專利名稱：：雙環(huán)異羥肟酸類衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及雙環(huán)異羥肟酸類衍生物，和藥物組合物以及治療方法。本發(fā)明的化合物是鋅金屬內(nèi)肽酶，尤其是那些屬于metzincin的基質(zhì)金屬蛋白酶(也稱作MMP和matrixin)和reprolysin亞族(也稱作adamylsin)的抑制劑(Rawlings等人，酶學(xué)方法，248,183-228(1995)和Stocker等人，蛋白質(zhì)科學(xué)，4,823-840(1995))。MMP亞族的酶中目前包括17種成員(MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11、MMP-12、MMP-13、MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-18、MMP-19、MMP-20)。MMP類酶的最為人所熟知的是其在調(diào)節(jié)胞外基質(zhì)蛋白更新中的作用以及在正常生理過程如繁殖、發(fā)育和分化中的重要作用。此外，MMP類表達(dá)在多種其中正出現(xiàn)異常結(jié)締組織轉(zhuǎn)換的病理情況中。譬如，現(xiàn)已證明MMP-13，一種對(duì)降解Ⅱ型膠原(軟骨中的基本膠原)具有有效作用的酶，在骨關(guān)節(jié)炎軟骨中過度表達(dá)(Mitchell等人，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)97,761(1996))。其它MMP(MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-12)也在骨關(guān)節(jié)炎軟骨中過度表達(dá)，因此人們推斷抑制某些或所有這些MMP酶能夠減緩或阻斷關(guān)節(jié)性疾病如骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中典型的軟骨快速損失。哺乳動(dòng)物的reprolysin被稱作ADAM(分解素(disintegrin)和金屬蛋白酶)(Wolfberg等人，細(xì)胞生物學(xué)雜志，131，275-278(1995))，它除了含有金屬蛋白酶樣結(jié)構(gòu)域以外還具有分解素結(jié)構(gòu)域。迄今為止已鑒定出23種不同的ADAM。ADAM-17也稱作腫瘤壞死因子-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)，它是一種最公知的ADAM。ADAM-17(TACE)可以引起細(xì)胞結(jié)合的α-腫瘤壞死因子(TNF-α，也稱作惡液質(zhì)素)裂解。TNF-α被認(rèn)為參與多種感染性和自身免疫性疾病(W.Friers,FEBSLetters,285,199(1991))。此外，現(xiàn)已顯示TNF-α在膿毒病和膿毒癥休克中是炎性反應(yīng)的基本介質(zhì)(Spooner等人，臨床免疫性和免疫病理學(xué)，62S11(1992))。TNF-α存在兩種形式相對(duì)分子量為26,000(26KD)的Ⅱ型膜蛋白；和一類17kD的可溶性形式，其得自于通過特異性蛋白水解裂解的細(xì)胞結(jié)合蛋白。TNF-α的17KD可溶性形式是由細(xì)胞釋放并且和TNF-α的有害作用密切相關(guān)。這種形式的TNF-α還能夠在遠(yuǎn)離合成位點(diǎn)的位點(diǎn)處起作用。因此，TACE的抑制劑可以阻止可溶性TNF-α的形成并且防止該可溶性因子的有害作用。本發(fā)明所選的化合物是聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)的有效抑制劑，這種酶在軟骨聚集蛋白聚糖的降解中發(fā)揮重要作用。聚集蛋白聚糖酶也被認(rèn)為是一種ADAM。軟骨基質(zhì)中聚集蛋白聚糖的喪失是關(guān)節(jié)疾病(例如骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)進(jìn)程中的一個(gè)重要因素，人們期望抑制聚集蛋白聚糖酶可以減緩或阻斷這些疾病中的軟骨損失。在病理情況中表達(dá)的其它ADAM包括ADAMTS-1(Kuno等人生物化學(xué)雜志，272,556-562(1997))和ADAM10、12和15(Wu等人，Biochem.BiophysRes.Comm.,235，437-442(1997))。鑒于對(duì)ADAM的表達(dá)生理底物和疾病相關(guān)性的了解，提高了全面抑制此類酶的作用重要性。其中通過MMP類酶和/或ADAM類酶的抑制將產(chǎn)生治療性有益效果的疾病包括關(guān)節(jié)炎(包括骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、炎性腸病、局限性回腸炎、肺氣腫、急性呼吸窘迫綜合征、哮喘性慢性阻塞性肺病、阿耳茨海默氏病、器官移植毒性、惡病質(zhì)、變態(tài)反應(yīng)、變態(tài)接觸性過敏、癌癥、組織潰瘍、再狹窄、牙周病、大皰性表皮松解、骨質(zhì)疏松癥、人造關(guān)節(jié)植入物的松弛、動(dòng)脈粥樣硬化(包括動(dòng)脈粥樣硬化斑破裂)、主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤(包括腹主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤和腦主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤)、充血性心力衰竭、心肌梗塞、休克、大腦局部缺血、頭部創(chuàng)傷、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病(急性和慢性)、自身免疫性疾病、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、偏頭痛、抑郁、外周神經(jīng)病、疼痛、大腦淀粉樣血管病、親精神的(nootropic)或認(rèn)知增強(qiáng)、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、眼血管生成、角膜損傷、黃斑變性、異常損傷愈合、燒傷、糖尿病、腫瘤浸入、腫瘤生長、腫瘤轉(zhuǎn)移、角膜瘢痕形成、鞏膜炎、AIDS、膿毒病、膿毒性休克和其它以金屬蛋白酶或ADAM表達(dá)為特征的疾病。本發(fā)明還涉及應(yīng)用本發(fā)明化合物治療上述哺乳動(dòng)物尤其是人體疾病的方法，和其有效的藥物組合物。已知MMP類和ADAM類在不同的病理情況中是以不同的組合來表達(dá)。因此，對(duì)于各個(gè)ADAM和/或MMP具有特異選擇性的抑制劑是各個(gè)疾病所優(yōu)選的。例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種炎性關(guān)節(jié)病，其特征是TNF水平過高和關(guān)節(jié)基質(zhì)組成喪失。在這種情況中，可以抑制TACE和聚集蛋白聚糖以及MMP(如MMP-13)的化合物可是優(yōu)選的治療劑。相反地，在非炎性關(guān)節(jié)病如骨關(guān)節(jié)炎中，可優(yōu)選可以抑制基質(zhì)降解性MMP(如MMP-13)而不是TACE的化合物。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)可以設(shè)計(jì)具有不同金屬蛋白酶活性的抑制劑。具體而言，譬如，本發(fā)明人業(yè)已能夠設(shè)計(jì)出優(yōu)先選擇性抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)而不是MMP-1的分子。文獻(xiàn)中已經(jīng)公開了基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。具體地說，PCT公開W096/3317(公開于1996.10.24)涉及了用作MMP抑制劑的環(huán)狀芳基磺?；被惲u肟酸類化合物。美國專利5672615、PCT公開W097/20824、PCT公開W098/08825、PCT公開W098/27069和PCT公開W098/34918(公開于1998.8.13，標(biāo)題是“芳基磺酰基異羥肟酸衍生物”)均描述了用作MMP抑制劑的環(huán)狀異羥肟酸類化合物。PCT公開W096/27583和PCT公開98/07697(分別公開于1996.3.7和1998.2.26)公開了芳基磺?；惲u肟酸類化合物。PCT公開W098/03516(公開于1998.1.29)描述了具有MMP活性的次膦酸鹽。PCT公開W098/34915(公開于1998.8.13)，其標(biāo)題為N-羥基-b-磺?；０费苌铩保撐墨I(xiàn)描述了用作MMP抑制劑的丙?；u胺類化合物。PCT公開W098/33768(公開于1998.8.3)，其標(biāo)題為“芳基磺?；被惲u肟酸類衍生物”，該文獻(xiàn)描述了N-未取代的芳基磺?；被惲u肟酸類化合物。題目為“環(huán)砜類衍生物”的PCT公開W098/30556(公開于1998.7.16)描述了用作MMP抑制劑的環(huán)砜異羥肟酸類化合物。美國臨時(shí)專利申請(qǐng)60/55208(提交于1997.8.8)描述了作為MMP抑制劑的雙芳基異羥肟酸類化合物。標(biāo)題為“芳氧基芳基磺?；被⒘u肟酸類衍生物”的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)系列號(hào)60/55207(提交于1997.8.8)描述了作為MMP抑制劑的芳氧基芳基磺?；惲u肟酸類化合物。標(biāo)題為MMP-13選擇性抑制劑在治療骨關(guān)節(jié)炎和其它MMP介導(dǎo)性疾病中的應(yīng)用”的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)60/82766(提交于1997.10.24)描述了MMP-13選擇性抑制劑在治療炎癥和其它疾病中的應(yīng)用。美國臨時(shí)專利申請(qǐng)系列號(hào)60/68261(提交于1997.12.19)描述了MMP抑制劑在治療血管生成和其它疾病中的應(yīng)用。上述公開文獻(xiàn)在此全文引入作為參考。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式Ⅰ的化合物其中Z是＞CH2或＞NR1；R1是氫、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基或下式的基團(tuán)n是1-6的整數(shù)；R2是氫或(C1-C6)烷基；Q是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基氧基(C1-C6)烷基(C2-C9)雜芳基；其中，所述(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基氧基(C1-C6)烷基(C2-C9)雜芳基的各個(gè)(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基在各個(gè)環(huán)的能夠形成附加鍵的任何環(huán)碳原子上可以被一個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代，所述取代基獨(dú)立選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟(C1-C3)烷基、全氟(C1-C3)烷氧基和(C6-C10)芳基氧基；或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。適用于制備本發(fā)明上述堿性化合物的藥學(xué)上可接受酸加成鹽的酸是可以形成無毒酸加成鹽，即含有藥學(xué)上可接受陰離子的鹽的那些酸。所述酸加成鹽可例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽和撲酸鹽[1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。本發(fā)明還涉及式Ⅰ的堿加成鹽?？梢栽谥苽渌嵝允舰窕衔锏乃帉W(xué)上可接受堿性鹽中用作試劑的化學(xué)堿是那些可以和所述化合物形成無毒堿鹽的堿。所述無毒堿鹽例如但不限于是衍生自藥學(xué)上可接受陽離子的那些，例如堿金屬陽離子(如鉀和鈉)和堿土金屬陽離子(如鈣和鎂)；銨或水溶性胺加成鹽，如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)，三甲基銨或二乙基銨；和低級(jí)烷醇銨鹽，如三-(羥甲基)-甲基銨和其它藥學(xué)上可接受有機(jī)胺的堿鹽。在此所用的術(shù)語“烷基”包括具有直鏈、支鏈或環(huán)狀基團(tuán)或其組合基團(tuán)的飽和一價(jià)烴基，除非另外說明。在此所用的術(shù)語“烷氧基”包括O-烷基，其中“烷基”定義如上。在此所用的術(shù)語“芳基”包括通過脫除一個(gè)氫的衍生自芳烴的有機(jī)基團(tuán)，如苯基或萘基，除非另外說明。在此所用的術(shù)語“雜芳基”包括衍生自通過脫除一個(gè)氫的芳香雜環(huán)化合物的有機(jī)基團(tuán)，例如吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、咔唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基，除非另外說明。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、異噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基或噁唑基。首選的雜芳基包括吡啶基、呋喃基或噻吩基。在此所用術(shù)語“?；卑ㄍㄊ絉-(C=O)-的基團(tuán)，除非另外說明。其中R是烷基、烷氧基、芳基、芳烷基或芳基烷氧基和術(shù)語“烷基”或“芳基”定義如上。在此所用的術(shù)語“酰氧基”包括O-酰基，其中“酰基”定義如上。式Ⅰ的化合物可以具有手性中心，所以存在不同的非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體。本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物的所有旋光異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體和它們的混合物。