專利名稱：N－取代的羥基環(huán)烷基胺衍生物的制備方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及N-取代的羥基環(huán)烷基胺衍生物的制備方法，更具體地，涉及由1,2-二羥基烷基醇作為原料、通過1,2-環(huán)亞硫?；榛u作為中間體、區(qū)域選擇性地高產(chǎn)率地制備式(1)表示的N-取代的羥基環(huán)烷基胺衍生物的方法。另外，當(dāng)光學(xué)活性1,2-二羥基烷基醇作為原料時，本發(fā)明的合成方法區(qū)域選擇性和立體選擇性地、高產(chǎn)率有效地提供了高純度的光學(xué)活性N-取代的羥基環(huán)烷基胺衍生物和外消旋化合物。
其中，*表示不對稱碳原子；R1是氫或典型的氨基保護(hù)基團(tuán)如含1-10個碳原子的線性烷基、支化烷基或環(huán)烷基，或芳香烴；R2是氫或羥基；R3是氫或羥甲基；和n是1或2。
N-取代的羥基環(huán)烷基胺衍生物廣泛地用作合成各種有機(jī)化合物和藥物和農(nóng)業(yè)化學(xué)產(chǎn)品的中間體。具體地，光學(xué)活性的(R)-或(S)-N-取代-3-羥基吡咯烷通常作為制備藥物和農(nóng)化產(chǎn)品的重要中間體。例如，光學(xué)活學(xué)的N-取代-3-羥基吡咯烷用作制備各種藥物如carbapenem抗生素(Panipenem)、血管舒張素(巴尼地平)或研制中的抗高血壓藥(Darifenacine,Lirequill,Clinafloxacine)的必要中間體(EP No.483,580、No.330,469、No.304,087、US5,463,064、5,364,872、5,281,711、5,109,008、4,916,141和WO91/09013)。
下面介紹已公開的幾種制備光學(xué)活性3-羥基吡咯烷衍生物的方法。
一種最常見的制備N-取代-3-羥基吡咯烷衍生物的方法是用還原劑氫化鋰鋁(LAH)還原N-芐基-3-羥基琥珀酰亞胺，該還原劑由d-或1-蘋果酸和芐基胺反應(yīng)制備[合成通訊(SyntheticCommunication),1983,13(13),1171-1123；合成通訊，1985,15(7),587-598；US5,109,008,US4,705,853]。
另一種合成N-取代-3-羥基吡咯烷的方法是對(2S,4R)-(-)-4-羥基-2-吡咯烷羧酸進(jìn)行脫羧[國際專利WO91/09013、US5,233,053]。
再一種制備(S)-3-羥基吡咯烷的方法是Eugene J.Trybulsky開發(fā)的還原(S)-3-羥基吡咯烷衍生物的方法[US4,937,235]。
然而，上述方法不適宜于用作工業(yè)方法，其原因是復(fù)雜的合成方法、低產(chǎn)率及昂貴的原材料和反應(yīng)試劑。
已介紹了用羥基丁腈制備(S)-3-羥基吡咯烷[EP269,258]。該方法對于制備作為外消旋混合物形式的3-羥基吡咯烷有效。然而，該方法幾乎不能用于工業(yè)生產(chǎn)，其原因是不容易制備光學(xué)活性的3-羥基丁-4-腈，這是在合成光學(xué)純的3-羥基吡咯烷方法中重要的中間體。
Inou和其同事報道從4-氯-3-羥基丁腈制備3-羥基吡咯烷[EP347,818]。根椐該方法，從由外消旋表氯醇的酶調(diào)節(jié)立體選擇性水解得到的(R)-2-乙酰氧基-3-氯丙基甲苯磺酸鹽來制備3-羥基吡啶烷。但是，由于其多步驟和低產(chǎn)率，用于工業(yè)上還有許多問題。
另外，還報道了幾種生化方法[JP平5-227991，平6-141876]例如，用脂肪酶PS對外消旋3-乙酰氧基-N-芐基吡咯烷進(jìn)行選擇性脫乙酰作用來制備光學(xué)活性N-取代的-3-羥基-吡咯烷[Bull.Chem.Soc.Jpn.,1996,69,207-215]，和通過酶調(diào)節(jié)立體選擇水解N-取代-3-酰氧基吡咯烷來制備光學(xué)活性N-取代的-3-羥基-吡咯烷[WO95/03421]。然而，把前述生化合成法應(yīng)用到工業(yè)上需要改進(jìn)回收酶和分離/純化反應(yīng)混合物的工藝。
另外，還報道了如下所述的從1,2,4-丁三醇或其衍生物合成N-取代的-3-羥基-吡咯烷，[Heterocycles,1987,26(8),2247-2265]。
首先由1,2,4-丁三醇與溴化氫通過在C1和C4位上僅伯醇的選擇溴化制備1,4-二溴-2-丁醇，然后與芐基胺反應(yīng)并環(huán)化得到N-芐基-3-羥基吡咯烷[J.Med.Pharm.Chem.,1959,1,76]。但是，前述溴化反應(yīng)不易控制，具有非常低的產(chǎn)率31％并使用昂貴的溴化劑。
由光學(xué)活性4-鹵-3-羥基丁醇來制備光學(xué)活性3-羥基-吡咯烷[EP452,143,US5,144,042]。根據(jù)這種方法，用硼氫化鈣還原(S)-4-氯-3-羥基丁酸的酯提供(S)-4-氯-1,3-丁二醇，隨后用甲磺酰氯只選擇性磺酰化伯醇，接著與芐基胺反應(yīng)得到(S)-N-芐基-3-羥基吡咯烷。在此方法中，由于只有伯醇選擇性磺酰化難以得到好的產(chǎn)率，因此不能認(rèn)為這是一個經(jīng)濟(jì)的方法。
