專利名稱：一種聚醋酸乙烯酯混懸液及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種聚醋酸乙烯酯混懸液及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：
聚醋酸乙烯酯乳液通常由醋酸乙烯酯經(jīng)乳液聚合后得到。其中，醋酸乙烯酯(Vinyl Acetate，VAc)為無色液體，工業(yè)上主要由乙烯與醋酸合成制得。其結(jié)構(gòu)如式I
式I 聚醋酸乙烯酯乳液，因其獨特的粘接性能和良好的成膜性能，目前市場上常用作粘合木料、磚瓦的膠粘劑和建筑涂料。
制備聚醋酸乙烯乳液的方法主要是在水、保護膠體聚乙烯醇(PVA)、乳化劑和引發(fā)劑存在下，由單體醋酸乙烯酯乳液聚合而成，分為有一次投料法和半連續(xù)種子乳液聚合法(乳化劑在聚醋酸乙烯乳液聚合中的應(yīng)用研究，劉海英，顧繼友，吳偉劍，李春桃，中國膠粘劑，2007，16(11)18-21)。其中，一次投料法即指將單體、乳化劑、聚乙烯醇水溶液及適量的水一次性投入反應(yīng)裝置，加入全部引發(fā)劑升溫進行乳液聚合反應(yīng)，而半連續(xù)種子乳液聚合法是指在反應(yīng)裝置中，加入部分單體、乳化劑水溶液、聚乙烯醇水溶液和適量水，溶解后再加入部分引發(fā)劑，引發(fā)聚合反應(yīng)后，再加入剩余單體和引發(fā)劑繼續(xù)反應(yīng)。
現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的聚醋酸乙烯酯乳液常在工業(yè)上作為膠粘劑使用，其產(chǎn)品執(zhí)行標準由化工部標準HG/T2727-1995(見下表1)以及環(huán)境標準GB/18583-2001(見下表2)限定。化工部標準HG/T2727-1995僅對產(chǎn)品外觀、pH值、不揮發(fā)物、粘度、灰分、最低成膜溫度、木材污染性和壓縮剪切強度進行了限定，而標準GB/18583-2001對產(chǎn)品的游離甲醛、苯、甲苯+二甲苯以及總揮發(fā)性有機物進行了限定。
表1.HG/T2727-1995中對產(chǎn)品的技術(shù)要求。

