專利名稱：α－芳基－β－酮腈的匯集合成法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及α-芳基-β-酮腈的通用匯集(convergent)合成法，用堿促使3-未取代-4-芳基異噁唑異構(gòu)化，然后將得到的烯醇式產(chǎn)物酸化，得到標(biāo)題化合物α-芳基-β-酮腈。在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┳饔孟?，通過4-碘代-5-取代-異噁唑或4-溴代-5-取代-異噁唑與芳基硼酸之間的相互偶聯(lián)反應(yīng)可制得相應(yīng)的3-未取代-4-芳基異噁唑。本發(fā)明的α-芳基-β-酮腈在一系列生物學(xué)重要分子，如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體拮抗劑的制備中用作中間體。
圖解1 用堿可以裂解3-未取代異噁唑(Advanees in HeterocyclicChemistry，1979，25，147；Tandem Organic Reaction，1992，288；Tetrahedron Lett.1986，27，2027；J.Org.Chem.1996，61，5435)?？巳R森表明，在室溫下，在無水乙醇中用乙醇鈉或采用氫氧化鈉水溶液處理5-苯基異噁唑，然后酸化，可得到ω-氰基-苯乙酮Ber.1891，24，130)。異噁唑本身裂解為氰基乙醛的鈉鹽(Ber.1903，36，3664)。在室溫下，通過堿的作用，3-未取代異噁唑很容易異構(gòu)化為α-氰基羰基化合物(圖解2)。
圖解2 對3-未取代異噁唑異構(gòu)化反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)研究表明，反應(yīng)是二級反應(yīng)(對堿和底物是一級反應(yīng))并且反應(yīng)機(jī)理是協(xié)同一步E2型而不是兩步ElcB型(圖解3)(Gazz.CHim.Ital.1960，90，365；Chim.Ind.(Milan)，1966；48.491；Gazz.Chim.Ital.1967，97，185)。但是，α-氰基酮的有效分離取決于該化合物的穩(wěn)定性，它通常是不穩(wěn)定的并且易于發(fā)生二聚和/或多聚作用(Helv.Chim.Acta，1963，46，543；Ger.Offen.2，623，170；Chem.Abstr.1978，88，62159)。
圖解3 本發(fā)明的α-芳基-β-酮腈在一系列生物學(xué)重要分子，如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體拮抗劑的制備中用作合成中間體。本發(fā)明描述了一種制備3-未取代-4-芳基異噁唑的方法以及3-未取代-4-芳基異噁唑在制備α-芳基-β-酮腈中的用途。盡管一些取代異噁唑的制備方法是已知的，但是，選擇性的、高收率的、生產(chǎn)用于制備3-未取代-4-芳基異噁唑的無雜質(zhì)粗制中間體的方法在現(xiàn)有技術(shù)中還沒有。
本發(fā)明描述了一種取代的α-芳基-β-酮腈(Ⅰ)的匯集制備方法。 所述方法包括使取代異噁唑與鹵化劑反應(yīng)得到鹵代異噁唑(圖解4)。
圖解4 文獻(xiàn)資料公開了在諸如濃硝酸的氧化劑存在下，用I2碘化5-甲基異噁唑合成4-碘代-5-甲基異噁唑，但是，在所報(bào)道的最佳條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到的轉(zhuǎn)化率很低。本發(fā)明公開了一種有效合成4-碘代-5-甲基異噁唑的方法，該方法是在諸如三氟乙酸的強(qiáng)有機(jī)酸介質(zhì)中，用NIS處理市售的5-甲基異噁唑，該方法取得了預(yù)料不到的收率和純度，這對于工業(yè)藥品制備是極其重要的。
本發(fā)明還公開了一種用于有效生產(chǎn)溴化芳族化合物的區(qū)域選擇性有效芳族溴化法。在芳環(huán)上具有推電子基團(tuán)的苯基與N-溴丁二酰亞胺反應(yīng)，然后將所得產(chǎn)物的鋰鹽與硼酸烷基酯反應(yīng)，酸解后就地生成苯基硼酸(圖解5)。該中間體直接與鹵代異噁唑偶聯(lián)，得到異構(gòu)化前體(圖解6)。
圖解5 最后，本發(fā)明描述了一種極為有效的方法，在諸如甲醇鈉的堿作用下，將4-芳基取代的異噁唑異構(gòu)化為相應(yīng)的α-芳基-β-酮腈(圖解7)。由于前述反應(yīng)的有效性，使得相互偶聯(lián)的粗產(chǎn)物可直接用于進(jìn)行該堿促異構(gòu)化反應(yīng)，以出人意料的純度得到相應(yīng)的α-芳基-β-酮腈，這對于大規(guī)模藥物制備是有利的。
圖解7 97年7月23日提交的申請?zhí)枮?8/899242的美國臨時(shí)專利申請公開了2，4，7，8-四取代的吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪衍生物及其治療與CRF有關(guān)的變態(tài)的用途。通過改進(jìn)核心結(jié)構(gòu)合成，開發(fā)了一種匯集的進(jìn)而也是更為有效的合成方法。該通用合成法已被成功地用于大規(guī)模合成這類重要的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體拮抗劑。
發(fā)明概述一般地講，本發(fā)明涉及將α-芳基-β-酮腈轉(zhuǎn)化為吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪衍生物的方法，所述吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪衍生物可用于制備促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體的有效拮抗劑化合物和中間體。這些化合物可用于治療與CRF有關(guān)的異常，如抑郁癥和焦慮癥。本發(fā)明提供了制備式(Ⅰ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的方法 其中r是0-4的整數(shù)；
R1分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、-NR1cR1d、-OR1e和-SR1e；R1e和R1d分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基；或者，R1c和R1d一起構(gòu)成選自下列的雜環(huán)哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉，各個(gè)雜環(huán)任選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代；R1e分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基；R2選自H、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4鹵代烷基和被0-5個(gè)R2a取代的C1-C4烷基；R2a分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-OR2e和-SR2e；和R2e分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基；所述方法包括下述步驟(1)將式(Ⅱ)化合物 與適當(dāng)?shù)柠u化劑接觸，形成式(Ⅲ)化合物；(2)在強(qiáng)堿存在下，將式(Ⅲ)化合物與硼酸烷基酯接觸，酸解后得到式(Ⅳ)化合物；(3)在催化劑和適當(dāng)?shù)娜鯄A存在下，將式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物接觸，得到式(Ⅵ)化合物；和(4)將式(Ⅵ)化合物與異構(gòu)堿接觸，得到式(Ⅰ)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
