專利名稱：手性二胺為配體的鉑(Ⅱ)配合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類含有手性二胺配體的新型鉑(II)配合物及其制備方法。
二.
背景技術：
由于順鉑在使用過程中會產(chǎn)生耐藥性的腫瘤細胞，因此尋找能克服與順鉑產(chǎn)生交叉耐藥性的鉑配合物是十分必要的。當手性二胺作為配體和金屬鉑(II)離子形成配合物后，其立體和空間上的差異，往往可改善藥物的性質(zhì)和療效。已得到臨床使用的手性二胺有奧沙利鉑(Oxaliplatin)中的(1R，2R)-1，2-反式環(huán)己二胺和宋鉑(Sunpla，SKI-2053R)中的(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)。此外，文獻還報道了其它種類的手性二胺作為配體應用在二價鉑配合物的制備中，用于研發(fā)新的抗腫瘤鉑(II)類藥物。
三.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是使用不同結構特征的羧酸根配體，調(diào)節(jié)其與手性二胺合鉑(II)配陽離子生成的順鉑(II)類配合物的水溶性和脂溶性，使其具有低毒、良好水溶性和脂溶性及有效的抗腫瘤活性，用于治療人體腫瘤。本發(fā)明公開一類新型的鉑(II)配位化合物，其特征是在于應用手性1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺與二價鉑離子配位形成配陽離子，然后與不同的羧酸衍生物作用生成鉑(II)配合物。該類化合物的組成由下面式(1)、(2)和(3)表示 其中1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺的手性碳原子用*號表示。式(1)中的R基團相同，為C1-6烷基。式(2)中所示的R’為氫原子或甲基；當R’為甲基時，乳酸根可以是外消旋異構體、R-構型或S-構型旋光異構體。本發(fā)明的鉑配合物包括上述化學式所示的所有立體異構體及其混合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備式(1)、式(2)和式(3)所示的鉑(II)配合物的方法。在上述二價鉑配合物的制備中，首先由四氯合鉑(II)酸鉀與1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺(略為二胺)作用得到二鹵素離子二胺合鉑(II)配合物，由式(4)代表。然后在避光通氮氣條件下，通過方法A使用羧酸銀鹽直接與二鹵二胺合鉑(II)作用得到所述化合物；或通過方法B使用銀離子除去二鹵二胺合鉑(II)的鹵素離子，所得中間體與一價堿金屬陽離子的羧酸鹽作用得到所述化合物。 式(4)中的Hal代表Cl-、Br-和I-離子。
本發(fā)明有代表性的化合物包括順-二(甲氧基乙酸根)·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺)合鉑(II)；順-二(乙氧基乙酸根)·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺)合鉑(II)；順-二(丁氧基乙酸根)·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺)合鉑(II)；順-乳酸根·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺)合鉑(II)；順-乙醇酸根·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺)合鉑(II)；順-(1，1-環(huán)丁烷二羧酸根)·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺)合鉑(II)二水合物。
1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺配體按文獻方法制備(Z.-H.Yang，L.-X.Wang，Z.-H.Zhou，TetrahedronAsymmetry，2001，12，1579-1582)。按本發(fā)明所制備的化合物的結構已被不同的分析方法諸如元素分析、紅外光譜、質(zhì)子核磁共振光譜和陽離子電噴霧質(zhì)譜所證實。所有化合物經(jīng)熱重分析，確定了它們的分解溫度及是否含結晶溶劑或吸附溶劑。