優(yōu)選式Ⅰ化合物作為下式的外型異構(gòu)體存在式Ⅰ的其它優(yōu)選化合物是那些其中Q是(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基的化合物，其中所述(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基中的各個(gè)芳基或雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。更優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括那些其中Q是被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代的苯基、吡啶基氧基苯基(更優(yōu)選4-吡啶基)或苯氧基苯基的化合物，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基，更優(yōu)選的取代基選自氟、氯、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，首選取代基在4-位取代。特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括下列化合物3-外型-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；被鵠-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-外型-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；谆鵠-8-氧雜雙環(huán)-[3.2.1]-辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-(4-苯氧基苯磺?；谆?-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-外型-(4’-氟聯(lián)苯基-4-苯磺?；谆?-8-氧雜雙環(huán)-[3.2.1]-辛烷-3-甲酸羥酰胺；和3-外型-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基甲基]-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷-3-甲酸羥酰胺；本發(fā)明式Ⅰ的其它化合物包括下列化合物3-外型-(4-苯氧基苯磺?；被?-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-外型-[4-(吡啶-4-基氧基)苯磺?；被鵠-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-外型-[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；被鵠-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-[[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠-(3-內(nèi)型-羥基氨基甲酰基-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基]丙酸；3-[[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]-(3-內(nèi)型-羥基氨基甲?；?8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基]丙酸乙酯；3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(3-內(nèi)型-羥基氨基甲?；?8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基]丙酸；3-[[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠-(3-內(nèi)型-羥基氨基甲?；?8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基]丙酸乙酯；3-外型-{[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠甲氨基}-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-內(nèi)型-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；被鵠-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-外型-([4-(4-氟芐氧基)苯磺?；鵠吡啶-3-基甲基氨基}-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-外型-[4-(4-氟芐氧基)苯磺?；被鵠-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-外型-(4-芐氧基苯磺?；被?-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-外型-(4-芐氧基苯磺?；谆?-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-外型-{甲基-[4-(吡啶-4-基氧基)苯磺?；鵠氨基}-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-外型-(4-甲氧基苯磺?；被?-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-外型-(4-甲氧基苯磺?；谆?-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-外型-5-吡啶-2-基噻吩-2-磺?；被?-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-外型-(4-苯氧基苯磺?；被?-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-外型-[4-(吡啶-4-基氧基)苯磺?；谆鵠-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-外型-[4-(吡啶-4-基氧基)苯磺?；被鵠-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-外型-[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；谆鵠-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-外型-[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；被鵠-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(3-內(nèi)型-羥基氨基甲?；?8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基]丙酸；3-[(3-內(nèi)型-羥基氨基甲?；?8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-(4-苯氧基苯磺酰基)-氨基]丙酸；3-外型-{[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]吡啶-3-基甲基氨基}-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-外型-[(4-苯氧基苯磺酰基)吡啶-3-基甲基氨基]-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-外型-{甲基[4-(吡啶-4-基氧基)苯磺?；鵠氨基}-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-外型-(5-異噁唑-3-基-噻吩-2-磺?；被?-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥酰胺；和3-外型-(5-苯基噻吩-2-苯磺?；被?-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥酰胺。本發(fā)明還涉及用于治療選自以下疾病的藥物組合物，所述疾病選自關(guān)節(jié)炎(骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、炎性腸病、局限性回腸炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病、阿耳茨海默氏病、器官移植毒性、惡病質(zhì)、變態(tài)反應(yīng)、變態(tài)接觸性過敏、癌癥(例如實(shí)體瘤癌，包括結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌；以及造血惡性腫瘤，包括白血病和淋巴組織瘤)、組織潰瘍、再狹窄、牙周病、大皰性表皮松解、骨質(zhì)疏松癥、人造關(guān)節(jié)植入物的松弛、動(dòng)脈粥樣硬化(包括動(dòng)脈粥樣硬化斑破裂)、主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤(包括腹主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤和腦主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤)、充血性心力衰竭、心肌梗塞、休克、大腦局部缺血、頭部創(chuàng)傷、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病(急性和慢性)、自身免疫性疾病、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、偏頭痛、抑郁、外周神經(jīng)病、疼痛、大腦淀粉樣血管病、親精神的或認(rèn)知增強(qiáng)、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、眼血管生成、角膜損傷、黃斑變性、異常損傷愈合、燒傷、糖尿病、腫瘤浸入、腫瘤生長、腫瘤轉(zhuǎn)移、角膜瘢痕形成、鞏膜炎、AIDS、膿毒病、膿毒性休克以及哺乳動(dòng)物(包括人體)中其它以哺乳動(dòng)物金屬蛋白酶活性或reprolysin活性為特征的疾病，該組合物含有在治療中有效的一定量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還涉及用于抑制哺乳動(dòng)物(包括人體)中的(a)基質(zhì)金屬蛋白酶或其它參與基質(zhì)降解的金屬蛋白酶，或(b)哺乳動(dòng)物reprolysin(例如聚集蛋白聚糖酶或ADAM類的TS-1、10、12、15和17，首選ADAM-17)的藥物組合物，該組合物含有有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及治療選自下列疾病的方法，所述疾病選自關(guān)節(jié)炎(骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、炎性腸病、局限性回腸炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病、阿耳茨海默氏病、器官移植毒性、惡病質(zhì)、變態(tài)反應(yīng)、變態(tài)接觸性過敏、癌癥、組織潰瘍、再狹窄、牙周病、大皰性表皮松解、骨質(zhì)疏松癥、人造關(guān)節(jié)植入物的松弛、動(dòng)脈粥樣硬化(包括動(dòng)脈粥樣硬化斑破裂)、主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤(包括腹主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤和腦主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤)、充血性心力衰竭、心肌梗塞、休克、大腦局部缺血、頭部創(chuàng)傷、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病(急性和慢性)、自身免疫性疾病、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、偏頭痛、抑郁、外周神經(jīng)病、疼痛、大腦淀粉樣血管病、親精神的或認(rèn)知增強(qiáng)、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、眼血管生成、角膜損傷、黃斑變性、異常損傷愈合、燒傷、糖尿病、腫瘤浸入、腫瘤生長、腫瘤轉(zhuǎn)移、角膜瘢痕形成、鞏膜炎、AIDS、膿毒病、膿毒性休克以及哺乳動(dòng)物(包括人體)中其它以哺乳動(dòng)物金屬蛋白酶活性或reprolysin活性為特征的疾病，該方法包括給該哺乳動(dòng)物施用在這種治療中有效的一定量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及用于抑制哺乳動(dòng)物(包括人體)中的(a)基質(zhì)金屬蛋白酶或其它參與基質(zhì)降解的金屬蛋白酶，或(b)哺乳動(dòng)物reprolysin(例如聚集蛋白聚糖酶或ADAM類的TS-1、10、12、15和17，首選ADAM-17)，的方法，該方法包括給該動(dòng)物施用有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及含有式Ⅰ化合物的前藥的藥物組合物。本發(fā)明也涉及可以通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶或抑制哺乳動(dòng)物reprolysin來治療或預(yù)防疾病的方法，該方法包括施用式Ⅰ化合物的前藥。帶有游離氨基、酰氨基、羥基或羧基的式Ⅰ化合物可以轉(zhuǎn)化為前藥。前藥包括其中氨基酸殘基、兩個(gè)或多個(gè)(例如2、3或4個(gè))氨基酸殘基的多肽鏈通過肽鍵和式Ⅰ化合物的游離氨基、羥基或羧基共價(jià)連接的化合物。氨基酸殘基包括20種天然氨基酸，這20種氨基酸一般用3個(gè)字母表示，并且包括4-羥基脯氨酸，羥賴氨酸、地莫辛(demosine)、異地莫辛(isodemosine)、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和甲硫氨酸砜。前藥還包括其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通過羰基碳前藥側(cè)鏈與式Ⅰ的上述取代基共價(jià)鍵合的化合物。