另外，報道了由光學(xué)分辨制備光學(xué)活性N-芐基-3-羥基吡咯烷的方法[JP平9-263578，平5-336992]。但是，從經(jīng)濟(jì)和效率上考慮，該方法也不能推薦為高純度制備光學(xué)活性化合物的方法。
另外，還報道了其它方法[EP431,521]。
即使如上所述已有各種制備光學(xué)活性N-取代的-3-羥基-吡咯烷衍生物的方法，但仍急需開發(fā)比常規(guī)方法更高產(chǎn)率和純度的通過環(huán)化烷基三醇來有效制備環(huán)胺衍生物的方法。
為了滿足這個要求，將1,2-二羥基烷基醇上的C1,C2位上的兩個羥基通過1,2-二羥基烷基醇與亞硫酰氯反應(yīng)轉(zhuǎn)化為環(huán)狀亞硫酸酯基。隨后將末端羥基轉(zhuǎn)化為鹵化物，提供其官能團(tuán)顯示不同活性的1,2-環(huán)亞硫酰烷基鹵化物。最后通過用親核試劑如胺化合物對上述烷基鹵化物進(jìn)行環(huán)取代制備N-取代的羥環(huán)烷基胺衍生物。特別地，若將光學(xué)純1,2-二羥基烷基醇用作起始物質(zhì)，可以區(qū)域選擇性和立體選擇性制備高純度的光學(xué)活性的N-取代的羥環(huán)烷基胺。
因此，本發(fā)明目的是提供一種以最大收率、高純度地合成外消旋或光學(xué)活性N-取代羥環(huán)烷基胺目標(biāo)產(chǎn)品的方法，該方法同時抑制常規(guī)方法中通常遇到的副反應(yīng)、外消旋化或形成異構(gòu)體問題。本發(fā)明詳細(xì)描述本發(fā)明涉及制備如下通式(1)表示的外消旋或光學(xué)活N-取代的羥環(huán)烷基胺衍生物和其鹽的方法，其特征在于將選自下式4表示的胺化合物的親核試劑環(huán)取代至下式3表示的外消旋或光學(xué)活性中間體1,2-環(huán)亞硫酰烷基鹵化物上，所述中間體通過亞硫酰鹵與作為起始物質(zhì)的下式(2)表示的1,2-二羥基烷基醇反應(yīng)制備。 H2N-R1(4) 其中，*表示不對稱碳；X為鹵素；R1為氫，含1至10個碳原子的直鏈烷基、支化烷基或環(huán)烷基，或典型的氨基保護(hù)基團(tuán)如芳烴；R2為氫或羥基；R3為氫或羥甲基；n為1或2；m為1-3的整數(shù)。
本發(fā)明在下面更詳細(xì)地解釋。
本發(fā)明由如下機(jī)理構(gòu)成在1,2-二羥烷基醇的三個羥基中，將1-和2-位上的相鄰羥基通過轉(zhuǎn)化為環(huán)亞硫?；H電保護(hù)基團(tuán)的方式活化。將端羥基用鹵素取代，由此提供比上述環(huán)亞硫?；舾械挠H電點(diǎn)，這樣該鹵素優(yōu)先與親核性的胺反應(yīng)，由此提供仲胺。接著通過胺與親電亞硫?；Ｗo(hù)基團(tuán)反應(yīng)進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化。構(gòu)成本發(fā)明的基本技術(shù)是在環(huán)亞硫?；腃1或C2位通過親核取代區(qū)域選擇性和立體選擇性地進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化(取決于仲碳原子數(shù))。
在本發(fā)明中，上述通式3表示的中間體特征地通過用相當(dāng)?shù)土沂狗磻?yīng)容易控制的亞硫酰鹵作為亞硫酰鹵化試劑在特定條件下進(jìn)行亞硫酰鹵化制備的。因此隨后的環(huán)化以高區(qū)域選擇性和立體選擇性方式進(jìn)行。
本發(fā)明的合成方法適用于制備外消旋N-取代的羥環(huán)烷基胺衍生物和其鹽。此外，若將上述通式(2)表示的光學(xué)活性1,2-二羥基烷基醇用作起始物質(zhì)，則該方法可在無外消旋化下高收率地生產(chǎn)光學(xué)純的N-取代羥環(huán)烷基胺衍生物和其鹽。
本發(fā)明中所述的用于制備外消旋或光學(xué)活性N-取代羥烷基胺的工藝在下面的反應(yīng)流程1中簡單給出流程1 其中，*、X、R1、R2、R3、m和n分別為上面定義的。
根據(jù)上面的反應(yīng)流程1，上述通式(2)表示的1,2-二羥基烷基醇與亞硫酰鹵在堿催化劑存在下反應(yīng)生成上述通式3表示的1,2-環(huán)亞硫酰基烷基鹵化物。為以更高收率和純度制備上述通式(3)表示的中間體，將上述通式(2)表示的起始物質(zhì)在堿催化劑存在下溶于非質(zhì)子傳遞性極性溶劑中，然后在低溫，合適地在-20℃至10℃下慢慢加入亞硫酰鹵。
鹵素選自F、Cl、Br或I，更具體推薦Cl或Br。在亞硫酰鹵中，亞硫酰氯和亞硫酰溴可市購。推薦亞硫酰氯，原因是其容易大量購買且在反應(yīng)期間生成較少的熱。
應(yīng)控制亞硫酰鹵和堿催化劑的用量及反應(yīng)溫度，以在合成上述中間體中獲得高收率。若使用過量的亞硫酰鹵，則由于所有1-、2-和末端羥基都被鹵化因此形成大量的副產(chǎn)品，如三鹵鏈烷。因此，推薦使用2至4(特別是2至2.5)當(dāng)量的亞硫酰鹵。
