本發(fā)明涉及生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，適用于人體或動(dòng)物鼻腔用于止血的可降解多孔吸收性材料，尤其涉及一種纖維素復(fù)合海綿的制備方法。

背景技術(shù)：

鼻填塞術(shù)是填充物在鼻腔中的應(yīng)用。鼻填塞術(shù)最普遍的目的在中隔手術(shù)或鼻再造術(shù)后控制流血、預(yù)防粘連或再狹窄以及治療鼻出血，填塞術(shù)還用于在術(shù)后支撐中隔。

在鼻中隔成形術(shù)以及鼻成形術(shù)的情況下，通常在24-48小時(shí)內(nèi)移除傳統(tǒng)的不可降解的填塞物，在鼻出血的情況下，填塞物被留置其中更長(zhǎng)時(shí)間以促進(jìn)愈合并預(yù)防患者觸碰傷口及意外地妨礙到傷口的恢復(fù)，填塞物可在鼻腔中保留7-10天之久。如上所述，這些填塞物在若干天后被移除，在傷口仍未愈合時(shí)移除填塞物可能會(huì)再次損傷鼻腔并導(dǎo)致患者不適。

近年來(lái)，隨著生物醫(yī)學(xué)材料的研究逐步深入，各種填塞材料的研究和應(yīng)用為手術(shù)提供了新方法，隨著人們對(duì)填塞材料的不斷認(rèn)識(shí)，對(duì)材料的安全性越加重視，要求也越來(lái)越高，如材料可吸收、能在體內(nèi)代謝、無(wú)免疫反應(yīng)、無(wú)毒副作用等。臨床呼喚更好的填塞材料，需求使天然可降解的生物止血海綿得以迅速發(fā)展。

專利cn101816801描述了一種制備醫(yī)用鼻敷料的方法，但是其所用材料為人工合成的高分子化合物，與人體的相容性較差，并且其在制備過(guò)程中使用了潛在致癌物二惡烷，過(guò)程環(huán)保性較差。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種纖維素復(fù)合海綿的制備方法，其將cmc和hpmc進(jìn)行交聯(lián)制備的海綿形態(tài)，且經(jīng)過(guò)凍干工藝提高了其機(jī)械性能和三維多孔結(jié)構(gòu)，提升了復(fù)合材料的吸水、持水性，并顯著提高了濕態(tài)強(qiáng)度和柔韌性，避免了傳統(tǒng)敷料吸收能力不足等缺陷，更適用于出血?jiǎng)?chuàng)面的止血愈合，其良好的濕態(tài)強(qiáng)度也為臨床操作提供了便利。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種纖維素復(fù)合海綿的制備方法，包括如下步驟：

(1)分別配置hpmc的水溶液和cmc的水溶液，并攪拌均勻使其完全溶解；

(2)將步驟(1)中配置好的hpmc水溶液和cmc水溶液按比例混合，并混合均勻；

(3)將步驟(2)中混合均勻后的液體冷凍干燥；

(4)將步驟(3)中冷凍干燥后的混合物在交聯(lián)劑中交聯(lián)；

(5)將步驟(4)中交聯(lián)劑中交聯(lián)得到的交聯(lián)產(chǎn)物用冷凍機(jī)冷凍干燥得到海綿狀產(chǎn)物；

(6)將步驟(5)中得到的海綿狀產(chǎn)物分裝、滅菌，得到用于止血護(hù)理的纖維素復(fù)合海綿。

羥丙基甲基纖維素(hpmc)，也叫纖維素羥丙基甲基醚，hpmc在酸性和堿性條件下都表現(xiàn)出穩(wěn)定的特性，其水溶液的ph在2-12范圍內(nèi)均非常穩(wěn)定。hpmc的官能團(tuán)為-ch3和-ch2-choh-ch3。可與水溶性高分子化合物混用而成為均勻、黏度更高的溶液。

羧甲基纖維素(cmc)屬于纖維素醚類，是陰離子型，通常使用的是其鈉鹽羧甲基纖維素鈉，外觀為白色或微黃色、無(wú)臭無(wú)味無(wú)毒的白色粉末，在冷水和熱水中均易溶解，形成透明溶液，具有一定粘度。cmc的官能團(tuán)為-ch2-coona。

cmc的重要特性是形成高粘度的膠體、溶液、有粘著、增稠、流動(dòng)、乳化分散、賦形、保水、保護(hù)膠體、薄膜成型、耐酸、耐鹽、懸濁等特性，且生理無(wú)害，因此在食品、醫(yī)藥、日化、石油、造紙、紡織、建筑等領(lǐng)域生產(chǎn)中得到廣泛應(yīng)用。cmc也可用于醫(yī)用止血材料，有三重止血效果：可歸納為接觸血液時(shí)，cmc吸收血液中的水分溶脹而成粘膠狀物，填補(bǔ)創(chuàng)面空隙，封閉毛細(xì)管末端，達(dá)到止血目的；cmc對(duì)血紅蛋白有顯著親和力，與血液中的fe2+形成不溶覆蓋物，使創(chuàng)面止血；溶解后的cmc釋放出的負(fù)離子，可以活化多種凝血因子、凝聚血小板，起到凝血作用。

