應(yīng)的目標(biāo)催化劑5:惰性氣體(氬氣或氮?dú)?保護(hù)條件下，手性二胺與質(zhì)子酸HmX以摩爾比為m:1，在有機(jī)溶劑(如四氫呋喃)中攪拌反應(yīng)l-4小時(shí)后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去溶劑，得到催化劑固體，再用無(wú)水乙醚洗滌2-4次，得到的固體30-6(TC真空干燥8-24h即可。上述催化劑可用于醛與醛或醛與酮的不對(duì)稱(chēng)Aldol或Michael加成的碳碳鍵形成反應(yīng)；所述醛為芳香醛或脂肪醛；且同時(shí)參與反應(yīng)的醛為結(jié)構(gòu)不同的二種醛；所述酮為脂肪酮以及環(huán)狀酮(比如環(huán)己酮、環(huán)戊酮等)本發(fā)明的有益效果是與現(xiàn)有的催化劑相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)1、本發(fā)明提供了一種用于不對(duì)稱(chēng)Aldol反應(yīng)的新型手性二胺-質(zhì)子酸催化劑制備方法，該催化劑與其它催化劑相比活性高，容易回收，反應(yīng)后處理操作簡(jiǎn)單，分離催化劑與產(chǎn)物容易。2、該催化劑應(yīng)用于不對(duì)稱(chēng)Aldo1反應(yīng)，Michael加成，具有高活性和高的光學(xué)選擇性(高達(dá)95X的ee值)。3、該催化劑表現(xiàn)出較高的穩(wěn)定性，能多次循環(huán)回收使用；重復(fù)使用時(shí)，催化劑活性和手性選擇性沒(méi)有明顯降低。4、回收催化劑的方法具有普適性，很容易運(yùn)用到其他反應(yīng)體系中。圖1為手性二胺核磁CHNMR)譜圖；圖2本發(fā)明催化劑的紅外譜圖。具體實(shí)施例方式為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，采用[其中13=異丙基，R"R2_(CH2)5-]為手性二胺，H3PW』4。為質(zhì)子酸制備的催化劑，作為不對(duì)稱(chēng)Aldo1反應(yīng)實(shí)施例，但它并不限制各附加權(quán)利要求所定義的發(fā)明范圍。實(shí)施例1手性二胺的制備(步驟a)25.13g的l(分子量251.3，lOOmmol)置于250ml的園底燒瓶中，加入30ml二氯甲烷溶劑，攪拌使之溶解，溶液冷卻至OtV隋性氣氛下通過(guò)滴液漏斗緩慢滴入60ml的DCC(20.6g，lOOmmol)二氯甲烷溶液，攪拌反應(yīng)30分鐘，此時(shí)溶液中有白色沉淀產(chǎn)生，保持(TC，再通過(guò)滴液漏斗緩慢滴入60ml六氫吡啶(8.5g，lOOmmol)的二氯甲烷溶液，混合溶液緩慢升至室溫，攪拌過(guò)夜。待反應(yīng)完成后，過(guò)濾，固體用二氯甲烷(10mlX3)洗滌，合并濾液，依次用2%鹽酸、4%碳酸氫鈉溶液、去離子水、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。所得溶液減壓旋去有機(jī)溶劑，得粗產(chǎn)品-粘稠液體2。過(guò)柱分離，得到純品，用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例2手性二胺的制備(步驟b)70mmo1的純產(chǎn)品2，溶解于30ml甲醇，5%鈀炭催化劑1.3g，于H2氣氛下快速攪拌，過(guò)夜，硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮得粘稠液體3。5實(shí)施例3手性二胺的制備(步驟c)將實(shí)施例2中得到的粘稠液體3在惰性氣氛下溶于75ml的四氫呋喃溶劑中，得到的溶液通過(guò)滴液漏斗緩慢地滴入(TC的含氫化鋁鋰9.lg(240mmo1)的75ml四氫呋喃懸濁液中，回流20h，反應(yīng)完成后，在ot:下加入飽和硫酸鈉水溶液，過(guò)濾，減壓濃縮溶劑得粘稠液體4，粘稠液體經(jīng)過(guò)減壓蒸餾得到手性二胺。核磁譜圖見(jiàn)圖l。實(shí)施例4手性二胺_質(zhì)子酸催化劑的制備惰氣保護(hù)條件下，手性二胺(50mmo1)溶于30ml四氫呋喃中，緩慢加入質(zhì)子酸H3PW1204。(16.7mmol)，攪拌反應(yīng)l小時(shí)后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去溶劑，得到催化劑固體，再用無(wú)水乙醚洗滌3次，得到的固體4(TC真空干燥12h即可得到手性二胺_質(zhì)子酸催化劑；紅外譜圖見(jiàn)圖2。實(shí)施例5手性二胺_質(zhì)子酸催化劑用于不對(duì)稱(chēng)Aldol反應(yīng)往實(shí)施例4中制備得到的催化劑(0.025mmo1)加入酮0.5ml，三氟乙酸(0.025mmo1)，攪拌10min，再加入醛(0.025mmo1)，反應(yīng)結(jié)束后加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，再加入乙酸乙酯萃取反應(yīng)產(chǎn)物，經(jīng)柱層析純化后以HPLC對(duì)映體選擇性(AD-H)，結(jié)果見(jiàn)表1。