表2.GB/18583-2001中對聚醋酸乙烯酯膠黏劑中有害物質(zhì)限量值規(guī)定。



發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是由于現(xiàn)有的聚醋酸乙烯酯乳液穩(wěn)定性不好、殘留醋酸乙烯酯單體過高而不能夠用作為藥用輔料，從而提供了一種聚醋酸乙烯酯混懸液，其雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好，固含量適中，可達到藥用輔料的要求。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的聚醋酸乙烯酯混懸液的制備方法以及本發(fā)明的聚醋酸乙烯酯混懸液作為藥用輔料在制備藥物制劑中的應(yīng)用。
聚醋酸乙烯酯良好的粘結(jié)性能，可以考慮將其應(yīng)用于固體藥物制劑的制粒和包衣等工序，根據(jù)藥物輔料使用要求使用。但是，工業(yè)制備的聚醋酸乙烯酯存在穩(wěn)定性不好、以及殘留雜質(zhì)如醋酸乙烯酯單體過高等問題，顯然是無法作為藥用輔料使用的，同時尚未見報道將聚醋酸乙烯酯應(yīng)用于藥物制劑中。本發(fā)明人通過大量試驗摸索和不斷的試驗優(yōu)化，試圖找到解決上述問題的新途徑。最終發(fā)現(xiàn)，使用混合穩(wěn)定劑可獲得一種穩(wěn)定性較佳且殘留醋酸乙烯酯單體低的聚醋酸乙烯酯混懸液。
由此本發(fā)明制備了一種聚醋酸乙烯酯混懸液，其含有質(zhì)量百分比5～50％的聚醋酸乙烯酯，質(zhì)量百分比1～20％的穩(wěn)定劑，質(zhì)量百分比30～94％水；其中，所述的穩(wěn)定劑包括表面活性劑和水溶性高分子材料。
較佳地，本發(fā)明的聚醋酸乙烯酯混懸液，其含有質(zhì)量百分比15～35％的聚醋酸乙烯酯，質(zhì)量百分比1～15％的穩(wěn)定劑，質(zhì)量百分比30～94％水。
其中，本發(fā)明所述的穩(wěn)定劑的使用，不僅能夠防止原料醋酸乙烯酯顆粒的沉降，對產(chǎn)品聚醋酸乙烯酯起到一定程度的增溶作用，還能防止聚醋酸乙烯酯顆粒在水中聚集而析出沉淀。并且，進一步地，本發(fā)明所使用的穩(wěn)定劑中表面活性劑和水溶性高分子材料的協(xié)同作用能夠防止醋酸乙烯酯在水中的水解，從而減少成品中的醋酸雜質(zhì)的殘留，使雜質(zhì)含量進一步降低。
其中，所述的表面活性劑為本領(lǐng)域常規(guī)使用的表面活性劑，較佳的為酯類非離子型表面活性劑、硫酸鹽類陰離子表面活性劑和磺酸鹽類陰離子表面活性劑中的一種或多種。所述的酯類非離子型表面活性劑較佳的為油酸聚氧乙烯酯、硬脂酸聚氧乙烯酯、脫水山梨醇酯40、脫水山梨醇酯60、脫水山梨醇酯80、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80和聚氧乙稀蓖麻油中的一種或多種；所述的硫酸鹽類陰離子表面活性劑較佳的為十二烷基硫酸鈉；所述的磺酸鹽類陰離子表面活性劑較佳的為十二烷基苯磺酸鈉、丁基萘磺酸鈉和石油磺酸鈉中的一種或多種。
其中，所述的水溶性高分子材料為本領(lǐng)域常規(guī)使用的水溶性高分子材料，較佳的為聚維酮K12、聚維酮K17、聚維酮K25、聚維酮K30、聚維酮K90、共聚維酮VA73、共聚維酮VA64、共聚維酮VA37、聚乙烯醇樹脂、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇500、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素中的一種或多種。所述的甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素或羥丙基纖維素的重均分子量均較佳的為40000～180000。
其中，所述的聚醋酸乙烯酯混懸液的固含量較佳的為質(zhì)量百分比5～50％，更佳的為質(zhì)量百分比15～35％。
其中，本發(fā)明的聚醋酸乙烯酯混懸液中的雜質(zhì)殘留量較低，可以根據(jù)藥物輔料使用要求，考慮將其應(yīng)用于固體藥物制劑的制粒和包衣等工序。所述的聚醋酸乙烯酯混懸液的醋酸殘留量基本可達質(zhì)量百分比≤1.5％；所述的聚醋酸乙烯酯混懸液的醋酸乙烯酯單體殘留量基本可達質(zhì)量百分比≤0.1％。
其中，所述的聚醋酸乙烯酯混懸液的pH較佳的為4～6；所述的聚醋酸乙烯酯混懸液的動力黏度較佳的為10～150mPa.s。
其中，所述的聚醋酸乙烯酯混懸液較佳的還可以含有增塑劑，制得已塑化的聚醋酸乙烯酯混懸液。所述的增塑劑的含量較佳的為≤30％，百分比不包含0％，百分比為增塑劑占聚醋酸乙烯酯混懸液總固含量的質(zhì)量百分比。所述的增塑劑為本領(lǐng)域常規(guī)使用的增塑劑，較佳的為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、癸二酸二丁酯、乙?；瘑胃术?、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇500、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和丙二醇中的一種或多種。