所述2％hpmc的粘度為2000—10000mpa·s，所述2％cmc的粘度為200—1000mpa·s，所述cmc的取代度為0.6—1.0。

所述2％hpmc的粘度為3000—5000mpa·s，所述2％cmc的粘度為400—600mpa·s，所述cmc的取代度為0.7—0.8。

所述hpmc和cmc的質(zhì)量比為5﹕1—1﹕5，所述hpmc的濃度為0.5％—5％，所述cmc的濃度為0.5％—5％。

所述hpmc和cmc的質(zhì)量比為1﹕1，所述hpmc的濃度為1％—4％，所述cmc的濃度為1％—4％。

所述交聯(lián)劑為碳二亞胺類交聯(lián)劑的有機(jī)溶液，溶液的ph值為4.5-5.0。

所述碳二亞胺類交聯(lián)劑的有機(jī)溶液為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的1％(w/v)乙醇溶液，溶液的ph值為4.8-5.0。

所述配置好的hpmc水溶液和cmc水溶液按比例混合，并將配置好的混合液通過(guò)均漿機(jī)打均。

所述冷凍干燥后的混合物在交聯(lián)劑中交聯(lián)，并將交聯(lián)劑中交聯(lián)后的交聯(lián)產(chǎn)物用純凈水洗滌。

本發(fā)明的有益效果是：(1)將cmc和hpmc進(jìn)行交聯(lián)制備的海綿形態(tài)，且經(jīng)過(guò)凍干工藝提高了其機(jī)械性能和三維多孔結(jié)構(gòu)，提升了復(fù)合材料的吸水、持水性，并顯著提高了濕態(tài)強(qiáng)度和柔韌性，避免了傳統(tǒng)敷料吸收能力不足等缺陷，更適用于出血?jiǎng)?chuàng)面的止血愈合，其良好的濕態(tài)強(qiáng)度也為臨床操作提供了便利；(2)本發(fā)明中，反應(yīng)體系溫和，條件可控，不存在毒性交聯(lián)等殘留問(wèn)題，所用材料、試劑等均具有良好的生物安全性，大大降低了臨床應(yīng)用的安全性風(fēng)險(xiǎn)；此外，本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單可控，大幅度降低了制備過(guò)程中風(fēng)險(xiǎn)管理的難度，具有良好的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化可行性；(3)本發(fā)明所采用的原料cmc和hpmc均是纖維素的衍生物，來(lái)源豐富，取材簡(jiǎn)單，成本低廉，大大降低了產(chǎn)品的制造成本。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

一種纖維素復(fù)合海綿的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)分別配置3wt％hpmc的水溶液和3wt％cmc的水溶液，并攪拌均勻使其完全溶解；

(2)將步驟(1)中配置好的hpmc水溶液和cmc水溶液按1﹕1的比例混合，并將配置好的混合液通過(guò)均漿機(jī)打均，溫度為4℃，均漿機(jī)的轉(zhuǎn)速為8000rpm，時(shí)間為3分針；

(3)將步驟(2)中混合均勻后的液體冷凍干燥，在-40℃冷凍，-50℃冷凍干燥24小時(shí)；

(4)將步驟(3)中冷凍干燥后的混合物在交聯(lián)劑中交聯(lián)，交聯(lián)的時(shí)間為12小時(shí)，并將交聯(lián)劑中交聯(lián)后的交聯(lián)產(chǎn)物用純凈水洗滌；

(5)將步驟(4)中交聯(lián)劑中交聯(lián)得到的交聯(lián)產(chǎn)物用冷凍機(jī)冷凍干燥得到海綿狀產(chǎn)物；

(6)將步驟(5)中得到的海綿狀產(chǎn)物分裝、滅菌，得到用于止血護(hù)理的纖維素復(fù)合海綿。

所述2％hpmc的粘度為3000mpa·s，所述2％cmc的粘度為400mpa·s，所述cmc的取代度為0.7。

所述碳二亞胺類交聯(lián)劑的有機(jī)溶液為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的1％(w/v)乙醇溶液，溶液的ph值為4.8。