發(fā)明詳述在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的方法 其中r是0-4的整數(shù)；R1分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、-NR1cR1d、-OR1e和-SR1e；R1c和R1d分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基；或者，R1c和R1d一起構(gòu)成選自下列的雜環(huán)哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉，各個(gè)雜環(huán)任選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代；R1e分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基；R2選自H、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4鹵代烷基和被0-5個(gè)R2a取代的C1-C4烷基；R2a分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-OR2e和-SR2e；和R2e分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基；所述方法包括下述步驟(1)將式(Ⅱ)化合物與鹵化劑接觸， 形成式(Ⅲ)化合物， 其中，X是來自鹵化劑的鹵素；(2)將式(Ⅲ)化合物與強(qiáng)堿接觸，然后加入硼酸烷基酯，得到式(Ⅳ)化合物； (3)在催化劑和弱堿存在下，將式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物接觸，其中Y是另一個(gè)鹵素， 得到式(Ⅵ)化合物；和 (4)將式(Ⅵ)化合物與異構(gòu)堿接觸，得到式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接收的鹽。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，r是0-3的整數(shù)；X是溴；Y是碘；R1分別獨(dú)立地選自氫、甲基和甲氧基；R2是甲基。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中步驟1中，鹵化劑是N-溴丁二酰亞胺并且X是溴；步驟2中，硼酸烷基酯選自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三異丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三異丁酯、硼酸三仲丁酯和硼酸三叔丁酯；強(qiáng)堿選自異丁基鋰、正己基鋰、正辛基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰和三苯基甲基鋰；步驟3中，弱堿是pH值為大約7-10的磷酸鹽緩沖劑或碳酸氫鈉；Y是碘；催化劑是四(三苯基膦)合鈀(0)或二氯化[1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(Ⅱ)；和步驟4中，異構(gòu)堿選自甲醇鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鋰、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，鹵化劑是N-溴丁二酰亞胺，硼酸烷基酯是硼酸三異丁酯，強(qiáng)堿是正丁基鋰，催化劑是二氯化[1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(Ⅱ)，弱堿是碳酸氫鈉，異構(gòu)堿是甲醇鈉，式(Ⅰ)化合物為下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。 在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過將式(Ⅶ)化合物與另一種鹵化劑接觸，可制得式(Ⅴ)化合物。 在第二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了制備式(Ⅴ)化合物的方法 其中Y是鹵素；R2選自H、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4鹵代烷基和被0-5個(gè)R2a取代的C1-C4烷基；R2a獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-OR2e和-SR2e；和R2e選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基；所述方法包括在有機(jī)酸中將式(Ⅶ)化合物 與鹵化劑接觸，形成式(Ⅴ)化合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2是甲基，鹵化劑是N-碘丁二酰亞胺，有機(jī)酸是三氟乙酸。
在第三個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的方法， 其中r是0-4的整數(shù)；R1分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、-NR1cR1d、-OR1e和-SR1e；R1c和R1d分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基；或者，R1c和R1d一起構(gòu)成選自下列的雜環(huán)哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉，各個(gè)雜環(huán)任選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代；R1e選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基；R2選自H、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4鹵代烷基和被0-5個(gè)R2a取代的C1-C4烷基；R2a分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-OR2e和-SR2e；和R2e分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基；所述方法包括下述步驟(1)在催化劑和弱堿存在下，將式(Ⅳ)化合物 與式(Ⅴ)化合物接觸，其中，Y是鹵素， 得到式(Ⅵ)化合物；和 (2)將式(Ⅵ)化合物與異構(gòu)堿接觸，得到式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接收的鹽。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，r是0-3的整數(shù)，Y是碘，R1分別獨(dú)立地選自氫、甲基和甲氧基，R2是甲基。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟1中，弱堿是碳酸氫鈉或pH值為大約7-10的磷酸鹽緩沖劑；催化劑是四(三苯基膦)合鈀(0)或二氯化[1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(Ⅱ)；和步驟2中，異構(gòu)堿選自甲醇鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鋰、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，弱堿是碳酸氫鈉，催化劑是二氯化[1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(Ⅱ)，異構(gòu)堿是甲醇鈉。