所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員應(yīng)理解，本發(fā)明的化合物適用于治療不同系列的疾病。所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員還應(yīng)理解，當(dāng)在治療具體疾病中應(yīng)用本發(fā)明的化合物時(shí)，本發(fā)明的化合物可以和多種現(xiàn)有用于疾病治療的治療劑聯(lián)合應(yīng)用。為了治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，本發(fā)明的化合物可以與藥物如TNF-α抑制劑(如抗TNF單克隆抗體)和TNF受體免疫球蛋白分子(例如Enbrel)、低劑量甲氨蝶呤、立福尼米(lefunimide)、羥氯喹、d-青霉胺、金諾芬或非腸道給藥或口服給藥的金聯(lián)合使用。本發(fā)明的化合物也可以與現(xiàn)有用于治療骨關(guān)節(jié)炎的治療劑聯(lián)合應(yīng)用。適合聯(lián)合給藥的藥物包括標(biāo)準(zhǔn)非甾類抗炎劑(在此稱作NSAID類藥物)，如吡羅昔康、雙氯芬酸；丙酸類，例如萘普生、氟苯布洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬；滅酸類，例如甲滅酸、消炎痛、舒林酸和阿扎丙宗；吡唑啉酮類，例如保泰松；水楊酸類，例如阿斯匹林；COX-2抑制劑，例如塞立西伯(celecoxib)和洛福西伯(rofecoxib)；鎮(zhèn)痛劑和關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑，例如皮質(zhì)類固醇和透明質(zhì)酸，如希格安(hyalgan)和希維斯(synvisc)。本發(fā)明的化合物也可以與抗癌藥，例如內(nèi)抑制素(endostatin)和制管張素或細(xì)胞毒藥物，具體如阿霉素、柔紅霉素、順鉑、依托泊甙、紫杉醇、taxotere和生物堿，如長春新堿；和抗代謝藥如甲氨蝶呤，聯(lián)合使用。本發(fā)明的化合物還可以和心血管藥(如鈣通道阻斷劑)、降脂藥(如抑制素)、fibrate、β-阻斷劑、ACE抑制劑、血管緊張素-2受體拮抗劑和血小板凝集抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，本發(fā)明的化合物也可以和CNS藥物(例如抗抑郁藥，如舍曲林(sertraline))、帕金森氏病治療藥(例如芐甲炔胺、多巴、瑞奎伯(requip)、，米拉特斯(miratex)、MAOB抑制劑如司立吉林和雷沙吉蘭、comp抑制劑如他斯瑪(Tasmar)、A-2抑制劑、多巴胺攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、煙堿激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑和神經(jīng)一氧化氮合成酶抑制劑)，和阿耳茨海默氏病治療劑如阿賽特(Aricept)、他克林，COX-2抑制劑，丙戊茶堿或美福萘(metryfonate)，聯(lián)合應(yīng)用。本發(fā)明的化合物還可以和骨質(zhì)疏松癥治療藥如屈洛昔芬或福索克斯(fosomax)和免疫抑制劑如FK-506和雷怕霉素聯(lián)合應(yīng)用。發(fā)明詳述下列反應(yīng)路線舉例說明本發(fā)明化合物的制備。除非另外指出，反應(yīng)路線和下列討論中的n、R1、R2、Q和Z定義如上。方案1合成路線1給出了其中Z是CH2的式Ⅰ化合物的制備路線。如合成路線1所示，式Ⅰ的化合物是由式Ⅱ的化合物通過在氫氣氛下、于催化劑的存在下和反應(yīng)惰性溶劑中氫解來制備的。適用的催化劑包括5％的硫酸鋇載鈀或5％的碳載鈀，優(yōu)選5％的硫酸鋇載鈀。適用的溶劑包括醇，例如乙醇、甲醇或異丙醇，優(yōu)選甲醇。上述反應(yīng)可以在約1-約5個(gè)大氣壓下，優(yōu)選在3個(gè)大氣壓下進(jìn)行。適合上述反應(yīng)的溫度是約20℃(室溫)至約60℃，優(yōu)選溫度介于20℃至約25℃(即室溫)內(nèi)。該反應(yīng)是在約0.5小時(shí)至約5小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選約3小時(shí)內(nèi)達(dá)到完全。式Ⅱ的化合物可以由式Ⅲ的化合物通過與氧化劑在反應(yīng)惰性溶劑中反應(yīng)來制備的。適用的氧化劑包括間-氯過苯甲酸、過氧化氫或過硼酸鈉，優(yōu)選間-氯過苯甲酸。適用的溶劑包括鹵代溶劑，例如二氯甲烷或氯仿，優(yōu)選二氯甲烷。適宜上述反應(yīng)的溫度范圍是約0℃至約60℃，優(yōu)選溫度介于約20℃至約25℃(即室溫)的范圍內(nèi)。該反應(yīng)在約0.5小時(shí)至約24小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選約16小時(shí)完成。式Ⅲ的化合物是由式Ⅳ的化合物通過與O-芐基羥胺鹽酸鹽、活化劑和堿在反應(yīng)惰性溶劑中反應(yīng)來制備的。適用的活化劑包括(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽或1-(3-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，優(yōu)選(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽。適用的堿包括叔銨類，例如三乙胺、二異丙基乙基胺或4-N,N-二甲基氨基吡啶，優(yōu)選二異丙基乙基胺。上述反應(yīng)的溫度可以在約0℃至約60℃內(nèi)，優(yōu)選約50℃。適用的溶劑包括N,N-二甲基甲酰胺，鹵代溶劑如二氯甲烷或氯仿，或醚如THF或乙醚；優(yōu)選的溶劑是N,N-二甲基甲酰胺。該反應(yīng)是在約4小時(shí)至約48小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選約16小時(shí)完成。式Ⅳ的化合物可以由式Ⅴ的化合物通過與式QSH的化合物在強(qiáng)堿的存在下于非質(zhì)子極性溶劑中反應(yīng)來制備，其中Q定義如上。適用的堿包括氫化鈉、二異丙基氨基鋰、叔丁醇鉀、氨基鈉或氫化鉀，優(yōu)選氫化鈉。適用的溶劑包括醚(例如THF、乙醚或1,2-二甲氧基乙烷)，或N,N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選的溶劑是THF。上述反應(yīng)是在約-78℃至約0℃內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在約22℃(即室溫)下進(jìn)行30分鐘至約24小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)。式Ⅴ的化合物是由Ⅵ的化合物在叔胺堿(優(yōu)選三乙胺)的存在下，任選地在4-二甲基氨基吡啶的存在下和脫水劑在惰性溶劑中通過脫水反應(yīng)來制備。適用的脫水劑包括三氟甲磺酸酐、甲磺酸酐、甲磺酰氯、對(duì)-甲苯磺酰氯或苯磺酰氯，優(yōu)選苯磺酰氯。適用的溶劑包括乙醚或二氯甲烷。該反應(yīng)是在約-80℃至約0℃內(nèi)，優(yōu)選約0℃下進(jìn)行約10分鐘至4小時(shí)，優(yōu)選約1小時(shí)。式Ⅵ的化合物是由式Ⅶ的化合物通過用堿(例如氫氧化鋰)在混合溶劑中皂化來制備的。適用的混合溶劑包括水和甲醇的混合物，或水、甲醇和THF的混合物。該反應(yīng)是在約60℃至約120℃的溫度內(nèi)，優(yōu)選約在所用混合溶劑的回流溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)需要約30分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選約16小時(shí)。式Ⅶ化合物的外型羥甲基異構(gòu)體是由式Ⅷ的化合物制備的。通常，將式Ⅷ化合物的溶液溶解在惰性芳香溶劑，優(yōu)選苯或甲苯中冷卻至約-40℃至-20℃，優(yōu)選約-40℃。向該冷卻溶液中加入存在于惰性芳香溶劑中的受阻還原劑，優(yōu)選氫化二異丁基鋁，溫度維持在-25℃以下。當(dāng)加料完畢后，將反應(yīng)在0℃以下保持約3小時(shí)。在約-15℃下，加入質(zhì)子溶劑，優(yōu)選乙醇。在-15℃攪拌約1小時(shí)后，加入硼氫化鈉且令該反應(yīng)在攪拌下于2至24小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選16小時(shí)內(nèi)升至室溫。式Ⅶ化合物的內(nèi)型-羥甲基異構(gòu)體可以由式Ⅵ的外型羥甲基化合物通過一系列步驟來制備，這些步驟可以反轉(zhuǎn)帶有羥甲基和羧基的碳原子的立體化學(xué)。具體而言，式Ⅵ化合物的外型羥甲基異構(gòu)體首先被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芐酯。隨后，醇通過Jones氧化作用成為羧酸并且形成烷基酯(甲酯或乙酯)，由此提供了中間體混合芐基烷基酯(即外型酯是甲酯或乙酯且內(nèi)型酯是芐基酯)。隨后通過氫解除去芐基酯并通過乙硼烷還原將所得羧酸還原為醇，得到式Ⅶ化合物的內(nèi)型-羥甲基異構(gòu)體。其中PG1是乙基或甲基的化合物式Ⅷ是由其中L是甲磺酰基、苯磺?；蚣妆交酋；氖舰幕衔锿ㄟ^與丙二酸二甲酯或二乙酯反應(yīng)來制備的，該反應(yīng)是在強(qiáng)堿如氫化鈉的存在下、于極性溶劑如N,N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)約4小時(shí)至約24小時(shí)，優(yōu)選約16小時(shí)。上述反應(yīng)的溫度是約70℃至約150℃，優(yōu)選約140℃。式Ⅸ的化合物是已知化合物或可以通過所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法來制備。式QSH的化合物可以通過烷基或芳基鹵化物與氫硫化鈉的反應(yīng)來制備，如JerryMarch，在高級(jí)有機(jī)化學(xué)360和589(第3版，1985)中所述。另外，式QSH的化合物也可以March在上述文獻(xiàn)第601頁所述的通過芳基重氮鹽和氫硫化鈉的反應(yīng)來制備。而且，式QSH的化合物也可以March在上述文獻(xiàn)第550頁中所述通過Grignard試劑和硫的反應(yīng)來制備。此外，式QSH的化合物也可以March在上述文獻(xiàn)第1107和1110頁中所述通過還原磺酰氯、磺酸或二硫化物來制備。合成路線2給出了其中Z是＞NR1和R1是氫的式Ⅰ化合物的制備路線。如合成路線2所示，式Ⅰ的化合物可以由式Ⅹ的化合物通過在氫氣氛下在催化劑的存在下于反應(yīng)惰性溶劑中氫解來制備。適用的催化劑包括5％的硫酸鋇載鈀或5％的碳載鈀，優(yōu)選5％的硫酸鋇載鈀。適用的溶劑包括醇如乙醇、甲醇或異丙醇，優(yōu)選甲醇。上述反應(yīng)是在約1至約5個(gè)大氣壓下，優(yōu)選約3個(gè)大氣壓下進(jìn)行。適合于上述反應(yīng)的溫度是約20℃(室溫)至約60℃，優(yōu)選的溫度范圍是約20℃至約25℃(即室溫)。反應(yīng)在約0.5小時(shí)至約5小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選約3小時(shí)內(nèi)完成。式Ⅹ的化合物是由式Ⅺ的化合物通過與O-芐基羥胺鹽酸鹽在催化劑和堿的存在下于反應(yīng)惰性溶劑中反應(yīng)來制備。適用的催化劑包括(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽或1-(3-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，優(yōu)選(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽。適用的堿包括叔銨類，例如三乙胺、二異丙基乙基胺或4-N,N-二甲基氨基吡啶，優(yōu)選二異丙基乙基胺。上述反應(yīng)的溫度是在約0℃至約60℃范圍內(nèi)，優(yōu)選約50℃。適用的溶劑包括N,N-二甲基甲酰胺或鹵代溶劑，如二氯甲烷或氯仿，優(yōu)選的溶劑是N,N-二甲基甲酰胺。該反應(yīng)是在約4小時(shí)至約48小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選約16小時(shí)完成。式Ⅺ的化合物是由其中PG2是甲基或乙基的式Ⅻ的化合物通過用堿如氫氧化鈉在混合溶劑中的皂化反應(yīng)來制備，所述混合溶劑是水和乙醇。該反應(yīng)是在約60℃至約100℃的溫度內(nèi)，優(yōu)選約在所用混合溶劑的回流溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)需約1天至10天，優(yōu)選約6天完成。其中PG2是甲基或乙基的式Ⅻ的化合物是由其中PG2是甲基或乙基的式ⅩⅢ的化合物通過與式QSO2Cl的化合物在堿(如三乙胺)的存在下和極性溶劑中反應(yīng)來制備的。適用的溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、水或乙腈，優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺。該反應(yīng)化合物是在室溫下攪拌約1小時(shí)至約24小時(shí)，優(yōu)選約16小時(shí)。其中PG2是甲基或乙基的式ⅩⅢ的化合物是由其中PG2是甲基或乙基的式ⅩⅣ的化合物通過在無機(jī)酸水溶液的存在下在溶劑如乙醚中水解來制備的。適用的無機(jī)酸包括鹽酸和硫酸。該反應(yīng)是在約0℃至約50℃的溫度下進(jìn)行；優(yōu)選的反應(yīng)溫度是在約20℃至約25℃(即室溫)內(nèi)。該反應(yīng)是在約2小時(shí)至約28小時(shí)，優(yōu)選約16小時(shí)內(nèi)完成。其中PG1是甲基、乙基或芐基的式ⅩⅣ的化合物是由其中L是甲磺?；?、苯磺酰基或甲苯磺?；氖舰幕衔锿ㄟ^與N-二苯基亞甲基甘氨酸、其甲酯、乙酯或芐酯在強(qiáng)堿如氫化鈉的存在下于極性溶劑如N,N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)約4小時(shí)至約24小時(shí)，優(yōu)選約16小時(shí)來制備的。上述反應(yīng)的溫度是約70℃至約150℃，優(yōu)選約100℃。得到的是其中PG2是甲基、乙基或芐基的式ⅩⅣ的化合物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，通過色譜法可以分離這些非對(duì)映體異構(gòu)體。式QSO2Cl和式Ⅸ的化合物是已知化合物或市售產(chǎn)品，或可以通過所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