本發(fā)明由下述一些代表性化合物的實施例得到進一步的闡述，但這些說明并不是限制本發(fā)明。實施例1用方法A合成順-二(甲氧基乙酸根)·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺)合鉑(II)順-二碘·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺)合鉑(II)(1.18克，2毫摩爾)與新制的甲氧基乙酸銀(0.79克，4毫摩爾)加水(100毫升)混和，40℃下避光通氮氣反應12小時，然后用硅藻土輔助過濾，將濾液濃縮，析出黃色固體，過濾，60℃下真空干燥，得產(chǎn)物0.77克(75％)。IR(KBr)3446m(br)，3268m，3198s，3122s，2965s，2942s，2826m，1671s，1636vs(br)，1457m，1420m，1389vs，1353s，1336s，1304s，1269s，1194s，1122vs，1046w，1019w，942m1H-NMR(D2O/TMS)δ0.76-0.77(m，3H)，1.02-1.16(m，6H)，1.84-1.93(m，2H)，2.04-2.13(m，2H)，2.48-2.52(m，1H)，3.21-3.25(m，6H)，3.80-3.87(m，4H)ESI-MS(H2O溶液)[M+Na]+＝538(20％)，[M-CH3OCH2COO-+H2O]+＝444(100％)TGA化合物不含結晶水或吸附水，分解溫度為207.6℃。實施例2用方法A合成順-二(乙氧基乙酸根)·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺)合鉑(II)
順-二碘·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺)合鉑(II)(1.18克，2毫摩爾)與新制的乙氧基乙酸銀(0.84克，4毫摩爾)加水(100毫升)混和，50℃下避光通氮氣反應18小時，然后用硅藻土輔助過濾，將濾液濃縮，析出黃色固體，過濾，60℃下真空干燥，得產(chǎn)物0.51克(47％)。IR(KBr)3444m(br)，3207m，3123m，2974m，2936w，2878w，1604s(br)，1384s，1335m，1299m，1261w，1175w，1115s，1041w1H-NMR(D2O/TMS)δ0.76-0.79(m，3H)，0.98-1.21(m，12H)，1.84-1.93(m，2H)，2.04-2.12(m，2H)，2.39-2.62(m，1H)，3.39-3.53(m，4H)，3.86-3.97(m，4H)ESI-MS(H2O溶液)[M+Na]+＝566(100％)，[M-CH3CH2OCH2COO-+H2O]+＝458(94％)TGA化合物不含結晶水或吸附水，分解溫度為210.3℃。實施例3用方法A合成順-二(丁氧基乙酸根)·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺)合鉑(II)順-二碘·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺)合鉑(II)(1.18克，2毫摩爾)與新制的丁氧基乙酸銀(0.96克，4毫摩爾)加水(100毫升)混和，60℃下避光通氮氣反應48小時，然后用硅藻土輔助過濾，將濾液濃縮，析出黃色固體，過濾，60℃下真空干燥，得產(chǎn)物0.74克(62％)。IR(KBr)3444m(br)，3211m，3083m，2958m，2934w，2872m，1640s(br)，1462m，1385s，1303m，1265m，1111s，1043w，1027w1H-NMR(D2O/TMS)δ0.75-0.79(m，9H)，1.01-1.03(m，2H)，1.11(m，1H)，1.14-1.16(m，2H)，1.19-1.24(m，4H)，1.42-1.47(m，4H)，1.84-1.87(m，2H)，2.03-2.12(m，2H)，2.48-2.62(m，1H)，3.35-3.43(m，4H)，3.83-3.93(m，4H)ESI-MS(H2O溶液)[M+Na]+＝622(100％)，[M-CH3CH2OCH2COO-+H2O]+＝486(95％)TGA化合物不含結晶水或吸附水，分解溫度為209.0℃。實施例4用方法B合成順-乳酸根·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺)合鉑(II)順-二碘·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺)合鉑(II)(1.18克，2毫摩爾)、硝酸銀(0.68克，4毫摩爾)混合加入水(50毫升)，50℃下避光通氮氣反應24小時，硅藻土輔助過濾，濾液中加入乳酸(0.18克，2毫摩爾)與氫氧化鈉(0.08克，2毫摩爾)的水溶液，調(diào)pH到中性，50℃下避光通氮氣反應16小時，將溶液濃縮，析出大量白色固體。過濾，用水、乙醇、乙醚反復洗滌，60℃下真空干燥，得產(chǎn)物0.5克(59％)。IR(KBr)3422s(br)，3218s，3130s，2972m，2879w，1606vs(br)，1459m，1379s，1293w，1176w，1115m，1044m1H-NMR(D2O/TMS)δ0.77(s，3H)，1.05-1.34(m，9H)，1.85(m，2H)，2.04-2.14(m，2H)，2.64-2.71(m，1H)，3.99-4.09(m，1H)ESI-MS(H2O溶液)[M+Na]+＝448(100％)，[M+H2O+H]+＝444(90％)，[M+H]+＝426(50％)TGA化合物易吸潮，含吸附水，分解溫度為216.7℃。