本實(shí)施例的一種纖維素復(fù)合海綿的制備方法，其將cmc和hpmc進(jìn)行交聯(lián)制備的海綿形態(tài)，且經(jīng)過(guò)凍干工藝提高了其機(jī)械性能和三維多孔結(jié)構(gòu)，提升了復(fù)合材料的吸水、持水性，并顯著提高了濕態(tài)強(qiáng)度和柔韌性，避免了傳統(tǒng)敷料吸收能力不足等缺陷，更適用于出血?jiǎng)?chuàng)面的止血愈合，其良好的濕態(tài)強(qiáng)度也為臨床操作提供了便利。

實(shí)施例2

一種纖維素復(fù)合海綿的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)分別配置3wt％hpmc的水溶液和3wt％cmc的水溶液，并攪拌均勻使其完全溶解；

(2)將步驟(1)中配置好的hpmc水溶液和cmc水溶液按2﹕1的比例混合，并將配置好的混合液通過(guò)均漿機(jī)打均，溫度為4℃，均漿機(jī)的轉(zhuǎn)速為8000rpm，時(shí)間為3分針；

(3)將步驟(2)中混合均勻后的液體冷凍干燥，在-20℃冷凍，-50℃冷凍干燥24小時(shí)；

(4)將步驟(3)中冷凍干燥后的混合物在交聯(lián)劑中交聯(lián)，交聯(lián)的時(shí)間為24小時(shí)，并將交聯(lián)劑中交聯(lián)后的交聯(lián)產(chǎn)物用純凈水洗滌；

(5)將步驟(4)中交聯(lián)劑中交聯(lián)得到的交聯(lián)產(chǎn)物用冷凍機(jī)冷凍干燥得到海綿狀產(chǎn)物；

(6)將步驟(5)中得到的海綿狀產(chǎn)物分裝、滅菌，得到用于止血護(hù)理的纖維素復(fù)合海綿。

所述2％hpmc的粘度為5000mpa·s，所述2％cmc的粘度為600mpa·s，所述cmc的取代度為0.8。

所述碳二亞胺類交聯(lián)劑的有機(jī)溶液為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的1％(w/v)乙醇溶液，溶液的ph值為5.0。

本實(shí)施例的一種纖維素復(fù)合海綿的制備方法，其將cmc和hpmc進(jìn)行交聯(lián)制備的海綿形態(tài)，且經(jīng)過(guò)凍干工藝提高了其機(jī)械性能和三維多孔結(jié)構(gòu)，提升了復(fù)合材料的吸水、持水性，并顯著提高了濕態(tài)強(qiáng)度和柔韌性，避免了傳統(tǒng)敷料吸收能力不足等缺陷，更適用于出血?jiǎng)?chuàng)面的止血愈合，其良好的濕態(tài)強(qiáng)度也為臨床操作提供了便利。

實(shí)施例3

一種纖維素復(fù)合海綿的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)分別配置1wt％hpmc的水溶液和1wt％cmc的水溶液，并攪拌均勻使其完全溶解；

(2)將步驟(1)中配置好的hpmc水溶液和cmc水溶液按4﹕1的比例混合，并將配置好的混合液通過(guò)均漿機(jī)打均，溫度為4℃，均漿機(jī)的轉(zhuǎn)速為8000rpm，時(shí)間為3分針；

(3)將步驟(2)中混合均勻后的液體冷凍干燥，在-40℃冷凍，-60℃冷凍干燥24小時(shí)；

(4)將步驟(3)中冷凍干燥后的混合物在交聯(lián)劑中交聯(lián)，交聯(lián)的時(shí)間為36小時(shí)，并將交聯(lián)劑中交聯(lián)后的交聯(lián)產(chǎn)物用純凈水洗滌；

(5)將步驟(4)中交聯(lián)劑中交聯(lián)得到的交聯(lián)產(chǎn)物用冷凍機(jī)冷凍干燥得到海綿狀產(chǎn)物；

(6)將步驟(5)中得到的海綿狀產(chǎn)物分裝、滅菌，得到用于止血護(hù)理的纖維素復(fù)合海綿。

所述2％hpmc的粘度為4000mpa·s，所述2％cmc的粘度為500mpa·s，所述cmc的取代度為0.7。

所述碳二亞胺類交聯(lián)劑的有機(jī)溶液為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的1％(w/v)乙醇溶液，溶液的ph值為4.9。

本實(shí)施例的一種纖維素復(fù)合海綿的制備方法，其將cmc和hpmc進(jìn)行交聯(lián)制備的海綿形態(tài)，且經(jīng)過(guò)凍干工藝提高了其機(jī)械性能和三維多孔結(jié)構(gòu)，提升了復(fù)合材料的吸水、持水性，并顯著提高了濕態(tài)強(qiáng)度和柔韌性，避免了傳統(tǒng)敷料吸收能力不足等缺陷，更適用于出血?jiǎng)?chuàng)面的止血愈合，其良好的濕態(tài)強(qiáng)度也為臨床操作提供了便利。