普通技術(shù)人員熟知的方法來制備。合成路線3給出了式Ⅰ化合物的制備路線，其中Z是NR1和R1是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基或式-(CH2)nCO2R2的基團(tuán)，其中n是1、3、4、5或6和R2是(C1-C6)烷基。如合成路線3所示，其中Z是NR1和R1是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基或式-(CH2)nCO2R2基團(tuán)，其中n是1、3、4、5或6和R2是(C1-C6)烷基的式Ⅰ化合物可以由式ⅩⅤ的化合物在氫氣氛下在催化劑的存在下于反應(yīng)惰性溶劑中氫解來制備。適用的催化劑包括5％的硫酸鋇載鈀或5％的碳載鈀，優(yōu)選5％的硫酸鋇載鈀。適用的溶劑包括醇如乙醇、甲醇或異丙醇，優(yōu)選甲醇。上述反應(yīng)是在約1至約5個(gè)大氣壓下，優(yōu)選約3個(gè)大氣壓下進(jìn)行。適合于上述反應(yīng)的溫度是約20℃(室溫)至約60℃，優(yōu)選的溫度范圍是約20℃至約25℃(即室溫)。反應(yīng)在約0.5小時(shí)至約5小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選約3小時(shí)內(nèi)完成。式ⅩⅤ的化合物是由ⅩⅥ的化合物通過與O-芐基羥胺鹽酸鹽在催化劑和堿的存在下、于反應(yīng)惰性溶劑中反應(yīng)來制備。適用的催化劑包括(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽或1-(3-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，優(yōu)選(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽。適用的堿包括叔銨類，例如三乙胺、二異丙基乙基胺或4-N,N-二甲基氨基吡啶，優(yōu)選二異丙基乙基胺。上述反應(yīng)的溫度是在約0℃至約60℃內(nèi)，優(yōu)選約50℃。適用的溶劑包括N,N-二甲基甲酰胺或鹵代溶劑，如二氯甲烷或氯仿，優(yōu)選的溶劑是N,N-二甲基甲酰胺。該反應(yīng)是在約4小時(shí)至約48小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選約16小時(shí)完成。式ⅩⅥ的化合物是由式ⅩⅦ的化合物通過脫除芐基保護(hù)基來制備的。具體而言，通過用鈀或碳載鈀在溶劑如甲醇或乙醇中在約20℃至25℃(即室溫)下氫解約30分鐘至約48小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)可以脫除芐基保護(hù)基。式ⅩⅦ的化合物是由其中PG2是芐基的式Ⅻ的化合物通過與式R1OH所示醇的反應(yīng)性衍生物的反應(yīng)來制備，所述R1OH的反應(yīng)性衍生物例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、氯、溴或碘的衍生物，優(yōu)選碘衍生物，該反應(yīng)是在堿如碳酸鉀或氫化鈉，優(yōu)選氫氧化鈉的存在下和極性溶劑如N,N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行。反應(yīng)化合物在室溫下攪拌約60分鐘至約48小時(shí)，優(yōu)選約16小時(shí)。其中PG2是芐基的式Ⅻ的化合物按照合成路線2的方法制備。合成路線4給出了其中Z是＞NR1、R1是式-(CH2)2CO2R2(即n是2)和R2是(C1-C6)烷基的式Ⅰ化合物的合成路線。如合成路線4所示，式Ⅰ的化合物是由其中R2是(C1-C6)烷基的式ⅩⅧ的化合物通過與草酰氯或亞硫酰氯，優(yōu)選草酰氯和催化劑，優(yōu)選約2％的N,N-二甲基甲酰胺，在惰性溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)，就地生成酰氯，所得酰氯隨后與O-羧甲基硅烷基羥基胺在堿如吡啶、4-N，N-二甲基氨基吡啶或三乙胺，優(yōu)選吡啶的存在下反應(yīng)。該反應(yīng)是在約22℃(即室溫)下進(jìn)行約1至約12小時(shí)，優(yōu)選約1小時(shí)。其中R2是(C1-C6)烷基的式ⅩⅧ的化合物可以由其中R2是(C1-C6)烷基的式ⅪⅩ的化合物通過在極性溶劑中還原來制備。適用的還原劑是鈀下的氫和碳載鈀下的氫，優(yōu)選碳載鈀下的氫。適用的溶劑包括甲醇、乙醇和異丙醇，優(yōu)選乙醇。上述反應(yīng)是在約22℃(即室溫)下進(jìn)行1至7天，優(yōu)選約2天。其中R2是(C1-C6)烷基的式ⅩⅨ的化合物可以由其中PG2是芐基的式Ⅻ的化合物通過和丙炔酸酯和堿在極性溶劑中的Michael加成反應(yīng)來制備。適用的丙炔酸酯是式H-C≡C-CO2R2，其中R2是(C1-C6)烷基。適用的堿包括氟化四丁基銨、碳酸鉀和碳酸銫，優(yōu)選氟化四丁基銨。適用的溶劑包括四氫呋喃、乙腈、叔丁醇和N,N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選四氫呋喃。上述反應(yīng)是在約-10℃至約60℃下，優(yōu)選在0℃至約22℃(即室溫)下進(jìn)行。獲得的式ⅩⅨ的化合物是在烯屬雙鍵的幾乎異構(gòu)體的混合物；不是必須分離這些異構(gòu)體。其中PG2是芐基的式Ⅻ的化合物可以按照合成路線2的方法來制備。其中Z是＞NR1、R1是式-(CH2)nCO2R2的基團(tuán)、其中n是1-6和R2是氫的式Ⅰ的化合物是由其中Z是＞NR1、R1是-(CH2)nCO2R2的基團(tuán)、n是1至6和R2是(C1-C6)烷基的式Ⅰ的化合物通過用堿如氫氧化鈉在質(zhì)子溶劑如乙醇、甲醇或水或混合物(如水和乙醇、水和甲苯，或水和THF)中皂化來制備。優(yōu)選的溶劑體系是水和乙醇。該反應(yīng)是在30分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)內(nèi)完成。堿性的式Ⅰ化合物能夠與多種無機(jī)酸或有機(jī)酸形成多種不同的鹽。雖然所述鹽在動(dòng)物給藥中是藥學(xué)上可接受的，實(shí)際中常常希望首先從反應(yīng)混合物中分離出藥學(xué)上不可接受鹽形式的式Ⅰ化合物，并且隨后通過用堿性試劑處理直接將后者轉(zhuǎn)化為游離堿化合物，進(jìn)而將該游離堿轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。通過用基本等量的選定無機(jī)酸或有機(jī)酸在水溶劑介質(zhì)中或在適當(dāng)有機(jī)溶劑(如甲醇或乙醇)中處理該堿性化合物很容易制備本發(fā)明的堿性化合物的酸加成鹽。在小心地蒸除溶劑后，得到所需固體鹽。用于制備本發(fā)明的堿性化合物的藥學(xué)上可接受酸加成鹽的酸是可以形成無毒酸加成鹽，即含有藥學(xué)上可接受陰離子的鹽的那些酸。例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和撲酸鹽[即1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽]。酸性的式Ⅰ的化合物能夠與多種藥學(xué)上可接受陽離子形成堿鹽。這些鹽的實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽均通過常規(guī)技術(shù)制備。用作制備本發(fā)明藥學(xué)上可接受堿鹽的試劑的化學(xué)堿是那些與在此所述的酸性式Ⅰ化合物形成無毒鹽的化學(xué)堿。這些無毒堿鹽包括那些衍生自例如藥學(xué)上可接受陽離子的鹽，如鈉、鉀、鈣和鎂鹽等。通過用含有預(yù)定藥學(xué)上可接受陽離子的水溶液處理相應(yīng)的酸性化合物可以很容易地制備上述鹽，并且隨后將所得容易蒸發(fā)至干，優(yōu)選在減壓條件下蒸發(fā)。此外，它們還可以通過將酸性化合物的低級(jí)烷醇溶液和所需堿金屬醇化物混合在一起來制備，并且隨后以如上所述的相同方式將所得溶液蒸發(fā)至干。在上述兩種情況中，適宜采用化學(xué)計(jì)量量的試劑，目的是確保反應(yīng)完全和產(chǎn)物收率最高。下文的體外分析實(shí)驗(yàn)顯示出式Ⅰ的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽(此后稱作本發(fā)明的化合物)抑制金屬蛋白酶或哺乳動(dòng)物reprolysin的能力，并且由此證實(shí)其在治療以金屬蛋白酶或腫瘤壞死因子的產(chǎn)生為特征的疾病中的有效性。生物實(shí)驗(yàn)人體膠原酶(MMP-1)的抑制作用用胰蛋白酶激活人重組膠原酶。對(duì)于各個(gè)批次的膠原酶-1需選擇最佳的胰蛋白酶量，但典型反應(yīng)采用下列配比每100μg膠原酶5μg胰蛋白酶。將胰蛋白酶和膠原酶在室溫下培養(yǎng)10分鐘，隨后加入5倍過量(50mg/10mg胰蛋白酶)的大豆胰蛋白酶抑制劑。用二甲基亞砜制備抑制劑的儲(chǔ)備液(10mM)且隨后按照下列順序稀釋10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM隨后，將25μl各個(gè)濃度的溶液一式三份地加入96孔顯微熒光平板的適當(dāng)孔中。抑制劑的終濃度在加入酶和動(dòng)物后為1∶4的稀釋液。陽性對(duì)照(酶，無抑制劑)被設(shè)定在D7-D12孔，同時(shí)陰性對(duì)照(無酶，無抑制劑)被設(shè)定在D1-D6孔。將膠原酶-1稀釋至240ng/ml并隨后向顯微熒光平板的適當(dāng)孔中加入25ml。實(shí)驗(yàn)中膠原酶的終濃度為60ng/ml。在二甲基亞砜中制備底物(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)的5mM儲(chǔ)備液且隨后在實(shí)驗(yàn)緩沖液中稀釋至20μM。通過向顯微熒光平板的各個(gè)孔中加入50ml底物來引發(fā)試驗(yàn)，終濃度為10mM。在0時(shí)刻和此后每隔20分鐘采集熒光讀數(shù)(360nm激發(fā)光，460nm發(fā)射光)。實(shí)驗(yàn)是在室溫下以3小時(shí)的典型試驗(yàn)時(shí)間進(jìn)行。將對(duì)照物和含樣本膠原酶的熒光相對(duì)于時(shí)間繪制曲線(取3份試驗(yàn)數(shù)據(jù)的平均值)。選擇提供良好信號(hào)(至少是空白品的5倍)和位于曲線線性部分(通常在120分鐘左右)上的時(shí)間點(diǎn)用來測定IC50值。用零時(shí)間作為各個(gè)化合物在各種濃度下的空白值，并且從120分鐘所得的數(shù)據(jù)中減去該數(shù)值。將數(shù)據(jù)繪制成抑制劑濃度相對(duì)于空白的百分比(將抑制劑的熒光除以單獨(dú)膠原酶的熒光×100)。由信號(hào)是空白對(duì)照的50％的抑制劑濃度測定出IC50。如果記錄的IC50小于0.03mM，則以0.3mM、0.03mM和0.003mM的濃度試驗(yàn)抑制劑。明膠酶(MMP-2)的抑制作用在4℃和輕微搖動(dòng)下，用1mM對(duì)-氨基苯基-醋酸汞(得自于在0.2NNaOH中新制備的100mM儲(chǔ)備液)將人體重組72KD明膠酶(MMP-2，明膠酶A)活化16-18小時(shí)。按照下列順序在試驗(yàn)緩沖液(50mMTRIS,pH7.5，200mMNaCl,5mMCaCl2,20μMZnCl2和0.02％BRIJ-35(v/v))中連續(xù)稀釋抑制劑的10mM二甲基亞砜儲(chǔ)備液。10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM如果必要可以按照相同順序進(jìn)一步稀釋。在各試驗(yàn)中每種化合物最少測試4種抑制濃度。隨后將25μl各個(gè)濃度的抑制劑加入黑色96孔U形底顯微熒光平板的3份孔中。由于最后的試驗(yàn)體積為100μL，因此抑制劑的終濃度是進(jìn)一步的1∶4稀釋液(即30μM→3μM→0.3μM→0.3μM)。另外一式三份制備空白物(無酶，無抑制劑)和陽性酶對(duì)照物(含酶，無抑制劑)。在試驗(yàn)緩沖液中將活化酶稀釋至100ng/ml，將25μl/孔加入至微量平板的適當(dāng)孔中。試驗(yàn)中酶的終濃度是25ng/ml(0.34nM)。在試驗(yàn)緩沖液中將底物(Mca-Pro-leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)的5mM二甲基亞砜儲(chǔ)備液稀釋至20μM。通過加入50μL的稀釋底物使底物試驗(yàn)終濃度為10μM以便引發(fā)試驗(yàn)。在零時(shí)刻，立刻記錄熒光讀數(shù)(320激發(fā)光；390發(fā)射光)且隨后每隔15分鐘在室溫下讀取數(shù)據(jù)，讀數(shù)采用增益為90單位的PerseptiveBiosystemsCytoFluor多孔平板讀數(shù)器。將酶和空白對(duì)照的熒光平均值相對(duì)于時(shí)間繪制曲線。選擇位于該曲線線性部分上在前的時(shí)間點(diǎn)來測定IC50。從后面的時(shí)間點(diǎn)減去各種化合物在各個(gè)稀釋度下的零時(shí)間點(diǎn)，隨后將數(shù)據(jù)表示為酶對(duì)照物的百分比(抑制劑的熒光除以陽性酶對(duì)照的熒光×100)。將數(shù)據(jù)繪制成抑制劑濃度相對(duì)于酶對(duì)照的百分比。IC50被定義為所得信號(hào)是陽性酶對(duì)照的50％的抑制劑濃度。溶基質(zhì)素(MMP-3)的抑制作用在37℃下用2mM對(duì)-氨基苯基-醋酸汞(得自于在0.2NNaOH中新制備的100mM儲(chǔ)備液)將人體重組溶基質(zhì)素(MMP-3，溶基質(zhì)素-1)活化20-22小時(shí)。按照下列順序在試驗(yàn)緩沖液(50mMTRIS,pH7.5,150mMNaCl,10mMCaCl2和0.05％BRIJ-35(v/v))中連續(xù)稀釋抑制劑的10mM二甲基亞砜儲(chǔ)備液。10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM如果必要，按照相同順序進(jìn)一步稀釋。在各試驗(yàn)中每種化合物最少測試4種抑制濃度。隨后將25μl各個(gè)濃度的抑制劑加入黑色96孔U形底顯微熒光平板的3份孔中。由于最終的實(shí)驗(yàn)體積是100μL，因此抑制劑的終濃度是1∶4的稀釋液(即30μM→3μM→0.3μM→0.3μM)。另外一式三份制備空白品(無酶，無抑制劑)和陽性酶對(duì)照品(含酶，無抑制劑)。