在本發(fā)明中用于合成中間體的溶劑包括非質(zhì)子傳遞性有機(jī)溶劑如乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和乙醚。其中，乙腈、二氯甲烷或氯仿更合適。
有機(jī)或無機(jī)鹽可以即使是過量用作堿催化劑。有機(jī)堿如三乙胺、三丙胺、N,N-二異丙胺、吡啶和無機(jī)堿如氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀都適合用作堿催化劑。特別推薦使用2至3當(dāng)量的吡啶。
完成上述反應(yīng)后，將該反應(yīng)混合物過濾除去固體，并加入非親水性有機(jī)溶劑(推薦二氯甲烷或氯仿)，然后用水和碳酸氫鈉水溶液(一種弱堿)順序洗滌以除去殘留的酸。在減壓下蒸發(fā)溶劑得到淺黃色液體，然后將該液體進(jìn)行簡單真空蒸餾，以高收率和高純度得到上述通式(3)表示的外消旋或非光學(xué)活性1,2-環(huán)亞硫酰基烷基鹵無色液體。
將上述通式(3)表示的中間體1,2-環(huán)亞硫酰基烷基鹵在室溫下穩(wěn)定數(shù)月。
上面式(1)表示的外消旋或光學(xué)活性N-取代羥基吡咯烷衍生物由中間體、式(3)表示的1,2-環(huán)亞硫?；榛u按照下面的程序有效制備。
將上面式(3)表示的外消旋或光學(xué)活性1,2-環(huán)亞硫?；榛u溶于非質(zhì)子傳遞性極性溶劑中，并在堿催化劑存在下與胺進(jìn)行環(huán)取代。該環(huán)取代在0℃至200℃下進(jìn)行，推薦在壓力1至10atm(取決于胺)下回流。用于環(huán)取代的有機(jī)溶劑包括極性溶劑如乙腈、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二噁烷、四氫呋喃或吡啶。其中，乙腈和二甲基乙酰胺是合適的。堿性催化劑包括有機(jī)堿如吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺，或無機(jī)堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、甲醇鈉和乙醇鈉。其中，推薦碳酸鈉和碳酸鉀。
作為參與環(huán)取代步驟的試劑的胺化合物由上述通式(4)表示。上述通式(4)表示的更具體的胺化合物包括烷基胺如氨、甲胺、乙胺、正丙胺、異丙胺、正丁胺、異丁胺、仲丁胺，和環(huán)烷胺如環(huán)丙胺、環(huán)丁胺、環(huán)戊胺、環(huán)己胺，以及芳胺如苯胺、芐胺、甲基芐胺、甲氧基芐胺、硝基芐胺和光學(xué)活性(S)-或(R)-甲基芐胺。此外，還包括典型的氨基保護(hù)基團(tuán)。
對于有效工藝上述式(4)所示的胺的合適量為1～10當(dāng)量。
在本發(fā)明中為進(jìn)行有效環(huán)取代，要求合適的壓力和溫度。此外，該反應(yīng)進(jìn)行2至48小時。流程2代表本發(fā)明環(huán)取代的一個例子。例如上式(3)表示的環(huán)亞硫?；』u化物與上式(4)表示的芐胺進(jìn)行環(huán)取代反應(yīng)，得到主產(chǎn)物N-芐基-3-羥基吡咯烷，無副產(chǎn)物如azidridine或氮雜環(huán)丁烷化合物。流程2 其中，*表示不對稱碳X為鹵原子；Bz為芐基。
下面的流程3表示本發(fā)明環(huán)取代的另一例子。例如上式(3)表示的環(huán)亞硫?；旎u化物與芐胺進(jìn)行環(huán)取代反應(yīng)，得到主產(chǎn)物N-芐基-3-羥基哌啶和次產(chǎn)物N-芐基-2-羥基甲基吡咯烷。流程3 其中，*表示不對稱碳X為鹵原子；Bz為芐基。
下面的流程4表示本發(fā)明環(huán)取代的另一例子。例如上式(3)表示的環(huán)亞硫?；夯u化物與芐胺進(jìn)行環(huán)取代反應(yīng)，得到主產(chǎn)物N-芐基-2-羥甲基哌啶。流程4 其中，*表示不對稱碳X為鹵原子；Bz為芐基。
如上面的例子所示，用光學(xué)活性環(huán)亞硫?；榛u化物通過環(huán)取代獲得光學(xué)活性N-取代羥環(huán)烷基胺衍生物。(S)-1,2-環(huán)亞硫?；?4-丁基氯化物或溴化物與氨在高壓反應(yīng)器中進(jìn)行環(huán)取代反應(yīng)，也以高收率生成(S)-3-羥基吡咯烷。
基于上述結(jié)果，通過將胺(芐基胺)用1,2-環(huán)亞硫酰基烷基鹵化物中的鹵素基團(tuán)進(jìn)行親核取代接著進(jìn)行分子間親核環(huán)化，形成環(huán)烷基胺。優(yōu)選形成熱力學(xué)上更穩(wěn)定的環(huán)烷基胺。
正如本發(fā)明中描述的，與常規(guī)方法相比，由于采用短步驟，因此制備上述式(3)表示的環(huán)亞硫酰基烷基鹵化物作為用于環(huán)取代的中間體是有利的。采用環(huán)亞硫?；』铜h(huán)亞硫?；夯u化物，可以高收率和純度分別制備光學(xué)純且昂貴的(S)-或(R)-N-取代羥基吡咯烷和(S)-或(R)-N-取代羥甲基哌啶衍生物。