實(shí)施例4

一種纖維素復(fù)合海綿的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)分別配置2wt％hpmc的水溶液和2wt％cmc的水溶液，并攪拌均勻使其完全溶解；

(2)將步驟(1)中配置好的hpmc水溶液和cmc水溶液按1﹕2的比例混合，并將配置好的混合液通過(guò)均漿機(jī)打均，溫度為4℃，均漿機(jī)的轉(zhuǎn)速為8000rpm，時(shí)間為10分針；

(3)將步驟(2)中混合均勻后的液體冷凍干燥，在-40℃冷凍，-50℃冷凍干燥48小時(shí)；

(4)將步驟(3)中冷凍干燥后的混合物在交聯(lián)劑中交聯(lián)，交聯(lián)的時(shí)間為12小時(shí)，并將交聯(lián)劑中交聯(lián)后的交聯(lián)產(chǎn)物用純凈水洗滌；

(5)將步驟(4)中交聯(lián)劑中交聯(lián)得到的交聯(lián)產(chǎn)物用冷凍機(jī)冷凍干燥得到海綿狀產(chǎn)物；

(6)將步驟(5)中得到的海綿狀產(chǎn)物分裝、滅菌，得到用于止血護(hù)理的纖維素復(fù)合海綿。

所述2％hpmc的粘度為3000mpa·s，所述2％cmc的粘度為400mpa·s，所述cmc的取代度為0.7。

所述碳二亞胺類交聯(lián)劑的有機(jī)溶液為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的1％(w/v)乙醇溶液，溶液的ph值為4.8。

本實(shí)施例的一種纖維素復(fù)合海綿的制備方法，其將cmc和hpmc進(jìn)行交聯(lián)制備的海綿形態(tài)，且經(jīng)過(guò)凍干工藝提高了其機(jī)械性能和三維多孔結(jié)構(gòu)，提升了復(fù)合材料的吸水、持水性，并顯著提高了濕態(tài)強(qiáng)度和柔韌性，避免了傳統(tǒng)敷料吸收能力不足等缺陷，更適用于出血?jiǎng)?chuàng)面的止血愈合，其良好的濕態(tài)強(qiáng)度也為臨床操作提供了便利。

實(shí)施例5

一種纖維素復(fù)合海綿的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)分別配置0.5wt％hpmc的水溶液和0.5wt％cmc的水溶液，并攪拌均勻使其完全溶解；

(2)將步驟(1)中配置好的hpmc水溶液和cmc水溶液按3﹕1的比例混合，并將配置好的混合液通過(guò)均漿機(jī)打均，溫度為4℃，均漿機(jī)的轉(zhuǎn)速為8000rpm，時(shí)間為5分針；

(3)將步驟(2)中混合均勻后的液體冷凍干燥，在-20℃冷凍，-60℃冷凍干燥24小時(shí)；

(4)將步驟(3)中冷凍干燥后的混合物在交聯(lián)劑中交聯(lián)，交聯(lián)的時(shí)間為12小時(shí)，并將交聯(lián)劑中交聯(lián)后的交聯(lián)產(chǎn)物用純凈水洗滌；

(5)將步驟(4)中交聯(lián)劑中交聯(lián)得到的交聯(lián)產(chǎn)物用冷凍機(jī)冷凍干燥得到海綿狀產(chǎn)物；

(6)將步驟(5)中得到的海綿狀產(chǎn)物分裝、滅菌，得到用于止血護(hù)理的纖維素復(fù)合海綿。

所述2％hpmc的粘度為5000mpa·s，所述2％cmc的粘度為600mpa·s，所述cmc的取代度為0.8。

所述碳二亞胺類交聯(lián)劑的有機(jī)溶液為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的1％(w/v)乙醇溶液，溶液的ph值為5.0。

本實(shí)施例的一種纖維素復(fù)合海綿的制備方法，其將cmc和hpmc進(jìn)行交聯(lián)制備的海綿形態(tài)，且經(jīng)過(guò)凍干工藝提高了其機(jī)械性能和三維多孔結(jié)構(gòu)，提升了復(fù)合材料的吸水、持水性，并顯著提高了濕態(tài)強(qiáng)度和柔韌性，避免了傳統(tǒng)敷料吸收能力不足等缺陷，更適用于出血?jiǎng)?chuàng)面的止血愈合，其良好的濕態(tài)強(qiáng)度也為臨床操作提供了便利。