在試驗(yàn)緩沖液中將活化酶稀釋至200ng/ml，將25μl/孔加至微量平板的適當(dāng)孔中。試驗(yàn)中酶的終濃度是50ng/ml(0.875nM)。在試驗(yàn)緩沖液中將底物(Mca-Arg-Pro-lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-lys(Dnp)-NH2)的10mM二甲基亞砜儲(chǔ)備液稀釋至6μM。通過加入50μL的稀釋底物使底物試驗(yàn)終濃度為3μM來引發(fā)試驗(yàn)。在零時(shí)刻，立刻記錄熒光讀數(shù)(320激發(fā)光；390發(fā)射光)且隨后每隔15分鐘在室溫下讀取數(shù)據(jù)，讀數(shù)采用增益為90單位的PerseptiveBiosystemsCytoFluor多孔平板讀數(shù)器。將酶和空白對(duì)照的熒光平均值相對(duì)于時(shí)間繪制曲線。選擇位于該曲線線性部分上在前的時(shí)間點(diǎn)用來測定IC50。從后面的時(shí)間點(diǎn)減去各種化合物在各個(gè)濃度下的零時(shí)間點(diǎn)，隨后將數(shù)據(jù)表示為酶對(duì)照的百分比(抑制劑的熒光除以陽性酶對(duì)照的熒光×100)。將數(shù)據(jù)繪制成抑制劑濃度相對(duì)于酶對(duì)照的百分比。IC50被定義為所得信號(hào)是陽性酶對(duì)照的50％的抑制劑濃度。此外，可以利用Mca-Arg-Pro-lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-lys(Dnp)-NH2(3μM)在類似于抑制人體膠原酶(MMP-1)的條件下分析對(duì)溶基質(zhì)素活性的抑制作用。在37℃下用2mMAPMA(對(duì)-氨基苯基醋酸汞)活化人體溶基質(zhì)素20-24小時(shí)并且稀釋為50ng/ml的試驗(yàn)終濃度。將抑制劑稀釋以便用于人體膠原酶(MMP-1)，所得試驗(yàn)終濃度為30μM、3μM、0.3μM和0.03μM。各個(gè)濃度一式三份。在零時(shí)刻和隨后3小時(shí)內(nèi)每隔15分鐘采集熒光讀數(shù)(320nm激發(fā)光，390發(fā)射光)。測定對(duì)每種人體膠原酶(MMP-1)抑制作用的IC50。如果記錄的IC50小于0.03μM，則以0.3mM、0.03mM和0.003mM的終濃度試驗(yàn)抑制劑。按照與測定膠原酶相同的方式測定IC50值。MMP-13的抑制作用在37℃下用2mMAPMA(對(duì)-氨基苯基醋酸汞)活化人體MMP-132.0小時(shí)，在試驗(yàn)緩沖液中稀釋至240ng/ml(50mMTRIS,pH7.5,200mMNaCl,5mMCaCl2,20μMZnCl2和0.02％BRIJ-35(v/v))。隨后將25μl的稀釋酶溶液加入黑色96孔U形底顯微熒光平板的各孔中。通過加入抑制劑和底物將酶1∶4稀釋，試驗(yàn)中的終濃度為60ng/ml。用二甲基亞砜制備抑制劑的儲(chǔ)備液(10mM)且隨后在試驗(yàn)緩沖液中按照用于測定人體膠原酶-1的抑制劑稀釋路線來稀釋各個(gè)抑制劑(MMP-1)；將25μL的各個(gè)濃度一式三份加入顯微熒光平板中。試驗(yàn)中的終濃度為30μM、3μM、0.3μM和0.03μM。按照用于抑制人體膠原酶(MMP-1)的方法制備底物(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)且在各孔中加入50μL，使試驗(yàn)終濃度為10μM。在零時(shí)刻和隨后1小時(shí)內(nèi)每隔5分鐘采集熒光讀數(shù)(360nm激發(fā)光，450發(fā)射光)。按照MMP-1所述方式一式三份設(shè)定陽性對(duì)照物和陰性對(duì)照物。測定對(duì)每種人體膠原酶(MMP-1)的抑制作用的IC50。如果記錄的IC50小于0.03μM，則在0.3mM、0.03mM、0.003mM和0.0003mM的終濃度下試驗(yàn)抑制劑。對(duì)TNF產(chǎn)生的抑制作用下列體外試驗(yàn)顯示出化合物或其藥學(xué)上可接受鹽抑制TNF生產(chǎn)的能力，并且由此證明其在治療與TNF生產(chǎn)有關(guān)的疾病中的有效性利用一步式Ficoll-hypaque分離技術(shù)由抗凝人血中分離出人體單核細(xì)胞。(2)用含有二價(jià)陽離子的Hanks平衡鹽溶液(HBSS)將該單核細(xì)胞洗滌3次，和重新懸浮在含1％BSA的HBSS中使密度為2×106/ml。利用AbbottCellDyn3500分析儀測定的微分計(jì)數(shù)顯示，這些制劑中該單核細(xì)胞占細(xì)胞總數(shù)的17-24％。將180μL的細(xì)胞懸浮液等份地加樣至平底96孔平板(Costar)中。加入化合物和LPS(100ng/ml，終濃度)至終體積為200μL。所有情況均一式三份。在37℃的加濕CO2恒溫箱中培養(yǎng)4小時(shí)后，取出平板和離心(10分鐘，約250×g)，除去上清液，用R&amp;DElISA試劑盒測定TNFa?？扇苄訲NF-α生產(chǎn)的抑制下列體外試驗(yàn)顯示出化合物或其藥學(xué)上可接受鹽抑制細(xì)胞釋放TNF-α的能力，并且由此證明其在治療與可溶性TNF-α失調(diào)有關(guān)的疾病中的有效性用于評(píng)估重組TNF-α轉(zhuǎn)化酶活性的方法重組TACE的表達(dá)通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)、用人體肺cDNA文庫作為模板可以擴(kuò)增DNA片段，該DNA片段用于編碼TACE(氨基酸1-473)的信號(hào)序列、前原結(jié)構(gòu)域(preprodomain)、原結(jié)構(gòu)域(prodomain)和催化結(jié)構(gòu)域。隨后將擴(kuò)增片段克隆在pFastbac載體中。插入體的DNA序列在兩條DNA鏈都得以證實(shí)。將在E.coliDH10Bac中用pFastBac制備桿粒轉(zhuǎn)染至SF9昆蟲細(xì)胞中。最后使病毒顆粒擴(kuò)增至P1、P2、P3階段。將P3病毒感染至Sf9和HighFive昆蟲細(xì)胞內(nèi)且在27℃下生長48小時(shí)。收集培養(yǎng)基，用于試驗(yàn)和進(jìn)一步的純化。熒光猝滅底物的制備制備模型肽TNF-α底物(LY-亮氨酸丙氨酸谷氨酰胺丙氨酸纈氨酸精氨酸絲氨酸絲氨酸賴氨酸(CTMR)-精氨酸(LY=熒光黃；CTMR=羧基四甲基-羅丹明))，并且按照Geoghegan,KF，在“用于將未改性肽轉(zhuǎn)化成為蛋白酶的能量傳遞底物的改進(jìn)方法”BioconjugateChem.7,385-391(1995)中所述的方法根據(jù)在560nm(E560,60,000M-1CM-1)下的吸光度評(píng)估濃度。這種肽在原TNF上帶有裂解位點(diǎn)，該位點(diǎn)在體內(nèi)由TACE裂解。重組TACE的表達(dá)通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)、用人體肺cDNA文庫作為模板可以擴(kuò)增DNA片段，該DNA片段用于編碼TACE(氨基酸1-473)的信號(hào)序列、前原結(jié)構(gòu)域(preprodomain)、原結(jié)構(gòu)域(prodomain)和催化結(jié)構(gòu)域。隨后將擴(kuò)增片段克隆在pFastbac載體中。插入的DNA序列在兩條DNA鏈中都得以證實(shí)。將在E.coliDH10Bac中用pFastBac制備的桿粒轉(zhuǎn)染至SF9昆蟲細(xì)胞中。令病毒顆粒擴(kuò)增至P1、P2、P3階段。將P3病毒感染至Sf9和HighFive昆蟲細(xì)胞內(nèi)且在27℃下生長48小時(shí)。收集培養(yǎng)基，用于試驗(yàn)和進(jìn)一步的純化。酶反應(yīng)反應(yīng)是在96孔平板(Dynatech)中進(jìn)行，孔中含有70μL的緩沖液(25mMHepes-Hcl，pH7.5，加20μMZnCl2)、10μL的100μM熒光猝滅底物、10μM試驗(yàn)化合物的DMSO(5％)溶液，和在60分鐘內(nèi)引發(fā)50％裂解的量的r-TACE一總體積為100μL。通過HPLC和質(zhì)譜證實(shí)酶在丙氨酸和纈氨酸之間的酰胺鍵處發(fā)生特異性酶裂解。通過在530nm(409nm激發(fā)光)下測定30分鐘內(nèi)熒光的提高速率來監(jiān)測裂解的初始速率。該試驗(yàn)控制如下1)底物的背景熒光；2)完全裂解的底物的熒光；3)含有試驗(yàn)化合物的溶液中熒光的猝滅或增益。數(shù)據(jù)分析如下。將得自含非試驗(yàn)化合物的“對(duì)照物”的速率取平均值，令其為100％值。對(duì)比由試驗(yàn)化合物存在下的反應(yīng)獲得的速率和由試驗(yàn)化合物不存在下反應(yīng)獲得的速率對(duì)比，并且將其制成“含非試驗(yàn)化合物對(duì)照試驗(yàn)的百分比”的表格。結(jié)果繪制為“對(duì)照物的％”相對(duì)于化合物濃度的log值的曲線，測數(shù)半數(shù)最大點(diǎn)或IC50。本發(fā)明的所有化合物具有小于1μM，優(yōu)選小于50nM的IC50。和上述TACE試驗(yàn)中的對(duì)比，本發(fā)明首選化合物對(duì)抗r-MMP-1的效能至少小100倍。人體單核細(xì)胞試驗(yàn)利用一步式Ficoll-hypaque分離技術(shù)由抗凝人血中分離出人體單核細(xì)胞。(2)用具有二價(jià)陽離子的Hanks平衡鹽溶液(HBSS)將該單核細(xì)胞洗滌3次，和重新懸浮在含有1％BSA的HBSS中以使密度為2×106/ml。用AbbottCellDyn3500分析儀測定的微分計(jì)數(shù)顯示，這些制劑中該單核細(xì)胞占細(xì)胞總數(shù)的17-24％。將180m的細(xì)胞懸浮液等份地加樣至平底96孔平板(Costar)中。加入化合物和LPS(100ng/ml，終濃度)，終體積為200μL。所有條件均一式三份。在37℃下和加濕CO2恒溫箱中培養(yǎng)4小時(shí)后，取出平板和離心(10分鐘，約250×g)，除去上清液，用R&amp;DE1ISA試劑盒測定TNFa。聚集蛋白聚糖酶試驗(yàn)由關(guān)節(jié)軟骨依次通過胰蛋白酶和膠原酶消化，隨后膠原酶消化過夜分離出初級(jí)豬軟骨細(xì)胞，將其以2×105細(xì)胞/孔置于48孔平板中，在Ⅰ型膠原涂層平板中含有5μCi/ml35S(1000Ci/mmol)的硫。在37℃和5％CO2的氣氛下，將細(xì)胞的蛋白聚糖基質(zhì)混合標(biāo)記(約1周)。在開始試驗(yàn)的前夜間，在DMEM1％PSF/G中將軟骨細(xì)胞單層洗滌2次，并且在新鮮DMEM/1％FBS中培養(yǎng)過夜。次日清晨在DMEM1％PSF/G中將軟骨細(xì)胞單層洗滌1次。最后一次洗滌是在位于恒溫箱中的平板中進(jìn)行，同時(shí)稀釋。按照下表制備培養(yǎng)基和稀釋液。<tablesid="table1"num="001"><table>對(duì)照培養(yǎng)基DMEM單獨(dú)(對(duì)照培養(yǎng)基)IL-1培養(yǎng)基DEME+IL-1(5ng/ml)藥物稀釋在DMSO中制備所有化合物的儲(chǔ)備液10mM在96孔中，在DMEM中制備各個(gè)化合物的100μM儲(chǔ)備液在冰箱中保藏過夜第2天在DMEM中連續(xù)稀釋，令I(lǐng)L-1為5μM，500nM和50nM由孔中抽吸出最后的洗滌液并且向在48孔平板適當(dāng)孔中的450uL的IL-1中加入50ul的上述化合物稀釋液化合物的終濃度等于500nM、50nM和5nM在各個(gè)平板中所有樣本和對(duì)照和只含有IL-1的樣本均一式三份</table></tables>標(biāo)記平板且選用平板內(nèi)部的24個(gè)孔。在一個(gè)平板中，若干列被指定為IL-1(無藥物)孔和對(duì)照(無IL-1，無藥物)孔。定期將這些對(duì)照列計(jì)數(shù)以監(jiān)測35S蛋白聚糖的釋放。將對(duì)照物和IL-1培養(yǎng)基加入孔(450uL)中，隨后加入化合物(50uL)，由此引發(fā)試驗(yàn)。將平板在37℃和5％CO2的氣氛下培養(yǎng)。當(dāng)通過液體閃爍計(jì)數(shù)法(LSC)測定的釋放率為40-50％(當(dāng)IL-1培養(yǎng)基中的CPM是對(duì)照培養(yǎng)基的4-5倍時(shí))時(shí)，終止該試驗(yàn)(9-12小時(shí))。取出所有孔中的培養(yǎng)基且置于閃爍管內(nèi)。加入閃爍質(zhì)并獲取放射性計(jì)數(shù)(LSC)。為了溶解細(xì)胞層，向各孔中加入木瓜蛋白酶消化緩沖液(0.2Tris,pH7.0,5mMEDTA,5mMDTT,和lmg/ml木瓜蛋白酶)。將含有消化液的平板在60℃下培養(yǎng)過夜。次日取出平板中的細(xì)胞層且置于閃爍管中。加入閃爍質(zhì)，并且將樣本計(jì)數(shù)(LSC)。測定出各個(gè)孔中釋放數(shù)量相對(duì)于總數(shù)的百分比。從各孔中減去對(duì)照背景值，計(jì)算出一式三份結(jié)果的平均值。化合物抑制的百分比是基于IL-1樣本，該樣本被視作抑制率為0％(總計(jì)數(shù)的100％)。為了對(duì)哺乳動(dòng)物(包括人體)給藥用于抑制基質(zhì)金屬蛋白酶或腫瘤壞死因子(TNF)的生產(chǎn)，可以采用多種常規(guī)途徑，其中包括口服、非腸道(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)、經(jīng)頰、經(jīng)肛門和局部的途徑。通常，活性化合物應(yīng)以約0.1至25mg/kg被處理對(duì)象的體重/天，優(yōu)選0.3至5mg/kg的劑量給藥。優(yōu)選活性化合物通過口服或非腸道途徑給藥。然而，劑量應(yīng)根據(jù)被處理對(duì)象的情況做某些改變。在任何情況中，負(fù)責(zé)用藥的人員決定適合個(gè)體對(duì)象的適當(dāng)劑量。本發(fā)明的化合物可以以多種不同的劑型給藥，通常，本發(fā)明的治療上有效的化合物是以濃度約5.0％(重量)至約70％(重量)的劑型存在。為了口服給藥，含有多種賦形劑如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈉鹽和甘氨酸的片劑可以與多種崩解劑如淀粉(且優(yōu)選玉米、土豆或木薯淀粉)、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽，以及制粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠聯(lián)合使用。