實(shí)施例6催化劑的回收使用于實(shí)施例5的反應(yīng)體系中加入乙酸乙酯或乙醚等有機(jī)溶劑后，催化劑即成固體析出，經(jīng)高速離心，倒去清液，即可得回收后的催化劑，在經(jīng)過(guò)有機(jī)溶劑洗滌后，40oC真空干燥12h即可。實(shí)施例7催化劑循環(huán)使用性能示例回收得到的催化劑(0.025mmo1)，加入環(huán)己酮0.5ml，三氟乙酸(0.025mmo1)，攪拌10min，再加入醛(0.025mmo1)，反應(yīng)結(jié)束后加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，再加入乙酸乙酯萃取反應(yīng)產(chǎn)物，經(jīng)柱層析純化后以HPLC測(cè)對(duì)映體選擇性(AD-H)，結(jié)果見(jiàn)表2。表1.催化劑催化酮醛的不對(duì)稱(chēng)Aldol反應(yīng)結(jié)果(實(shí)施例5)酮醛反應(yīng)時(shí)間產(chǎn)率順?lè)幢裙鈱W(xué)選擇性丙酮對(duì)硝基苯甲醛15h80%80%環(huán)己酮間硝基苯甲醛24h90%io:9093%環(huán)己酮鄰硝基苯甲醛24h97%ii:8992%6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2.回收催化劑催化環(huán)己酮與對(duì)硝基苯甲醛的不對(duì)稱(chēng)Aldol反應(yīng)結(jié)果(實(shí)施例7)催<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>權(quán)利要求一種手性二胺-質(zhì)子酸催化劑，其特征在于該催化劑的結(jié)構(gòu)如下所示，其中，R1-R3相互獨(dú)立，R1、R2＝H、C1-C20烷基，R1、R2可以相同也可以不同，且R1、R2間可化學(xué)健合，與它們間相連的N共同形成4-8元的環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R3＝H、C1-C5烷基或芳基有機(jī)基團(tuán)之一，手性二胺為R或S構(gòu)型，X＝能與H+形成質(zhì)子酸的陰離子，m＝1、2、3或4。F2008102299775C0000011.tif2.按照權(quán)利要求1所述的催化齊U，其特征在于所述&、R2為相互獨(dú)立的取代基，R2=H、C4-C16烷基之<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>取代基之-3.按照權(quán)利要求1所述的催化劑，其特征在于所述X為Cr、N03—、804—、CF3C00—、CH3C00—、PW1204。3—、PMo1204。3—、SiW1204。4—、SiMo1204。4—之一，也可以是酸性無(wú)機(jī)二氧化硅材料、有機(jī)不溶性或可溶性聚合物之一。4.一種權(quán)利要求1所述催化劑的制備方法，其特征在于1)帶Cbz、Boc或Fmoc保護(hù)基團(tuán)的a-氨基酸，在DCC作用下與胺R凡NH發(fā)生縮合反應(yīng)原2)步驟l)中所獲得的產(chǎn)物經(jīng)純化后，在有機(jī)溶劑中用鈀炭作催化劑，！12作為氫源還3)步驟2)中所獲得的產(chǎn)物在四氫呋喃溶劑中使用氫化鋁鋰還原得到手性二胺；4)手性二胺再與質(zhì)子酸反應(yīng)得到用于反應(yīng)的目標(biāo)催化劑。5.按照權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于手性二胺再與質(zhì)子酸反應(yīng)于惰性氣體保護(hù)條件下進(jìn)行，手性二胺與質(zhì)子酸HmX以摩爾比為m:1，在有機(jī)溶劑中攪拌反應(yīng)1-4小時(shí)后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去溶劑，得到催化劑固體，再用無(wú)水乙醚洗滌2-4次，得到的固體30-60。C真空干燥8-24h即可。6.—種權(quán)利要求1、2或3所述催化劑的應(yīng)用，其特征在于權(quán)利要求1、2或3所述催化劑可用于醛與醛或醛與酮的不對(duì)稱(chēng)Aldol或Michael加成碳碳鍵形成反應(yīng)。7.按照權(quán)利要求6所述催化劑的應(yīng)用；其特征在于所述醛為芳香醛或脂肪醛；且同時(shí)參與反應(yīng)的醛為結(jié)構(gòu)不同的二種醛；所述酮為脂肪酮或環(huán)狀酮。全文摘要本發(fā)明涉及一種手性二胺-質(zhì)子酸催化劑及其制備和應(yīng)用，該催化劑的結(jié)構(gòu)如下所示，該催化劑可用于醛(比如芳香醛，脂肪醛等)的不對(duì)稱(chēng)Aldol，Michael加成等涉及碳碳鍵形成的有機(jī)合成反應(yīng)之中，該催化劑顯示出較高的活性和高的光學(xué)選擇性(高達(dá)95％的ee值)，且該催化劑可回收和循環(huán)利用。文檔編號(hào)C07B53/00GK101745424SQ20081022997公開(kāi)日2010年6月23日申請(qǐng)日期2008年12月19日優(yōu)先權(quán)日2008年12月19日發(fā)明者李燦,高強(qiáng)申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所