本發(fā)明中描述的合成方法可通過使用光學(xué)活性(S)-或(R)-1,2-羥烷基醇作為起始物質(zhì)，提供光學(xué)活性(S)-或(R)-N-取代環(huán)烷基胺衍生物，而未涉及其外消旋體。此外，用作鹵化劑的亞硫酰氯在經(jīng)濟(jì)上比溴化氫有利，因為與其它保護(hù)基團(tuán)相比亞硫酰氯具有相當(dāng)?shù)偷姆肿恿?。此外，環(huán)亞硫?；鶇⑴c反應(yīng)并在反應(yīng)過程中釋放出二氧化硫，這樣可容易操作并可通過簡單捕集分離氣體，形成少量的廢棄物。
某些光學(xué)活性1,2-環(huán)亞硫酰基烷基鹵化物公開于下述近期文獻(xiàn)中。
Hercouet和其同事們在合成(-)-(2S,3R)-甲烷吡咯啉或(-)-(2S,3R)-甲烷2-哌啶酸中使用(S)-1,2-環(huán)亞硫?；?4-丁基氯化物和1,2-環(huán)亞硫?；?5-戊基氯化物作為唯一的中間體通過簡單氧化制備環(huán)硫酸鹽衍生物[四面體(tetrahedron)不對稱，1996,7(5),1267-1268；四面體通訊(Tetrahedron Letters),1996,37(26),4529-4523]。此外，將環(huán)亞硫?；米骱唵蔚谋Ｗo(hù)基團(tuán)或用于制備環(huán)硫酸鹽的起始物質(zhì)，但并非在很多情況下用于親核取代[美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.),1998,110,7538-7539；四面體不對稱，1996,7(8),2411-2416；合成，1992,1035-1052；核酸研究(Nucleic AcidRes.),1978,5(3),1029-1033；Chem.Pharm.Bull.,1977,2181；Bull.Chem.Soc.Japan,1975,48(11),3243；Chem.Rev.,1963,63,557-571]。
下面的具體實施例用于說明本發(fā)明而不用于限制所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明范圍。實施例1制備(S)-1,2-環(huán)亞硫酰基-4-丁基氯化物方法A向(S)-1,2,4-丁三醇(50.5g,0.47mol)在乙腈(180ml)中的溶液中，在攪拌下加入吡啶(83.8ml,1.04mol)，然后冷卻至0℃。向該溶液中以不生成過量熱的速率慢慢加入用乙腈(70ml)稀釋的亞硫酰氯(75.4ml,1.03mol)，然后在0℃下攪拌2小時，接著在室溫下再攪拌4小時。將反應(yīng)物料用GC和TLC分析。完成反應(yīng)后，在減壓下除去乙腈，并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層順序用水、10％碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。將已干燥的溶液過濾并在減壓下濃縮，然后真空蒸餾，得到76.2g(S)-1,2-環(huán)亞硫?；?4-丁基氯化物，收率為95.0％，純度為99.3％。
將該無色透明液態(tài)產(chǎn)品通過NMR譜進(jìn)行分析。該產(chǎn)品的NMR譜確認(rèn)其為Alain Hercouet[四面體不對稱，1996,7(5),1267-1268]報道的(S)-1,2-環(huán)亞硫酰基-4-丁基氯化物。
產(chǎn)品中異構(gòu)體的比例通過GC分析[柱子0V-101(1/8″×10ft)，流速5.7ml/min，注射溫度250℃，檢測器FID,280℃，柱溫170℃]。在6.22min和7.39min時觀察到各異構(gòu)體的峰，其比例為1∶1.7。產(chǎn)品的光學(xué)活性為[α]D=-7.47(c=1,MeOH)。方法B向(S)-1,2,4-丁三醇(50g,0.47mol)在二氯甲烷(180ml)中的溶液中，在攪拌下加入吡啶(83.8ml,1.04mol)，然后將該溶液冷卻至0℃。向該溶液中以不生成過量熱的速率慢慢加入用二氯甲烷(70ml)稀釋的亞硫酰氯(75.4ml,1.03mol)，然后在0℃下攪拌2小時，接著在室溫下再攪拌4小時。完成反應(yīng)后，將其用二氯甲烷萃取。將分離的有機(jī)層順序用水、10％碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。將已干燥的溶液過濾并在減壓下濃縮，然后真空蒸餾，得到77.8g(S)-1,2-環(huán)亞硫?；?4-丁基氯化物，收率為97.0％，得到與上述方法A中相同的分析結(jié)果。實施例2制備(S)-1,2-環(huán)亞硫?；?4-丁基溴化物按照與實施例1類似的工藝，向(S)-1,2,4-丁三醇(50g,0.47mol)在二氯甲烷(180ml)中的溶液中，在攪拌下加入吡啶(83.8ml,1.04mol)，然后冷卻至0℃。向該溶液中以不生成過量熱的速率慢慢加入用二氯甲烷(70ml)稀釋的亞硫酰溴(80.6ml,1.04mol)，然后在0℃下攪拌2小時，接著在室溫下再攪拌4小時。完成反應(yīng)后，將其用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層順序用水、10％碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。將已干燥的二氯甲烷溶液過濾并在減壓下蒸餾濃縮。將已濃縮的反應(yīng)混合物通過硅膠柱色譜(15％乙酸乙酯/己烷溶液作為洗脫液)，得到93.5g(S)-1,2-環(huán)亞硫?；?4-丁基溴化物，收率為93.0％，純度為98.6％。