此外，在制片中極其常用的是乳化劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石。相似類型的固體組合物還可以用作明膠膠囊的填充物；在此優(yōu)選的材料還包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。當(dāng)希望用水懸浮液和/或酏劑口服給藥時(shí)，活性組分可以和多種甜味劑或矯味劑、著色劑或染料混合，并且如果必要，采用乳化劑和/或助懸劑，以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油和它們的多種混合物。在動(dòng)物的情況中，它們適宜以5-5000ppm，優(yōu)選25-500ppm的濃度含在動(dòng)物飼料或飲水中。為了非腸道給藥(肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)應(yīng)用)，通常制備活性組分的明膠可注射溶液?？梢圆捎萌苡谥ヂ橛突蚧ㄉ突蛉苡诤瘮?shù)丙二醇中的本發(fā)明治療化合物的溶液。應(yīng)對(duì)水溶液作適當(dāng)調(diào)節(jié)和緩沖，優(yōu)選pH大于8，如果必要，首先用液體稀釋劑調(diào)至等滲。這些水溶液適合靜脈內(nèi)注射的目的。油溶液適合關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下注射給藥。所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員通過標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)可以很容易地在滅菌條件下制備所有上述溶液。在動(dòng)物的情況中，化合物可以通過肌肉內(nèi)或皮下以約0.1至50mg/kg/天，優(yōu)選0.2至10mg/kg/天的劑量水平給藥，給藥可以采取單劑量或至多分3次給藥。為了局部眼給藥，直接涂敷在感染眼部可以采用滴眼液、氣溶膠、凝膠或軟膏的劑型，或可以混合在膠原(例如聚-2-羥乙基甲基丙烯酸酯及其共聚物)中，或親水聚合物防護(hù)屏中。還可以將所述材料應(yīng)用于隱形眼鏡片，或經(jīng)局部儲(chǔ)庫給藥，或制成結(jié)膜下制劑。為了眼眶內(nèi)給藥，通常制備活性組分的滅菌可注射溶液。可以采用本發(fā)明的治療化合物在水溶液或懸浮液(粒度小于10微米)中的溶液。應(yīng)對(duì)水溶液作適當(dāng)調(diào)節(jié)和緩沖，優(yōu)選pH為5至8，如果必要，首先用液體稀釋劑調(diào)至等滲?？梢约尤肷倭烤酆衔镆蕴岣哒扯然蛴糜诰忈?例如纖維素聚合物、葡聚糖、聚乙二醇，或藻酸)。這些溶液適合于眼眶注射的給藥。所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員通過標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)可以很容易地在滅菌條件下制備所有上述溶液。在動(dòng)物的情況中，化合物可以通過眼眶以約0.1至50mg/kg/天，優(yōu)選0.2至10mg/kg/天的劑量水平給藥，給藥可以采取單劑量或至多分3次給藥。本發(fā)明的活性化合物也可以制備成為直腸用組合物，例如栓劑或保留型灌腸劑，例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)，例如椰油或其他甘油酯。為了鼻內(nèi)給藥或通過吸入給藥，本發(fā)明的活性組分一般以溶液或混懸液的形式由泵式噴霧容器給藥，患者可以擠壓或泵壓該容器，或作為氣溶膠噴霧劑由加壓容器或霧化器給藥，同時(shí)應(yīng)用適當(dāng)?shù)膾伾鋭?，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適當(dāng)氣體。在加壓氣溶膠的情況中，劑量單位是由釋放計(jì)量量的閥門來決定。加壓閥門或霧化器可以含有活性化合物的溶液或混懸液。適用于吸入器或吹入器中的膠囊和藥筒(例如，由明膠制得)可以配制為含有本發(fā)明化合物和適當(dāng)粉末基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)的粉狀混合物。下列制備例和實(shí)施例舉例說明本發(fā)明化合物的制備。熔點(diǎn)未經(jīng)校正。將NMR數(shù)據(jù)記錄為ppm(δ)并且與樣本溶劑的氘鎖峰信號(hào)(氘代氯仿，除非另外說明)進(jìn)行參比。化學(xué)試劑在使用時(shí)無需進(jìn)一步純化。THF是指四氫呋喃。DMF是指N，N-二甲基甲酰胺。色譜是指使用32-63mm硅膠和在氮?dú)鈮?閃式色譜)條件下的柱色譜。室溫或常溫是指20-25℃。所有非水反應(yīng)為了方便是在氮?dú)夥障逻M(jìn)行以提高收率。減壓下的濃縮是指采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器。制備例14-(4-氟苯氧基)苯硫酚將氫化鋰鋁(0.95g，0.26mol)分次加入4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯(30g，0.105mol)在四氫呋喃(700mL)中的攪拌溶液內(nèi)。將所得混合物加熱回流1.5小時(shí)，在冰浴中冷卻，通過加入10％的硫酸水溶液(100ml)終止反應(yīng)。攪拌30分鐘后，混合物經(jīng)CeliteTM過濾并且在真空下除去四氫呋喃。將殘余物用水稀釋且用乙醚提取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥和在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物，該化合物為白色固體(23g,100％)。制備例24’-氟聯(lián)苯基-4-硫醇將氫化鋰鋁(0.95g,0.26mol)分次加入4’-氟聯(lián)苯基-4-苯磺酰氯(2.7g,10mol)在四氫呋喃(75mL)中的攪拌溶液內(nèi)。將所得混合物加熱回流4小時(shí)，在冰浴中冷卻，通過加入10％的硫酸水溶液(100ml)終止該反應(yīng)。攪拌30分鐘后，混合物經(jīng)CeliteTM過濾并且在真空下除去四氫呋喃。將殘余物用水稀釋且用乙醚提取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥和在真空下濃縮得到固體。用乙醚研制該固體，通過過濾除去不溶性物質(zhì)，將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物，該化合物為黃色固體(14g,69％)。制備例34-(4-氯苯氧基)苯硫酚保持輕微回流的條件下，將氫化鋰鋁(6.5g,0.17mol)分次加入4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氯(20.5g,68mol)在四氫呋喃(400mL)中的攪拌溶液內(nèi)。將所得混合物加熱回流2小時(shí)，在冰浴中冷卻，通過加入10％的硫酸水溶液(100ml)終止反應(yīng)。攪拌30分鐘后，將混合物用水稀釋且用乙醚提取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥和在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物，該化合物為白色固體(15.9g,99％)。實(shí)施例13-外型-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；被鵠-8-氧雜-雙環(huán)[3.2.1]-辛烷-3-甲酸羥基酰胺A)3-(二苯亞甲基氨基)-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯在0℃下，向氫化鈉(0.41g,17.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的懸浮液內(nèi)滴加N-聯(lián)苯基亞甲基甘氨酸乙酯(2.07g,7.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液。室溫下攪拌30分鐘后，滴加溶于N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中的順-2,5-二(羥甲基)-四氫呋喃二甲苯磺酸鹽(4.1g,9.3mmol)的溶液。在油浴中將反應(yīng)混合物逐漸加熱至100℃，在此溫度下攪拌過夜。真空下蒸發(fā)溶劑且將殘余物溶解在水中，用乙醚提取2次。合并的有機(jī)提取液用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮，得到棕色油狀物，通過硅膠色譜(含20％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑)由該油狀物中分離出標(biāo)題化合物(1.42g,51％，3∶1的外型/內(nèi)型非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)。B)3-氨基-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯鹽酸鹽將3-(二苯亞甲基氨基)-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯(1.4g,3.9mmole)在1N鹽酸水溶液(100ml)和乙醚(100ml)中的兩相混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮水層得到標(biāo)題化合物(0.70g,78％，3∶1的外型/內(nèi)型非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)，該化合物為淺黃色固體。C)3-外型-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；被鵠-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯將3-氨基-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯鹽酸鹽(690mL,6.5mmole)、4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯(923mg,3.2mmol)和三乙胺(0.9mL,6.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(45ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜。真空下除去溶劑，將殘余物溶解在飽和碳酸氫鈉水溶液中。用二氯甲烷提取2次后，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮，得到棕色油狀物。用含1％甲醇的二氯甲烷作為洗脫劑在硅膠上通過色譜分離出標(biāo)題化合物(492mg,38％)。D)3-外型-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；被鵠-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸將氫氧化鈉(1.5g,38mmol)加入3-外型-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基氨基]-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯(492mg，1.09mmol)在乙醇(10ml)和水(10ml)的混合液中的溶液內(nèi)。將混合物加熱回流6天，冷卻和用1N鹽酸水溶液酸化。用乙酸乙酯提取該混合物，有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮，得到標(biāo)題混合物(411mg,89％)，該化合物為黃褐色泡沫。E)3-外型-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；被鵠-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸芐氧基酰胺向3-外型-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；被鵠-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸(411mg,0.98mmol)和三乙胺(0.19ml,1.36mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液內(nèi)加入(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(474mg,1.07mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，再加入三乙胺(0.22ml,1.58mmol)和O-芐基羥基胺鹽酸鹽(187mg,1.17mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1天，隨后在50℃下攪拌1天。真空下濃縮后，將殘余物溶解在乙酸乙酯，順序用1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將溶液用硫酸鎂干燥，濃縮，得到油狀物，通過色譜(含50％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑)分離出標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物為白色固體(237mg,46％)。F)3-外型-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；被鵠-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基酰胺用5％硫酸鋇載鈀(150mg)處理3-外型-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基氨基]-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸芐氧基酰胺(237mg,0.45mmol)在甲醇(25ml)中的溶液且在3個(gè)大氣壓下在ParrTM震動(dòng)器中氫化4小時(shí)。經(jīng)0.45μm尼龍膜過濾除去催化劑，濃縮濾液，得到白色泡沫。由二氯甲烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物為白色固體(62mg,32％)。