實施例5用方法B合成順-乙醇酸根·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺)合鉑(II)順-二碘·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺)合鉑(II)(1.18克，2毫摩爾)、硝酸銀(0.68克，4毫摩爾)混合加入水(50毫升)，60℃下避光通氮氣反應12小時，硅藻土輔助過濾，濾液中加入乳酸(0.15克，2毫摩爾)與氫氧化鈉(0.08克，2毫摩爾)的水溶液，調(diào)pH到中性，60℃下避光通氮氣反應10小時，將溶液濃縮，析出大量白色固體。過濾，用水、乙醇、乙醚反復洗滌，60℃下真空干燥，得產(chǎn)物0.56克(68％)。IR(KBr)3419s(br)，3206s，3119s，2970m，2879w，1613vs(br)，1461m，1431w，1382s，1262w，1175w，1132w，1073m1H-NMR(D2O/TMS)δ0.77(s，3H)，1.01-1.22(m，6H)，1.84-1.86(m，2H)，2.02-2.14(m，2H)，2.61-2.69(m，1H)，3.83-3.99(m，2H)ESI-MS(H2O溶液)[M+H2O+H]+＝430(36％)TGA化合物易吸潮，含吸附水，分解溫度為208.7℃。實施例6用方法A合成順-1，1-環(huán)丁烷二羧酸根·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺)合鉑(II)·2H2O順-二碘·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺)合鉑(II)(1.18克，2毫摩爾)與新制的1，1-環(huán)丁烷二羧酸銀(0.72克，2毫摩爾)，加水(100毫升)混和，60℃下避光通氮氣反應24小時，然后用硅藻土輔助過濾，將濾液濃縮，析出白色固體，過濾，60℃下真空干燥，得產(chǎn)物0.52克(52％)。IR(KBr)3476m(br)，3196s，3127s，2979m，2952m，2905m，2879w，1635s(br)，1463m，1370s，1261m，1213w，1173w，1118m，1045m，950w，903m1H-NMR(D2O/TMS)δ0.77(s，3H)，1.00(s，3H)，1.15(s，3H)，1.74-1.86(m，4H)，1.99-2.06(m，2H)，2.22-2.57(m，1H)，2.65-2.68(m，2H)，2.86-2.89(m，2H)ESI-MS(H2O溶液)[M+H]+＝480(100％)TGA化合物含兩個結晶水(70-100℃之間失重7.09％)，分解溫度287.4℃。注因Pt元素豐度較高的同位素有194Pt、195Pt和196Pt，所以上述化合物ESI-MS質(zhì)譜的準分子離子峰都有三個豐度較高的同位素峰。
權利要求
1.一類新型的鉑(II)配位化合物，其特征是在于應用手性1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺(略為二胺)與二價鉑離子配位形成配陽離子，然后與不同的羧酸衍生物作用生成鉑(II)配合物。該類化合物的組成由下面式(1)、(2)和(3)表示 其中1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊二胺的手性碳原子用*號表示。式(1)中的R基團相同，為C1-6烷基。式(2)中所示的R’為氫原子或甲基；當R’為甲基時，乳酸根可以是外消旋異構體、R-構型或S-構型旋光異構體。本發(fā)明的鉑配合物包括上述化學式所示的所有立體異構體及其混合物。
2.根據(jù)權利要求1所定義的鉑(II)配合物的制備方法，其特征在于將式(4)代表的二鹵二胺合鉑(II)在避光通氮氣條件下，通過方法A使用羧酸銀鹽直接與二鹵二胺合鉑(II)作用得到權利要求1所定義的化合物；或通過方法B使用銀離子除去二鹵二胺合鉑(II)的鹵素離子，所得中間體與一價堿金屬陽離子的羧酸鹽作用得到權利要求1所定義的化合物。 式(4)中的Hal代表Cl-、Br-和I-離子。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類手性二胺為配體的鉑(II)配位化合物，其特征是在于應用手性1R，3S－1，2，2－三甲基－1，3－環(huán)戊二胺與二價鉑離子配位形成配陽離子，然后與不同的羧酸衍生物作用生成的新型鉑(II)配合物，并披露了其制備方法。該類化合物的組成由前式(1)、(2)和(3)表示(3)其中1R，3S－1，2，2－三甲基－1，3－環(huán)戊二胺的手性碳原子用
文檔編號C07F15/00GK1478786SQ0313218
公開日2004年3月3日 申請日期2003年7月7日 優(yōu)先權日2003年7月7日
發(fā)明者茍少華, 王聯(lián)紅 申請人:南京大學