本發(fā)明還提供一種聚醋酸乙烯酯混懸液的制備方法，其步驟為將穩(wěn)定劑先溶于水中，再將醋酸乙烯酯和引發(fā)劑在加入其中，反應(yīng)至無回流為止，冷卻，調(diào)節(jié)pH，即可；所述的穩(wěn)定劑包括表面活性劑和水溶性高分子材料。
其中，所述的醋酸乙烯酯的用量較佳的為5～50％，更佳的為10～45％，最佳的為20～45％；所述的穩(wěn)定劑的用量較佳的為1～20％，更佳的為1～15％；所述的水的用量較佳的為30～94％；百分比為各原料占醋酸乙烯酯、穩(wěn)定劑和水總質(zhì)量的質(zhì)量百分比。
其中，所述的引發(fā)劑的用量為醋酸乙烯酯重量的0.2～5％，百分比為質(zhì)量百分比。
其中，所述的引發(fā)劑為本領(lǐng)域常規(guī)使用的引發(fā)劑，較佳的為偶氮化合物、無機過氧化物和有機過氧化物中的一種或多種；所述的偶氮化合物較佳的為偶氮二異丁腈和/或偶氮二異庚腈；所述的無機過氧化物較佳的為過氧化氫、過硫酸鉀和過硫酸銨中的一種或多種；所述的有機過氧化物較佳的為過氧化氫異丙苯、過氧化氫叔丁基、過氧化二苯甲酰、過氧化二叔丁基和過氧化二碳酸二異丙酯中的一種或多種。
其中，所述的將醋酸乙烯酯和引發(fā)劑在加入其中，較佳地，將質(zhì)量比5～60％的醋酸乙烯酯加入水中，再加入質(zhì)量比1/4～1/3的引發(fā)劑，開始反應(yīng)后，繼續(xù)滴加剩余的醋酸乙烯酯和引發(fā)劑；其中，醋酸乙烯酯的加入量，更佳的為醋酸乙烯酯總質(zhì)量的5～40％，最佳的為10～40％；所述的滴加的時間較佳的為3～6小時，更佳的為3小時。
其中，所述的反應(yīng)的溫度控制為本領(lǐng)域常規(guī)的溫度，較佳的為65～75℃，所述的反應(yīng)時間較佳的為3～6小時，更佳的為3小時。
其中，所述的調(diào)節(jié)pH時的溫度較佳的為≤50℃以下；所述的調(diào)節(jié)pH所用的試劑為本領(lǐng)域常規(guī)使用的pH調(diào)節(jié)劑，較佳的為鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀中的一種或多種。pH調(diào)節(jié)劑的使用是根據(jù)原料物料的pH狀況進行調(diào)節(jié)的。
其中，所述的調(diào)節(jié)pH值之后，還可以根據(jù)實際需要(如制備時由于加熱回流和成分揮發(fā)等不確定因素)，添加水和/或增塑劑以調(diào)節(jié)聚醋酸乙烯酯混懸液的固含量。
本發(fā)明中，所述的聚醋酸乙烯酯混懸液在制備時所使用的設(shè)備為本領(lǐng)域常規(guī)使用的設(shè)備，較佳的為惰性氣體保護下，在裝有攪拌器、回流冷凝管和溫度計的反應(yīng)器中制備聚醋酸乙烯酯混懸液。
本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
本發(fā)明中，上述的各技術(shù)特征的優(yōu)選條件可以任意組合，得到較佳的技術(shù)方案用于制備聚醋酸乙烯酯混懸液。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的聚醋酸乙烯酯混懸液在制備藥物制劑、食品或保健品中的應(yīng)用。本發(fā)明的聚醋酸乙烯酯混懸液的雜質(zhì)含量低，固含量適中，可作為藥用輔料，可使藥物制粒包衣的耐受性好，能夠提高控釋藥物釋放的能力，在規(guī)定時間內(nèi)達到設(shè)計需要釋放的藥物量。本品應(yīng)用于食品或保健品如單味維生素或復(fù)方維生素類的制粒和包衣等工序，以延長維生素在體內(nèi)的釋放時間，減少服用次數(shù)，提高患者服藥的順應(yīng)性。并且，在使用時對生產(chǎn)設(shè)備要求低，操作簡便。
本發(fā)明中，所述的保健品，即指保健食品，它是指具有特定保健功能或者同時以補充維生素、礦物質(zhì)為目的的食品，即適宜于特定人群食用，具有調(diào)節(jié)機體功能，不以治療疾病為主要目的，并且對人體不產(chǎn)生任何急性、亞急性或者慢性危害的食品。
本發(fā)明中，所述的食品是指除上述保健品以外的食品，按照《食品工業(yè)基本術(shù)語》對食品的定義，即指可供人類食用或飲用的物質(zhì)，包括加工食品，半成品和未加工食品，不包括煙草或只作藥品用的物質(zhì)。
本發(fā)明的積極進步效果在于本發(fā)明提供了一種聚醋酸乙烯酯混懸液，其雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好，混懸沉降性能好，久置不會產(chǎn)生沉淀或析出，固含量適中。本發(fā)明還涉及一種聚醋酸乙烯酯混懸液的制備方法，該方法操作簡便，制得的聚醋酸乙烯酯混懸液是可用于藥物制劑的藥用輔料。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的聚醋酸乙烯酯混懸液在藥物制劑中作為藥用輔料的應(yīng)用；可用于藥物制劑片劑、微丸、顆粒和粉末等的生產(chǎn)使用，提高控釋藥物釋放的能力，通過不同的使用量，在規(guī)定時間內(nèi)達到設(shè)計需要釋放的藥物量，同時制得粒包衣的耐受性好，且對生產(chǎn)設(shè)備要求低，操作簡便。