通過在乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶得到第2批(62mg,32％)。M.p.138-141℃.1HNMR(d6-DMSO)δ10.50(brs,1H),8.56(brs,1H),7.67(d,J=87Hz,2H),7.66(brs,1H,重疊的),7.2-7.22(m,2H),7.16-7.12(m,2H),7.01(d,J=8.5Hz,2H),4.09(brs,2H),2.32(d,J=14.1Hz,2H),1.68-1.63(m,4H),1.51-1.48(m,2H),MS435m/e(M-H)。用單晶Ⅹ射線結(jié)晶學(xué)進(jìn)一步確定結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)。實(shí)施例23-外型-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基甲基]-8-氧雜雙環(huán)-[3.2.1]-辛烷-3-甲酸羥基酰胺A)8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3，3-二甲酸二乙酯將氫化鈉(2.28g,95mmol)分次加入丙二酸二乙酯(15ml,99mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(400ml)中的攪拌溶液內(nèi)。將混合物攪拌45分鐘，直至氫氣的放出達(dá)到完全。隨后滴加溶于N,N-二甲基甲酰胺(400ml)中的順-2,5-二(羥甲基)-四氫呋喃二甲苯磺酸鹽(19.0g,43mmol)的溶液。將混合物在油浴中在140℃下加熱過夜。冷卻至室溫后，通過加入飽和氯化銨水溶液來終止混合物，真空下濃縮。將殘余物溶解在水中且用乙醚提取。有機(jī)提取液用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥和濃縮，得到油狀物。真空下蒸餾，得到標(biāo)題化合物(7.8g,71％)，該產(chǎn)物為澄清油狀物。B)3-外型-羥甲基-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯-40℃下，將二異丙基氫化鋁在甲苯(62.5ml,75mmol)中的1.2M溶液滴加至8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3，3-二甲酸二乙酯(7.8g,30mmol)在甲苯中的溶液內(nèi)。攪拌的同時(shí)在3小時(shí)內(nèi)將混合物加熱至0℃。隨后冷卻至-15℃，在維持該溫度的條件下緩慢加入乙醇(8ml)。在-15℃下攪拌1小時(shí)后，加入硼氫化鈉(1.1g,30mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，滴加飽和硫酸鈉水溶液終止。加入乙酸乙酯，攪拌20分鐘后，經(jīng)CeliteTM過濾除去不溶性原料。濾液用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(5.1g,80％)，該產(chǎn)物為澄清油狀物。C)3-外型-羥甲基-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸將氫氧化鋰水合物(2.5g,59.5mmol)加入3-外型-羥甲基-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯(5.1g,23.8mmol)在甲醇(25ml)、四氫呋喃(23ml)和水(2.5ml)的混合液中的溶液內(nèi)。將混合物加熱回流過夜，冷卻，通過加入安伯來特IR120TM離子交換樹脂來終止。攪拌20分鐘后，通過過濾除去樹脂，用四氫呋喃洗滌。蒸發(fā)溶劑，用乙醚研制殘余物，得到標(biāo)題化合物(2.35g,53％)，該產(chǎn)物為白色固體。D)3’,8-二氧雜螺[雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3,1’-環(huán)丁烷]-2’-酮在0℃下，將苯磺酰氯(1.7mL,13.5mmol)滴加至3-外型-羥甲基-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸(2.3g,12.3mmol)、三乙胺(3.4mL,24.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(300mg,2.5mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液內(nèi)。將混合物該0℃下攪拌1小時(shí)，用二氯甲烷稀釋且用1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物為白色固體(1.8g,90％)。E)3-外型-[4-(4-氟苯氧基)苯硫烷基(sulfanyl)甲基]-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸-10℃下，將4-(4-氟苯氧基)苯硫酚(2.2g,10mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液滴加至氫化鈉(270mg,11.3mmol)在四氫呋喃(20ml)中的漿液內(nèi)。在攪拌的30分鐘內(nèi)將混合物加熱至室溫。重新冷卻至-10℃，滴加3’,8-二氧雜螺[雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3,1’-環(huán)丁烷]-2’-酮(1.8g,10mmol)在四氫呋喃(20ml)中的溶液。撤去冷卻浴，室溫下連續(xù)攪拌2小時(shí)，混合物用1N鹽酸水溶液終止，用二氯甲烷提取2次。合并的有機(jī)提取液用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮得到固體。自乙醚/己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.8g,47％)，該化合物為白色固體。通過在硅膠上層析(含2％甲醇的氯仿作為洗脫劑)母液的濃縮物，得到更多的標(biāo)題化合物(500mg,13％)。F)3-外型-[4-(4-氟苯氧基)苯硫烷基甲基]-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸芐氧基酰胺向3-外型-[4-(4-氟苯氧基)苯硫烷基甲基]-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸(1.0g,2.6mmol)和二異丙基乙基胺(0.5ml,2.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液內(nèi)加入(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(1.2g,2.7mmol)。在室溫下攪拌2.5小時(shí)后，再加入二異丙基乙基胺(0.86ml,4.9mmol)和O-芐基羥基胺鹽酸鹽(525mg,3.3mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌16天。真空下濃縮后，將殘余物溶解在乙酸乙酯中，順序用1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將溶液用硫酸鎂干燥，濃縮，得到油狀物，通過色譜(含30％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑)由該油狀物分離出標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物為白色固體(405mg,32％)。G)3-外型-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基甲基]-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸芐氧基酰胺將固體57-85％間-氯過苯甲酸(283mg)加入3-外型-[4-(4-氟苯氧基)苯硫烷基甲基]-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸芐氧基酰胺在二氯甲烷(15ml)中的溶液內(nèi)。所得混合物在室溫下攪拌過夜，隨后通過加入飽和亞硫酸氫鈉水溶液終止。用二氯甲烷稀釋后，分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物為白色泡沫(390mg,90％)。H)3-外型-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；谆鵠-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基酰胺用5％硫酸鋇載鈀(195mg)處理3-外型-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；谆鵠-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸芐氧基酰胺(390mg,0.74mmol)在甲醇(20ml)中的溶液且在3個(gè)大氣壓下在ParrTM震動(dòng)器中氫化3.5小時(shí)。經(jīng)0.45μm尼龍膜過濾除去催化劑，濃縮濾液，得到白色泡沫。由二氯甲烷和己烷的混合物中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物為白色固體(230mg,71％)。M.p.134-139℃.1HNMR(d6-DMSO)δ8.55(brs,1H),7.76(d,J=7.5Hz,2H),7.30-7.26(m,2H),7.20-7.16(m,2H),7.09(d,J=7.5Hz,2H),4.13(brs,2H),3.40(s,2H),2.24(d,J=14.3Hz,2H),1.78-1.73(m,4H),1.57-1.55(m,2H).MSm/e434(M-H).用單晶Ⅹ射線結(jié)晶學(xué)進(jìn)一步確定結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)。實(shí)施例33-(4-苯氧基苯磺酰基甲基)-8-氧雜雙環(huán)-[3.2.1]-辛烷-3-甲酸羥基酰胺按照和實(shí)施例2相同的方法、在步驟E中用4-苯氧基苯基苯硫酚制備。1HNMR(d6-DMSO)δ8.54(brs,1H),7.75(d,J=8.9Hz,2H),7.44-7.40(m,2H),7.237.21(m,1H),7.11-7.07(m,4H),4.11(brs,2H),3.38(s,2H),2.22(d,J=14.3Hz，2H),1.80-1.70(m,4H),1.60-1.50(m,2H).MSm/e416(M-H)。實(shí)施例43-外型-(4’-氟聯(lián)苯基-4-磺?；谆?-8-氧雜雙環(huán)-[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基酰胺按照和實(shí)施例2相同的方法、在步驟E中用4’-氟聯(lián)苯基-4-硫醇制備。1HNMR(d6-DMSO)δ10.60(brs,1H),8.58(brs,1H),7.88-7.85(m,4H),7.81-7.78(m,2H),7.36-7.31(m,2H),4.13(brs,2H),3.47(s,2H),2.25(d,J=14.5Hz,2H),1.80-1.76(m,4H),1.60-1.55(m,2H).MSm/e418(M-H).買施例53-外型-[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；谆鵠-8-氧雜雙環(huán)-[3.2.1]-辛烷-3-甲酸羥基酰胺A)3-外型-[4-(4-氯苯氧基)苯硫烷基甲基]-8-氧雜雙環(huán)-[3.2.1]-辛烷-3-甲酸室溫下，將4-(4-氯苯氧基)苯硫酚(2.07g,6.8mmol)加入氫化鈉(180mg,7.5mmol)在四氫呋喃(50ml)中的漿液內(nèi)。將混合物在室溫下攪拌45分鐘。加入固體3’,8-二氧雜螺[雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3,1’-環(huán)丁烷]-2’-酮(1.04g,6.2mmol)并且在室溫下攪拌過夜?；旌衔镉?N鹽酸水溶液終止，用二氯甲烷提取2次。合并的有機(jī)提取液用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮得到固體。用乙醚研制，過濾后，得到標(biāo)題化合物(1.47g,59％)。B)3-外型-[4-(4-氯苯氧基)苯硫烷基甲基]-8-氧雜雙環(huán)-[3.2.1]-辛烷-3-甲酸羥基酰胺室溫下，向3-外型-[4-(4-氯苯氧基)苯硫烷基甲基]-8-氧雜雙環(huán)-[3.2.1]-辛烷-3-甲酸(1.47g,3.63mmol)在二氯甲烷(20ml)中的漿液內(nèi)滴加草酰氯(0.8ml,9.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。將混合物室溫下攪拌過夜。真空下蒸發(fā)掉揮發(fā)物后，將殘余物溶解在二氯甲烷(20ml)中，冷卻至0℃，滴加O-三甲基硅烷基羥胺(1.35ml,11.0mmol)。所得混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)，在冰浴中冷卻，加入1N鹽酸水溶液終止，在0℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。用乙酸乙酯稀釋，分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌。硫酸鎂干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物，該化合物為白色泡沫(1.52g,100％)。c)3-外型-[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；谆鵠-8-氧雜雙環(huán)二[3.2.1]-辛烷-3-甲酸羥基酰胺將OxoneTM(4.2g，8.63mmol)加入3-外型-[4-(4-氯苯氧基)苯硫烷基甲基]-8-氧雜雙環(huán)-[3.2.1]-辛烷-3-甲酸羥基酰胺(1.52g,3.63mmol)在水(30ml)、甲醇(40ml)和四氫呋喃(12ml)的混合物中的溶液內(nèi)。所得混合物在室溫下攪拌過夜，用水稀釋，用乙醚提取2次。合并的有機(jī)提取液用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮得到泡沫，由此在硅膠上通過色譜(含4％甲醇的氯仿作為洗脫劑)分離出標(biāo)題化合物(846mg,52％)。