產(chǎn)品中各異構(gòu)體的比例為1∶1.54，基于與實施例1中所示的相同條件下在GC中7.97,8.84min時的峰。1H-NMR(在CDCl3中，ppm):δ2.06～2.38(1.6H,m),2.47～2.60(0.4H,m),3.40～3.62(2H,m),4.08(0.6H,dd),4.44(0.4H,t),4.61(0.4H,dd),4.81(1H,m),5.20(0.6H,m).實施例3制備(S)-N-芐基-3-羥基吡咯烷方法A向裝有回流冷凝器的圓底燒瓶內(nèi)的(S)-1,2-環(huán)亞硫?；?4-丁基氯化物(10.0g,58.8mmol)在乙腈(50ml)中的溶液中，在室溫下在攪拌下加入碳酸鉀(24.4g,176.5mmol)，然后加入芐基胺(19.3ml,176.8mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱回流12小時。完成反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物過濾除去固體，然后在減壓下蒸出溶劑。將獲得的殘余物通過分餾純化，得到9.6g(S)-N-芐基-3-羥基吡咯烷，收率92％。
產(chǎn)品的NMR譜確認(rèn)其為購自Aldrich Co.或記載于文獻(xiàn)[US5,144,042]中的(S)-N-芐基-3-羥基吡咯烷。該產(chǎn)品的光學(xué)純度為99.5％(與起始物質(zhì)相同)，基于根據(jù)已知方法[JP平5-227991、平6-211782、平6-141876]的液相色譜分析，該色譜使用Dicel O.D.柱(己烷/異丙醇/二乙胺=97∶3∶0.5,UV=254nm，流速=1.0ml/min)。方法B向裝有回流冷凝器的圓底燒瓶內(nèi)的(S)-1,2-環(huán)亞硫酰基-4-T基氯化物(12.6g,58.9mmol)在乙腈(50ml)中的溶液中，在室溫下在攪拌下加入碳酸鈉(18.7g,176.4mmol),然后加入芐基胺(19.3ml,177mmol)。將該反應(yīng)混合物回流15小時。完成反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物過濾除去固體，然后在減壓下蒸出溶劑。將獲得的殘余物通過分餾純化，得到9.8g(S)-N-芐基-3-羥基吡咯烷，收率94％。產(chǎn)品的數(shù)據(jù)分析與上述方法A相同。實施例4制備(S)-N-羥基吡啶向高壓反應(yīng)器(500ml)的(S)-1,2-環(huán)亞硫?；?4-丁基氯化物(5.0g,29.4mmol)和碳酸鈉(9.35g,88.0mmol)的混合物在乙腈(30ml)中的溶液中，在100-120℃下通入氨48小時以保持約10atm。完成反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物過濾并濃縮，得到含未反應(yīng)的起始物質(zhì)的(S)-3-羥基吡咯烷。用硅膠柱色譜(15％-50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到6.9g(S)-3-羥基吡咯烷(收率90％)，其為光學(xué)活性和無色的。該產(chǎn)品的NMR數(shù)據(jù)與已知文獻(xiàn)[EP269258、USP5233053]中的那些相同。實施例5制備(S)-1,2-乙酰丁醇向(S)-1,2,4-丁三醇(50g,0.47mol)在丙酮(250ml)中的溶液中，在室溫下在攪拌下在12小時內(nèi)加入一水合對甲苯磺酸(0.45g,2.3mmol)。完成反應(yīng)后，在減壓下除去丙酮。將獲得的殘余物進(jìn)行真空蒸餾，得到58.5g(S)-1,2-乙酰丁醇，收率85％。1H-NMR(在CDCl3中，ppm):
δ1.34(3H,s),1.39(3H,s),1.79(2H,m),3.56(1H,t),3.68(2H,m),4.08(1H,dd),4.22(2H,qn).實施例6制備(S)-1,2-乙?；?4-甲磺?；⊥閷?S)-1,2-乙酰丁醇(50g,0.342mol)在攪拌下溶于二氯甲烷(250ml)中。向該溶液中加入三乙胺(71.5ml,0.513mol)，然后以不生成過量熱的速率慢慢加入甲磺酰氯(31.8ml,0.41mol)，然后在0℃下攪拌2小時，接著在室溫下再攪拌8小時。完成反應(yīng)后，將形成的溶液用水、50ml 0.1N稀鹽酸、10％碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。將已干燥的二氯甲烷溶液過濾并在減壓蒸發(fā)濃縮。將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜純化，得到54.9g(S)-1,2-乙酰基-4-甲磺?；⊥?，收率為71.6％。1H-NMR(在CDCl3中，ppm):