具體實施例方式 下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。
本發(fā)明制得的藥用聚醋酸乙烯酯混懸液的固含量的測定取約10～20g的20～30目細沙，置于蒸發(fā)皿中，預(yù)先在110℃下干燥至恒重，吸取本品約1g，置于細沙上，一并精密稱定，將其置于110℃下干燥至恒重，計算殘留重量。
本發(fā)明制得的藥用聚醋酸乙烯酯混懸液的黏度按照中國藥典2005年版二部附錄VI G第二法測定使用旋轉(zhuǎn)式黏度計和低黏度適配器，取本品適量置于低黏度樣品適配器中開始測定，測定溫度為25℃±2℃，分別于60、90和120秒讀取數(shù)據(jù)，取三個讀數(shù)的平均值乘以選定轉(zhuǎn)子的特定系數(shù)，得到本品的黏度值。
本發(fā)明制得的藥用聚醋酸乙烯酯混懸液的殘留醋酸乙烯酯單體和醋酸的測定，依照中國藥典2005版二部附錄VE液相色譜法檢測。
實施例1

在預(yù)先充滿氮氣，裝有攪拌器、回流冷凝管及溫度計的反應(yīng)器中加入穩(wěn)定劑和水后，并使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的20％，開動攪拌，加熱恒溫槽，控制反應(yīng)溫度在70℃。取引發(fā)劑，將其質(zhì)量的1/3加入反應(yīng)器中，開始反應(yīng)后滴加其余80％的醋酸乙烯酯和剩余2/3引發(fā)劑，3小時內(nèi)滴完。繼續(xù)反應(yīng)3小時左右，至無回流為止。將物料冷卻到50℃后，加入1％碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)物料pH為5。得白色不透明乳液，用純化水將物料固含量調(diào)節(jié)為約30％，即為藥用聚醋酸乙烯酯混懸液。
聚醋酸乙烯酯混懸液的各成分含量如下表
實施例2

在預(yù)先充滿氮氣，裝有攪拌器、回流冷凝管及溫度計的反應(yīng)器中加入穩(wěn)定劑和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的40％，開動攪拌，加熱恒溫槽，控制反應(yīng)溫度在65℃。取引發(fā)劑，將其質(zhì)量的2/5加入反應(yīng)器中，開始反應(yīng)后滴加其余60％的醋酸乙烯酯和剩余3/5引發(fā)劑，3小時內(nèi)滴完。繼續(xù)反應(yīng)3小時左右，至無回流為止。將物料冷卻到50℃后，加入1％碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)物料pH為4。得白色不透明乳液，用純化水將物料固含量調(diào)節(jié)為約30％，即為藥用聚醋酸乙烯酯混懸液。
聚醋酸乙烯酯混懸液的各成分含量如下表
實施例3
在預(yù)先充滿氮氣，裝有攪拌器、回流冷凝管及溫度計的反應(yīng)器中加入穩(wěn)定劑和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的28％，開動攪拌，加熱恒溫槽，控制反應(yīng)溫度在75℃。取引發(fā)劑，將其質(zhì)量的1/3加入反應(yīng)器中，開始反應(yīng)后滴加其余72％的醋酸乙烯酯和剩余2/3引發(fā)劑，3小時內(nèi)滴完。繼續(xù)反應(yīng)3小時左右，至無回流為止。將物料冷卻到50℃后，加入1％碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)物料pH為6。得白色不透明乳液，用純化水將物料固含量調(diào)節(jié)為約30％，即為藥用聚醋酸乙烯酯混懸液。
聚醋酸乙烯酯混懸液的各成分含量如下表
實施例4
在預(yù)先充滿氮氣，裝有攪拌器、回流冷凝管及溫度計的反應(yīng)器中加入穩(wěn)定劑和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的40％，開動攪拌，加熱恒溫槽，控制反應(yīng)溫度在68℃。取引發(fā)劑(配制成1％的水溶液)，將其質(zhì)量的2/5加入反應(yīng)器中，開始反應(yīng)后滴加其余60％的醋酸乙烯酯和剩余3/5引發(fā)劑，3小時內(nèi)滴完。繼續(xù)反應(yīng)3小時左右，至無回流為止。將物料冷卻到50℃后，加入1％碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)物料pH為5。得白色不透明乳液，用純化水將物料固含量調(diào)節(jié)為約30％，即為藥用聚醋酸乙烯酯混懸液。
聚醋酸乙烯酯混懸液的各成分含量如下表
實施例5
在預(yù)先充滿氮氣，裝有攪拌器、回流冷凝管及溫度計的反應(yīng)器中加入穩(wěn)定劑和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的20％，開動攪拌，加熱恒溫槽，控制反應(yīng)溫度在72℃。取引發(fā)劑(配制成1％的水溶液)，將其質(zhì)量的1/3加入反應(yīng)器中，開始反應(yīng)后滴加其余80％的醋酸乙烯酯和剩余2/3引發(fā)劑，3小時內(nèi)滴完。繼續(xù)反應(yīng)3小時左右，至無回流為止。將物料冷卻到50℃后，加入1％碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)物料pH為4.5。得白色不透明乳液，用純化水將物料固含量調(diào)節(jié)為約30％，即為藥用聚醋酸乙烯酯混懸液。
聚醋酸乙烯酯混懸液的各成分含量如下表
實施例6
在預(yù)先充滿氮氣，裝有攪拌器、回流冷凝管及溫度計的反應(yīng)器中加入穩(wěn)定劑和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的28％，開動攪拌，加熱恒溫槽，控制反應(yīng)溫度在70℃。取引發(fā)劑(配制成1％的水溶液)，將其質(zhì)量的1/3加入反應(yīng)器中，開始反應(yīng)后滴加其余72％的醋酸乙烯酯和剩余2/3引發(fā)劑，3小時內(nèi)滴完。繼續(xù)反應(yīng)3小時左右，至無回流為止。將物料冷卻到50℃后，加入1％碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)物料pH為5.5。得白色不透明乳液，用純化水將物料固含量調(diào)節(jié)為約30％，即為藥用聚醋酸乙烯酯混懸液。
聚醋酸乙烯酯混懸液的各成分含量如下表
實施例7
在預(yù)先充滿氮氣，裝有攪拌器、回流冷凝管及溫度計的反應(yīng)器中加入穩(wěn)定劑和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的34％，開動攪拌，加熱恒溫槽，控制反應(yīng)溫度在67℃。取引發(fā)劑(配制成1％的水溶液)，將其質(zhì)量的1/3加入反應(yīng)器中，開始反應(yīng)后滴加其余66％的醋酸乙烯酯和剩余2/3引發(fā)劑，3小時內(nèi)滴完。繼續(xù)反應(yīng)3小時左右，至無回流為止。將物料冷卻到50℃后，加入1％碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)物料pH為4.8。得白色不透明乳液，用純化水將物料固含量調(diào)節(jié)為約30％，即為藥用聚醋酸乙烯酯混懸液。
聚醋酸乙烯酯混懸液的各成分含量如下表
實施例8
在預(yù)先充滿氮氣，裝有攪拌器、回流冷凝管及溫度計的反應(yīng)器中加入穩(wěn)定劑和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的17％，開動攪拌，加熱恒溫槽，控制反應(yīng)溫度在74℃。取引發(fā)劑(配制成1％的水溶液)，將其質(zhì)量的1/4加入反應(yīng)器中，開始反應(yīng)后滴加其余83％的醋酸乙烯酯和剩余3/4引發(fā)劑，3小時內(nèi)滴完。繼續(xù)反應(yīng)3小時左右，至無回流為止。將物料冷卻到50℃后，加入1％碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)物料pH為5.2。得白色不透明乳液，用純化水將物料固含量調(diào)節(jié)為約30％，即為藥用聚醋酸乙烯酯混懸液。
聚醋酸乙烯酯混懸液的各成分含量如下表
實施例9