1HNMR(d6-DMSO)δ10.58(brs,1H),8.53(brs,1H),7.76(d,J=8.6Hz,2H),7.46(d,J=8.6Hz,2H),7.15-7.11(m,4H),4.11(brs,2H),3.40(s,2H)，2.22(d,J=14.3Hz,2H),1.76-1.71(m,4H),1.57-1.55(m,2H).MSm/e450(M-H).權(quán)利要求1．式Ⅰ的化合物其中Z是＞CH2或＞NR1；R1是氫、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基或下式的基團(tuán)n是1-6的整數(shù)；R2是氫或(C1-C6)烷基；Q是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基氧基(C1-C6)烷基(C2-C9)雜芳基；其中，所述(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基氧基(C1-C6)烷基(C2-C9)雜芳基的各個(gè)(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基部分在各個(gè)環(huán)的能夠形成附加鍵的任何環(huán)碳原子上可以被一個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代，所述取代基獨(dú)立選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟(C1-C3)烷基、全氟(C1-C3)烷氧基和(C6-C10)芳基氧基；或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。2．按照權(quán)利要求1所述的化合物，具有如下式所示的立體化學(xué)3．按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是CH2。4．按照權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z是CH2。5．按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是＞NR1和R1是下式的基團(tuán)和其中n是2。6．按照權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z是＞NR1和R1是下式的基團(tuán)和其中n是2。7．按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是＞NR1和R1是氫。8．按照權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z是＞NR1和R1是氫。9．按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q是(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基，其中所述(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基中的各個(gè)芳基或雜芳基部分可以被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。10．按照權(quán)利要求2所述的化合物，其中Q是(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基，其中所述(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基中的各個(gè)芳基或雜芳基部分可以被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。11．按照權(quán)利要求3所述的化合物，其中Q是(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基，其中所述(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基中的各個(gè)芳基或雜芳基部分可以被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。12．按照權(quán)利要求5所述的化合物，其中Q是(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基，其中所述(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基中的各個(gè)芳基或雜芳基部分可以被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。13．按照權(quán)利要求7所述的化合物，其中Q是(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基，其中所述(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基中的各個(gè)芳基或雜芳基部分可以被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。14．按照權(quán)利要求8所述的化合物，其中Q是(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基，其中所述(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基氧基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基中的各個(gè)芳基或雜芳基部分可以被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。15．按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q是被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代的苯基、吡啶基氧基苯基或苯氧基苯基，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。16．按照權(quán)利要求2所述的化合物，其中Q是被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代的苯基、吡啶基氧基苯基或苯氧基苯基，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。17．按照權(quán)利要求3所述的化合物，其中Q是被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代的苯基、吡啶基氧基苯基或苯氧基苯基，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。18．按照權(quán)利要求5所述的化合物，其中Q是被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代的苯基、吡啶基氧基苯基或苯氧基苯基，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。19．按照權(quán)利要求7所述的化合物，其中Q是被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代的苯基、吡啶基氧基苯基或苯氧基苯基，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。20．按照權(quán)利要求8所述的化合物，其中Q是被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代的苯基、吡啶基氧基苯基或苯氧基苯基，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。21．按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物選自3-外型-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；被鵠-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-外型-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基甲基]-8-氧雜雙環(huán)-[3.2.1]-辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-(4-苯氧基苯磺酰基甲基)-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷-3-甲酸羥酰胺；3-外型-(4’-氟聯(lián)苯基-4-磺酰基甲基)-8-氧雜雙環(huán)-[3.2.1]-辛烷-3-甲酸羥酰胺；和3-外型-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基甲基]-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷-3-甲酸羥酰胺。22．用于治療哺乳動(dòng)物，包括人體中選自下列疾病的藥物組合物，所述疾病選自關(guān)節(jié)炎(包括骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、炎性腸病、局限性回腸炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病、阿耳茨海默氏病、器官移植體毒性、惡病質(zhì)、變態(tài)反應(yīng)、變態(tài)接觸性過敏、癌癥、組織潰瘍、再狹窄、牙周病、大皰性表皮松解、骨質(zhì)疏松癥、人造關(guān)節(jié)植入物的松弛、動(dòng)脈粥樣硬化(包括動(dòng)脈粥樣硬化斑破裂)、主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤(包括腹主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤和腦主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤)、充血性心力衰竭、心肌梗塞、休克、大腦局部缺血、頭部創(chuàng)傷、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病(急性和慢性)、自身免疫性疾病、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、偏頭痛、抑郁、外周神經(jīng)病、疼痛、大腦淀粉樣血管病、親精神的或認(rèn)知增強(qiáng)、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、眼血管生成、角膜損傷、黃斑變性、異常損傷愈合、燒傷、糖尿病、腫瘤浸入、腫瘤生長、腫瘤轉(zhuǎn)移、角膜瘢痕形成、鞏膜炎、AIDS、膿毒病和膿毒性休克，該組合物含有在治療中有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。23．用于治療哺乳動(dòng)物，包括人體中的選自下列疾病的方法，所述疾病選自關(guān)節(jié)炎(包括骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、炎性腸病、局限性回腸炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病、阿耳茨海默氏病、器官移植毒性、惡病質(zhì)、變態(tài)反應(yīng)、變態(tài)接觸性過敏、癌癥、組織潰瘍、再狹窄、牙周病、大皰性表皮松解、骨質(zhì)疏松癥、人造關(guān)節(jié)植入物的松弛、動(dòng)脈粥樣硬化(包括動(dòng)脈粥樣硬化斑破裂)、主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤(包括腹主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤和腦主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤)、充血性心力衰竭、心肌梗塞、休克、大腦局部缺血、頭部創(chuàng)傷、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病(急性和慢性)、自身免疫性疾病、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、偏頭痛、抑郁、外周神經(jīng)病、疼痛、大腦淀粉樣血管病、親精神的或認(rèn)知增強(qiáng)、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、眼血管生成、角膜損傷、黃斑變性、異常損傷愈合、燒傷、糖尿病、腫瘤浸入、腫瘤生長、腫瘤轉(zhuǎn)移、角膜瘢痕形成、鞏膜炎、AIDS、膿毒病和膿毒性休克，該方法包括給該哺乳動(dòng)物施用在該疾病治療中有效量的權(quán)利要求1的化合物。24．一種用于治療哺乳動(dòng)物包括人體中疾病的藥物組合物，所述疾病可以通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶來治療，該藥物組合物含有在治療中有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。25．一種用于治療哺乳動(dòng)物包括人體中的疾病的藥物組合物，所述疾病可以通過抑制哺乳動(dòng)物repro1ysin來治療，該藥物組合物含有在治療中有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。26．一種用于抑制哺乳動(dòng)物包括人體中的基質(zhì)金屬蛋白酶的方法，該方法包括給該哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。27．一種用于哺乳動(dòng)物包括人體中的哺乳動(dòng)物reprolysin的方法，該方法包括給該哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的化合物,其中Z和Q如說明書所述定義,還涉及含有這些化合物的藥物組合物及其藥物應(yīng)用。文檔編號(hào)C07D493/08GK1296488SQ99804959公開日2001年5月23日申請(qǐng)日期1999年3月24日優(yōu)先權(quán)日1998年4月10日發(fā)明者R·P·羅濱遜申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司