δ1.35(3H,s),1.42(3H,m),2.00(2H,m),3.03(3H,s),3.61(1H,t),4.38(2H,m).實施例7制備(S)-1,2-乙酰-4-氰基丁烷向裝有回流冷凝器的圓底燒瓶內(nèi)的溶于乙腈(250ml)的(S)-1,2-乙?；?4-甲磺?；⊥?50g,0.223mol)的溶液中，加入氰化鉀(43.6g,0.68mmol)并回流15小時。完成反應(yīng)后，在減壓下除去溶劑。將如此形成的殘余物溶于水中，用乙酸乙酯(300ml)萃取3次，然后用硅膠柱色譜純化，得到30.8g(S)-1,2-乙酰-4-氰基丁烷，收率為89％。1H-NMR(在CDCl3中，ppm):
δ1.36(3H,s),1.42(3H,s),1.90(2H,m),2.53(2H,m),3.61(1H,dd),4.11(1H,dd),4.20(1H,m).實施例8制備(S)-1,2-乙酰-4-戊酸的鈉鹽將(S)-1,2-乙酰-4-氰基丁烷(20g,0.129mol)在20％氫氧化鈉水溶液(250ml)中的溶液在90℃下攪拌8小時。完成反應(yīng)后，在減壓下蒸出溶劑。將如此形成的殘余物溶于甲醇(100ml)中，然后用50％硫酸的甲醇溶液中和。將該反應(yīng)混合物過濾除去在中和期間生成的硫酸鈉，然后在減壓下除去甲醇，得到20.73g(S)-1,2-乙酰-4-戊酸鈉鹽，收率82％:1H-NMR(在D2O中，ppm):
δ1.18(3H,s),1.24(3H,s),1.63(2H,m),2.06(2H,m),3.44(1H,t),3.93(1H,t),4.02(1H,qn).實施例9制備(S)-1,2,5-戊三醇將(S)-1,2-乙酰-4-戊酸的鈉鹽(20g,0.102mol)溶于四氫呋喃(200ml)中，并將該溶液在攪拌下冷卻至0℃。以不生成過量熱的速率慢慢加入氫化鋰鋁(19.4g,0.051mmol)。將該混合物在0℃下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌15小時。反應(yīng)結(jié)束后，向該反應(yīng)混合物中加入四氫呋喃(100ml)，然后慢慢加入水(20ml)。為淬滅殘留的氫化鋰鋁，順序加入15％的氫氧化鈉水溶液(20ml)和水(60ml)，然后濾出沉淀物。向上述反應(yīng)混合物中，加入甲醇(20ml)和水(50ml)。用鹽酸溶液酸化至pH1，然后在室溫下攪拌3小時以水解(hydrorize)乙?；Ｗo(hù)基團(tuán)。用10％氫氧化鈉甲醇溶液中和后，在減壓下蒸出溶劑，得到9.55g 1,2,5-戊三醇，收率78％:1H-NMR(在D3O中，ppm):
δ1.13～1.65(4H,m),3.37(1H,dd),3.49(3H,m),3.60(1H,m).光學(xué)純度99.1％(氣相色譜分析，B-TA毛細(xì)管柱子)實施例10制備(S)-1,2-環(huán)亞硫酰基-5-戊基氯化物向(S)-1,2,5-戊三醇(10g,83.3mmol，純度99.5％)在二氯甲烷(35ml)中的溶液中加入吡啶(14.5g,183.3mmol)，然后冷卻至0℃。向該溶液中慢慢加入用二氯甲烷(15ml)稀釋的亞硫酰氯(13.4ml,183.7mmol)，然后在0℃下攪拌2小時，接著在室溫下再攪拌4小時。將反應(yīng)混合物用水洗滌，在硫酸鈉上干燥、過濾并在減壓下濃縮。將獲得的殘余物進(jìn)行真空分餾，得到14.9g(S)-1,2-環(huán)亞硫?；?5-戊基氯化物，收率97％，純度99.5％。
異構(gòu)體在所得產(chǎn)品中的比例基于GC[柱子0V-101(1/8″×10ft)，流速5.7ml/min，注射溫度250℃，檢測器FID,280℃]分析數(shù)據(jù)，為1:1.29(RT=11.1和11.56min)。[α]D=-3.64,25℃(c=1,MeOH)1H-NMR(在CDCl3中，ppm):δ1.75～2.1(4H,m),3.61(2H,m),3.98(0.5H,dd),4.36(0.5H,m),4.53(1H,m),4.74(0.5H,dd),5.0(0.5H,m).實施例11制備(S)-1,2-環(huán)亞硫?；?5-戊基溴化物向(S)-1,2,5-戊三醇(10g,83.3mmol)在二氯甲烷(35ml)中的溶液中加入吡啶(14.5g,183.3mmol)，然后冷卻至0℃。向該溶液中慢慢加入用二氯甲烷(15ml)稀釋的亞硫酰溴(14.2ml,183.3mmol)，然后在0℃下攪拌2小時，接著在室溫下再攪拌4小時。將反應(yīng)混合物用水洗滌，在硫酸鈉上干燥、過濾并在減壓下濃縮。將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜(15％乙酸乙酯/己烷)純化，得到17.5g(S)-1,2-環(huán)亞硫?；?5-戊基溴化物，收率92％。