在預(yù)先充滿氮氣，裝有攪拌器、回流冷凝管及溫度計的反應(yīng)器中加入穩(wěn)定劑和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的34％，開動攪拌，加熱恒溫槽，控制反應(yīng)溫度在70℃。取引發(fā)劑(配制成1％的水溶液)，將其質(zhì)量的1/3加入反應(yīng)器中，開始反應(yīng)后滴加其余66％的醋酸乙烯酯和剩余2/3引發(fā)劑，3小時內(nèi)滴完。繼續(xù)反應(yīng)3小時左右，至無回流為止。將物料冷卻到50℃后，加入1％碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)物料pH為5.8。得白色不透明乳液，用純化水將物料固含量調(diào)節(jié)為約30％，即為藥用聚醋酸乙烯酯混懸液。
聚醋酸乙烯酯混懸液的各成分含量如下表
實施例10

在預(yù)先充滿氮氣，裝有攪拌器、回流冷凝管及溫度計的反應(yīng)器中加入穩(wěn)定劑和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的28.5％，開動攪拌，加熱恒溫槽，控制反應(yīng)溫度在70℃。取引發(fā)劑(配制成1％的水溶液)，將其質(zhì)量的1/3加入反應(yīng)器中，開始反應(yīng)后滴加其余71.5％的醋酸乙烯酯和剩余2/3引發(fā)劑，3小時內(nèi)滴完。繼續(xù)反應(yīng)3小時左右，至無回流為止。將物料冷卻到50℃后，加入1％碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)物料pH為4。得白色不透明乳液，用純化水將物料固含量調(diào)節(jié)為約30％，即為藥用聚醋酸乙烯酯混懸液。
聚醋酸乙烯酯混懸液的各成分含量如下表
實施例11

在預(yù)先充滿氮氣，裝有攪拌器、回流冷凝管及溫度計的反應(yīng)器中加入穩(wěn)定劑和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的34％，開動攪拌，加熱恒溫槽，控制反應(yīng)溫度在70℃。取引發(fā)劑(配制成1％的水溶液)，將其質(zhì)量的1/3加入反應(yīng)器中，開始反應(yīng)后滴加其余66％的醋酸乙烯酯和剩余2/3引發(fā)劑，3小時內(nèi)滴完。繼續(xù)反應(yīng)3小時左右，至無回流為止。將物料冷卻到50℃后，加入1％碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)物料pH為6。得白色不透明乳液，用純化水將物料固含量調(diào)節(jié)為約30％，再加入固含量的25％的鄰苯二甲酸二乙酯，攪拌30分鐘，即得藥用聚醋酸乙烯酯混懸液。
聚醋酸乙烯酯混懸液的各成分含量如下表
實施例12

在預(yù)先充滿氮氣，裝有攪拌器、回流冷凝管及溫度計的反應(yīng)器中加入穩(wěn)定劑和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的28.5％，開動攪拌，加熱恒溫槽，控制反應(yīng)溫度在65℃。取引發(fā)劑(配制成1％的水溶液)，將其質(zhì)量的1/3加入反應(yīng)器中，開始反應(yīng)后滴加其余71.5％的醋酸乙烯酯和剩余2/3引發(fā)劑，3小時內(nèi)滴完。繼續(xù)反應(yīng)3小時左右，至無回流為止。將物料冷卻到50℃后，加入1％碳酸氫鉀溶液調(diào)節(jié)物料pH為5。得白色不透明乳液，用純化水將物料固含量調(diào)節(jié)為約30％，再加入固含量的25％的，攪拌30分鐘，即得藥用聚醋酸乙烯酯混懸液。
聚醋酸乙烯酯混懸液的各成分含量如下表

實施例13
在預(yù)先充滿氮氣，裝有攪拌器、回流冷凝管及溫度計的反應(yīng)器中加入穩(wěn)定劑和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的5％，開動攪拌，加熱恒溫槽，控制反應(yīng)溫度在70℃。取引發(fā)劑(配制成1％的水溶液)，將其質(zhì)量的1/3加入反應(yīng)器中，開始反應(yīng)后滴加其余95％的醋酸乙烯酯和剩余2/3引發(fā)劑，6小時內(nèi)滴完。繼續(xù)反應(yīng)3小時左右，至無回流為止。將物料冷卻到50℃后，加入1％碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)物料pH為5。得白色不透明乳液，用純化水將物料固含量調(diào)節(jié)為約30％，即為藥用聚醋酸乙烯酯混懸液。
聚醋酸乙烯酯混懸液的各成分含量如下表

實施例14
在預(yù)先充滿氮氣，裝有攪拌器、回流冷凝管及溫度計的反應(yīng)器中加入穩(wěn)定劑和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的60％，開動攪拌，加熱恒溫槽，控制反應(yīng)溫度在65℃。取引發(fā)劑(配制成1％的水溶液)，將其質(zhì)量的1/3加入反應(yīng)器中，開始反應(yīng)后滴加其余40％的醋酸乙烯酯和剩余2/3引發(fā)劑，3小時內(nèi)滴完。繼續(xù)反應(yīng)6小時左右，至無回流為止。將物料冷卻到50℃后，加入1％氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)物料pH為5。得白色不透明乳液，用純化水將物料固含量調(diào)節(jié)為約30％，即為藥用聚醋酸乙烯酯混懸液。
聚醋酸乙烯酯混懸液的各成分含量如下表

實施例15
在預(yù)先充滿氮氣，裝有攪拌器、回流冷凝管及溫度計的反應(yīng)器中加入穩(wěn)定劑和水后，使溶解。開動攪拌，加熱恒溫槽，控制反應(yīng)溫度在70℃，將醋酸乙烯酯和引發(fā)劑(配制成1％的水溶液)滴加至反應(yīng)器中，3小時內(nèi)滴完。繼續(xù)反應(yīng)3小時左右，至無回流為止。將物料冷卻到50℃后，加入1％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)物料pH為5。得白色不透明乳液，用純化水將物料固含量調(diào)節(jié)為約30％，即為藥用聚醋酸乙烯酯混懸液。
聚醋酸乙烯酯混懸液的各成分含量如下表

實施例16
在預(yù)先充滿氮氣，裝有攪拌器、回流冷凝管及溫度計的反應(yīng)器中加入穩(wěn)定劑和水后，使溶解。開動攪拌，加熱恒溫槽，控制反應(yīng)溫度在75℃，將醋酸乙烯酯和引發(fā)劑(配制成1％的水溶液)滴加至反應(yīng)器中，3小時內(nèi)滴完。繼續(xù)反應(yīng)3小時左右，至無回流為止。將物料冷卻到50℃后，加入1％鹽酸溶液調(diào)節(jié)物料pH為5。得白色不透明乳液，用純化水將物料固含量調(diào)節(jié)為約30％，即為藥用聚醋酸乙烯酯混懸液。
聚醋酸乙烯酯混懸液的各成分含量如下表

實施例17～26 按照下表的原料配比，根據(jù)實施例1的操作步驟制備聚醋酸乙烯酯混懸液。


制備的得到的聚醋酸乙烯酯混懸液成品結(jié)果(其余為水)