異構(gòu)體在所得產(chǎn)品中的比例基于GC分析數(shù)據(jù)[柱子DB-1(0.32mm×30m)，流速1.2ml/min，注射溫度250℃，檢測器FID,280℃,70→290℃,10℃/min]，為1∶1.29(RT=11.1和11.56min)。1H-NMR(在CDCl3中，ppm):δ1.75～2.2(4H,m),3.46(2H,m),3.97(0.65H,dd),4.34(0.35H,m),4.53(0.7H,m),4.71(0.65H,dd),4.99(0.65H,dd).實施例12制備(S)-N-芐基-3-羥基哌啶向裝有回流冷凝器的圓底燒瓶內(nèi)的(S)-1,2-環(huán)亞硫酰基-5-戊基氯化物(10.g,54.3mmol)在乙腈(50ml)中的溶液中，加入碳酸鈉(17.3g,164.2mmol)和芐基胺(17.5ml,163.3mmol)?；亓?5小時完成反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物過濾除去固體，然后在減壓下蒸出溶劑。獲得的殘余物為(S)-N-芐基-3-羥基哌啶與N-芐基-2-羥甲基吡咯烷的比例為69.9％∶30.1％的混合物，基于GC分析[柱子DB-1(0.32mm×30m)，流速1.2ml/min，注射溫度250℃，檢測器FID,280℃,70→290℃,10℃/min]。將上述混合物通過真空分餾純化，得到8.1g(S)-N-芐基-3-羥基哌啶，收率75％。獲得的副產(chǎn)品N-芐基-2-羥甲基吡咯烷可按照公開的工藝[四面體通訊，1995,36(4),549-522]轉(zhuǎn)化為3-羥基哌啶。
這些化合物的NMR光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)(The Aldrich Library of NMRSpectra,Ed.11)中給出的數(shù)據(jù)相同。光學(xué)純度為98.9％，基于Mosher法。實施例13制備1,2-環(huán)亞硫?；?6-己基氯化物將用1,2,5-己三醇(10g,74.6mmol)作為起始物質(zhì)制備的反應(yīng)混合物按照與實施例10類似的方式通過硅膠柱色譜(15％乙酸乙酯/己烷)純化，得到14.0g 1,2-環(huán)亞硫酰基-6-己基氯化物，收率95％。
異構(gòu)體在所得產(chǎn)品中的比例基于GC數(shù)據(jù)[柱子0V-101(1/8″×10ft)，流速5.7ml/min，注射溫度250℃，檢測器FID,280℃，柱溫170℃]，為1∶1.88(RT=12.03和12.99min)。1H-NMR(在CDCl3中，ppm):
δ1.5～2.1(6H,m),3.57(2H,t),3.97(0.65H,t),4.36(0.35H,m),4.53(0.7H,m),4.73(0.65H,dd),5.0(0.65H,qn).實施例14制備1,2-環(huán)亞硫?；?6-己基溴化物按照與實施例11和13類似的方式，將1,2,6-己三醇(10g,74.6mmol)和亞硫酰溴(12.7ml,164.1mmol)慢慢加入二氯甲烷(15ml)中。將該反應(yīng)溶液在0℃下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌4小時，以使反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物經(jīng)水洗，硫酸鈉干燥，過濾，和減壓濃縮。通過硅膠柱色譜(15％乙酸乙酯/己烷)純化，得到16.6g(S)1,2-環(huán)亞硫酰基-6-己基溴化物，收率92％。
異構(gòu)體在所得產(chǎn)品中的比例基于GC分析數(shù)據(jù)[柱子DB-1(0.32mm×30m)，流速1.2ml/min，注射溫度250℃，檢測器FID,280℃,70→290℃,10℃/min]，為1∶1.83(RT=13.69和13.96min)。1H-NMR(在CDCl3中，ppm):
δ1.5～2.1(6H,m),3.44(2H,t),3.96(0.65H,t),4.36(0.35H,m),4.53(0.7H,m),4.72(0.65H,dd),5.00(0.65H,qn).實施例15制備(S)-N-芐基-2-羥甲基哌啶按照與實施例12中給出的類似方法，向裝有回流冷凝器的圓底燒瓶內(nèi)的(S)-1,2-環(huán)亞硫酰基-5-己基氯化物(6g,30.3mmol)在乙腈(30ml)中的溶液中，加入碳酸鈉(9.64g,91.0mmol)和芐基胺(9.75ml,91.0mmol)?；亓?5小時完成反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物過濾除去固體，然后在減壓下蒸出溶劑。將產(chǎn)品用硅膠柱色譜純化，得到5.96g(S)-芐基-3-羥甲基哌啶，收率96％。完全未形成預(yù)期的副產(chǎn)品3-羥基氮雜環(huán)庚三烯1H-NMR(在CDCl3中，ppm):δ1.5～1.75(6H,m),125(1H,m),26(1H,m),2.95(1H,m),3.48(1H,d),3.59(1H,dd),3.93(1H,dd),4.13(1H,d),7.28～7.37(5H,m).