注PVAc為聚醋酸乙烯酯。
效果實施例1聚醋酸乙烯酯混懸液在藥物制粒中的應(yīng)用 藥物處方 將藥用聚醋酸乙烯酯混懸液按固含量重量％的30％加入檸檬酸三乙酯，攪拌30分鐘作為制粒粘合劑。
將維生素C、微晶纖維素、糊精置于流化床中，作為一步制粒的骨料，噴入粘合劑制粒，在熱空氣(～60℃)中進行干燥，然后將顆粒加入1％潤滑劑后壓制成0.34克的藥片(每片含維生素C約100mg)，硬度7.0kg。
作為對照，將上述制備方法中的藥用聚醋酸乙烯酯混懸液換成相應(yīng)量的蔗糖(按固含量計算)，將蔗糖用水溶解后作為粘合劑，同上述方法制備。
為測定釋放情況，將藥片置于900ml純化水中，在轉(zhuǎn)欄儀器中于37℃和100rpm下進行釋放測試。
由紫外可見光譜儀測定釋放的維生素C的累積百分數(shù)。
效果實施例2聚醋酸乙烯酯混懸液在藥物片劑包衣中的應(yīng)用 藥物處方 將對乙酰氨基酚、淀粉、糊精混勻，加入1％潤滑劑混合后，壓制成0.3克的藥片(每片含對乙酰氨基酚約100mg)，硬度不低于4.0kg。
將藥用聚醋酸乙烯酯混懸液按固含量重量％的30％加入檸檬酸三乙酯，加入2％抗粘劑，攪拌30分鐘作為包衣液。將上述制備好的藥片放入糖衣鍋中進行包衣。結(jié)果計算包衣增重約4％。
為測定釋放情況，將藥片置于900ml純化水中，在轉(zhuǎn)欄儀器中于37℃和100rpm下進行釋放測試。
由紫外可見光譜儀測定釋放的對乙酰氨基酚的累積百分數(shù)。
效果實施例3聚醋酸乙烯酯混懸液在微丸包衣中的應(yīng)用 丸芯14～20目雙氯芬酸鈉含藥微丸； 包衣液 包衣增重按5％控制。
釋放測定條件介質(zhì)900ml純化水；在轉(zhuǎn)欄儀器中于37℃和50rpm下進行釋放測試。由紫外可見光譜儀測定釋放的雙氯芬酸鈉的累積百分數(shù)。
注效果實施例中使用的聚醋酸乙烯酯混懸液均由實施例6制備得到，其中，各組分含量和質(zhì)量指標見實施例6。
通過本發(fā)明效果實施例1～3，將制得的聚醋酸乙烯酯混懸液成品在維生素C制劑的制粒、對乙酰氨基酚片劑的包衣和雙氯芬酸鈉微丸的包衣中的應(yīng)用效果表明 1)、在本處方的維生素C的制粒中使用，按照實施例中的方法測試表明，較普通的維生素C片劑，可以有效的延緩維生素C的釋放。
2)、在本處方的對乙酰氨基酚片劑的包衣中使用，按照實施例中的方法測試表明，較普通的對乙酰氨基酚片，可以有效的延緩對乙酰氨基酚的釋放，并在24小時內(nèi)維持釋放。
3)、在本處方的雙氯芬酸鈉微丸的包衣中使用，按照實施例中的方法測試表明，可以有效的延緩雙氯芬酸鈉的釋放，并在24小時內(nèi)維持釋放。
因此，本發(fā)明的聚醋酸乙烯酯混懸液能夠提高控釋藥物釋放的能力，更能夠根據(jù)需要設(shè)計釋放的藥物量。
權(quán)利要求
1、一種聚醋酸乙烯酯混懸液，其特征在于其含有質(zhì)量百分比5～50％的聚醋酸乙烯酯，質(zhì)量百分比1～20％的穩(wěn)定劑，質(zhì)量百分比30～94％的水；其中，所述的穩(wěn)定劑包括表面活性劑和水溶性高分子材料。
2、如權(quán)利要求1所述的聚醋酸乙烯酯混懸液，其特征在于其含有質(zhì)量百分比15～35％的聚醋酸乙烯酯，質(zhì)量百分比1～15％的穩(wěn)定劑，質(zhì)量百分比30～94％水；其中，所述的穩(wěn)定劑包括表面活性劑和水溶性高分子材料。
3、如權(quán)利要求1所述的聚醋酸乙烯酯混懸液，其特征在于所述的聚醋酸乙烯酯混懸液的固含量為質(zhì)量百分比5～50％。
4、如權(quán)利要求1或2所述的聚醋酸乙烯酯混懸液，其特征在于所述的表面活性劑為酯類非離子型表面活性劑、硫酸鹽類陰離子表面活性劑和磺酸鹽類陰離子表面活性劑中的一種或多種；所述的水溶性高分子材料為聚維酮K12、聚維酮K17、聚維酮K25、聚維酮K30、聚維酮K90、共聚維酮VA73、共聚維酮VA64、共聚維酮VA37、聚乙烯醇樹脂、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇500、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素中的一種或多種。
5、如權(quán)利要求4所述的聚醋酸乙烯酯混懸液，其特征在于所述的酯類非離子型表面活性劑為油酸聚氧乙烯酯、硬脂酸聚氧乙烯酯、脫水山梨醇酯40、脫水山梨醇酯60、脫水山梨醇酯80、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80和聚氧乙稀蓖麻油中的一種或多種；所述的硫酸鹽類陰離子表面活性劑為十二烷基硫酸鈉；所述的磺酸鹽類陰離子表面活性劑為十二烷基苯磺酸鈉、丁基萘磺酸鈉和石油磺酸鈉中的一種或多種；所述的甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素或羥丙基纖維素的重均分子量為40000～180000。
6、如權(quán)利要求1所述的聚醋酸乙烯酯混懸液，其特征在于所述的聚醋酸乙烯酯混懸液的乙酸殘留量為質(zhì)量百分比≤1.5％；所述的聚醋酸乙烯酯混懸液的醋酸乙烯酯單體殘留量為質(zhì)量百分比≤0.1％。
7、如權(quán)利要求1所述的聚醋酸乙烯酯混懸液，其特征在于所述的聚醋酸乙烯酯混懸液的pH為4～6。
8、如權(quán)利要求1所述的聚醋酸乙烯酯混懸液，其特征在于所述的聚醋酸乙烯酯混懸液的動力黏度為10～150mPa.s。
9、如權(quán)利要求1所述的聚醋酸乙烯酯混懸液，其特征在于所述的聚醋酸乙烯酯混懸液還含有≤30％的增塑劑，上述百分比不包含0％，百分比為增塑劑占聚醋酸乙烯酯混懸液總固含量的質(zhì)量百分比。
10、如權(quán)利要求9所述的聚醋酸乙烯酯混懸液，其特征在于所述的增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰化單甘酯、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇500、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中和丙二醇的一種或多種。
11、如權(quán)利要求1所述的聚醋酸乙烯酯混懸液的制備方法，其特征在于其步驟為將穩(wěn)定劑先溶于水中，再將醋酸乙烯酯和引發(fā)劑在加入其中，反應(yīng)至無回流為止，冷卻，調(diào)節(jié)pH，即可；所述的穩(wěn)定劑包括表面活性劑和水溶性高分子材料。
12、如權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于所述的醋酸乙烯酯的用量為5～50％；所述的穩(wěn)定劑的用量為1～20％；所述的水的用量為30～94％；百分比為各原料占醋酸乙烯酯、穩(wěn)定劑和水總質(zhì)量的質(zhì)量百分比；所述的引發(fā)劑的用量為醋酸乙烯酯重量的0.2～5％，百分比為質(zhì)量百分比。
13、如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于所述的醋酸乙烯酯的用量為10～45％；所述的穩(wěn)定劑的用量為1～15％；百分比各原料占醋酸乙烯酯、穩(wěn)定劑和水總質(zhì)量的質(zhì)量百分比。
14、如權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于所述的引發(fā)劑為偶氮化合物、無機過氧化物和有機過氧化物中的一種或多種。
15、如權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于所述的偶氮化合物為偶氮二異丁腈和/或偶氮二異庚腈；所述的無機過氧化物為過氧化氫、過硫酸鉀和過硫酸銨中的一種或多種；所述的有機過氧化物為過氧化氫異丙苯、過氧化氫叔丁基、過氧化二苯甲酰、過氧化二叔丁基和過氧化二碳酸二異丙酯中的一種或多種。
16、如權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于所述的將醋酸乙烯酯和引發(fā)劑在加入其中，為將質(zhì)量百分比5～60％的醋酸乙烯酯加入水中，再加入質(zhì)量比1/4～1/3的引發(fā)劑，開始反應(yīng)后，繼續(xù)滴加剩余的醋酸乙烯酯和引發(fā)劑；所述的反應(yīng)的溫度控制為65～75℃；所述的反應(yīng)時間為3～6小時；所述的調(diào)節(jié)pH時的溫度為≤50℃；所述的調(diào)節(jié)pH所用的試劑為鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀中的一種或多種。
17、如權(quán)利要求1～10任一項所述的聚醋酸乙烯酯混懸液在制備藥物制劑、食品或保健品中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種聚醋酸乙烯酯混懸液，其含有質(zhì)量百分比5～50％的聚醋酸乙烯酯，質(zhì)量百分比1～20％的穩(wěn)定劑，質(zhì)量百分比30～94％水；其中，所述的穩(wěn)定劑包括表面活性劑和水溶性高分子材料。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的聚醋酸乙烯酯混懸液的制備方法以及本發(fā)明的聚醋酸乙烯酯混懸液在藥物制劑中作為藥用輔料的應(yīng)用。本發(fā)明的聚醋酸乙烯酯混懸液雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好，混懸沉降性能好，固含量適中，其作為藥用輔料，可提高控釋藥物釋放的能力，通過不同的使用量，在規(guī)定時間內(nèi)達到設(shè)計需要釋放的藥物量，同時制得粒包衣的耐受性好，且對生產(chǎn)設(shè)備要求低，操作簡便。
文檔編號C08L1/08GK101602875SQ20091004749
公開日2009年12月16日 申請日期2009年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月13日
發(fā)明者懋 王, 楊學(xué)成 申請人:懋 王