實施例16制備N-甲基-3-羥基吡咯烷如實施例4所示，向高壓反應(yīng)器(500ml)的(S)-1,2-環(huán)亞硫?；?4-丁基溴化物(5.0g,23.3mmol)和碳酸鈉(7.42g,70.0mmol)的混合物在乙腈(30ml)中的溶液中，在100-120℃下通入過量甲胺36小時以保持約10atm。完成反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物過濾并濃縮，得到含未反應(yīng)的起始物質(zhì)的N-甲基-3-羥基吡咯烷。用硅膠柱色譜(15％～50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到2.0g無色N-甲基-3-羥基吡咯烷(收率85％)。該產(chǎn)品的NMR數(shù)據(jù)與已知文獻(xiàn)[EP269258]中的那些相同。
如上所述，本發(fā)明方法的一些主要特征如下-該方法簡單經(jīng)濟(jì)。
-由于使用在室溫下非常穩(wěn)定的中間體1,2-環(huán)亞硫?；榛u化物，因此該方法在環(huán)化反應(yīng)中具有高立體選擇性和區(qū)域選擇性。
-在反應(yīng)期間不含有在手性中心的外消旋化。
-由于反應(yīng)容易控制，因此該方法對于以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)光學(xué)活性N-取代羥基環(huán)烷基胺和外消旋化合物特別有效。
權(quán)利要求
1．一種制備如下通式(1)表示的N-取代的羥基環(huán)烷基胺衍生物和其鹽的方法，包括如下步驟(a)通過將下式(2)表示的1,2-二羥基烷基醇與亞硫酰鹵反應(yīng)制備中間體1,2-環(huán)亞硫酰烷基鹵化物；和(b)用選自下式(4)表示的胺化合物的親核取代試劑環(huán)化下式(3)表示的中間體1,2-環(huán)亞硫酰烷基鹵化物， H2N-R1(4) 其中，*表示不對稱碳；R1為氫或氨基保護(hù)基團(tuán)；R2為氫或羥基；R3為氫或羥甲基；n為1或2；m為1-3的整數(shù)。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述上式(1)表示的化合物為外消旋或光學(xué)活性的。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述亞硫酰鹵為亞硫酰溴或亞硫酰氯。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中上式(3)表示的中間體用2.0-4.0當(dāng)量的亞硫酰鹵和堿催化劑在非質(zhì)子傳遞極性溶劑中處理。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述非質(zhì)子傳遞性極性溶劑為乙腈或二氯甲烷。
6．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述堿催化劑選自吡啶、三乙胺、三丙胺和N,N-二異丙基乙基胺。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述環(huán)化在0℃-200℃下用1.0-10.0當(dāng)量上述(4)表示的作為親核試劑的胺化合物進(jìn)行。
8．根據(jù)權(quán)利要求1或7的方法，其中上述(4)表示的胺化合物選自氨、甲胺、乙胺、正丙氨、異丙胺、正丁胺、異丁胺、仲丁胺、環(huán)丙胺、環(huán)丁胺、環(huán)戊胺、環(huán)己胺、苯胺、芐胺、甲基芐胺、甲氧基芐胺、硝基芐胺和光學(xué)活性(S)-或(R)-甲基芐胺。
9．下式(3)表示的1,2-環(huán)亞硫酰烷基鹵化物，其特征在于其為制備如下通式(1)表示的N-取代的羥基環(huán)烷基胺衍生物和其鹽的關(guān)鍵中間體 其中，*表示不對稱碳；X為鹵素；R1為氫或氨基保護(hù)基團(tuán)；R2為氫或羥基；R3為氫或羥甲基；n為1或2；m為1-3的整數(shù)。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中所述上式(3)表示的化合物為外消旋或光學(xué)活性的。
11．根據(jù)權(quán)利要求9或10的化合物，其中m為1和X為Cl或Br。
全文摘要
本發(fā)明涉及N－取代的羥基環(huán)烷基胺衍生物的制備方法,更具體地,涉及由1,2－二羥基烷基醇作為原料、通過1,2－環(huán)亞硫?；u作為中間體、區(qū)域選擇性地高產(chǎn)率地制備式(1)表示的N－取代的羥基環(huán)烷基胺衍生物的方法。在上述通式中,*表示不對稱碳原子;R
文檔編號C07B61/00GK1323293SQ99811979
公開日2001年11月21日 申請日期1999年9月15日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月17日
發(fā)明者金成鎮(zhèn), 金建一, 梁姴 申請人:三星精密化學(xué)株式會社