在第四個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式(Ⅵ)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的方法， 其中r是0-4的整數(shù)；R1分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、-NR1cR1d、-OR1e和-SR1e；R1c和R1d分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基；或者，R1c和R1d一起構(gòu)成選自下列的雜環(huán)哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉，各個(gè)雜環(huán)任選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代；R1e選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基；R2選自H、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4鹵代烷基和被0-5個(gè)R2a取代的C1-C4烷基；R2a分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-OR2e和-SR2e；和
R2e分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基；所述方法包括在二氯化[1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(Ⅱ)、碳酸氫鈉和適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙?，將?Ⅳ)化合物 與式(Ⅴ)化合物接觸，得到式(Ⅵ)化合物。 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2是甲基，適當(dāng)?shù)娜軇┦鞘宥』谆?，并且?Ⅳ)化合物是 在第五個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了式(Ⅵ)化合物， 其中r是0-4的整數(shù)；R1分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、-NR1cR1d、-OR1e和-SR1e；R1c和R1d分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基；或者，R1c和R1d一起構(gòu)成選自下列的雜環(huán)哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉，各個(gè)雜環(huán)任選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代；R1e分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基；R2選自H、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4鹵代烷基和被0-5個(gè)R2a取代的C1-C4烷基；R2a分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-OR2e和-SR2e；和R2e分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基。
在第六個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了式(Ⅰ)化合物， 其中r是0-4的整數(shù)；R1分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、-NR1eR1d、-OR1e和-SR1e；R1c和R1d分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基；或者，R1c和R1d一起構(gòu)成選自下列的雜環(huán)哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉，各個(gè)雜環(huán)任選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代；R1e分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基；R2選自H、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4鹵代烷基和被0-5個(gè)R2a取代的C1-C4烷基；R2a分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-OR2e和-SR2e；和R2e分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基。
定義本發(fā)明要求保護(hù)的合成方法的反應(yīng)是在有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員易于選擇的適當(dāng)溶劑中進(jìn)行，所述的適當(dāng)溶劑通常是在反應(yīng)溫度(可以是溶劑凝固點(diǎn)至溶劑沸點(diǎn)之間的溫度)下與起始原料(反應(yīng)物)、中間體或產(chǎn)物基本上不發(fā)生反應(yīng)的任何溶劑。設(shè)定的反應(yīng)可以在一種溶劑或多于一種的溶劑混合物中進(jìn)行。根據(jù)具體的反應(yīng)步驟，選擇用于具體反應(yīng)步驟的適當(dāng)溶劑。
本文使用的下述術(shù)語和縮寫的定義如下?？s寫本文使用的“THF”指四氫呋喃，“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺，“TBME”指叔丁基甲基醚，“HPLC”指高效液相色譜。
適當(dāng)?shù)柠u化溶劑包括四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1，1，1，-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烷、2-氯丙烷、六氟代苯、1，2，4-三氯代苯、鄰二氯苯、氯苯、氟苯、氟三氯甲烷、氯三氟甲烷、溴三氟甲烷、四氟化碳、二氯氟甲烷、氯二氟甲烷、三氟甲烷、1，2-二氯四氟乙烷和六氟乙烷。
適當(dāng)?shù)拿讶軇┌ǘ籽趸淄?、四氫呋喃?，3-二氧六環(huán)、1，4-二氧六環(huán)、呋喃、二乙基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二甲醚、苯甲醚或叔丁基甲基醚。
適當(dāng)?shù)馁|(zhì)子溶劑的實(shí)例可包括但不限于水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2，2，2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二甘醇、1-，2-或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚、環(huán)己醇、芐醇、苯酚或甘油。
適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子溶劑的實(shí)例可包括但不限于四氫呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、環(huán)丁砜、N，N-二甲基丙酰胺、四甲脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷酰胺。
適當(dāng)?shù)臒N溶劑包括苯、環(huán)己烷、戊烷、己烷、甲苯、環(huán)庚烷、甲基環(huán)己烷、庚烷、乙苯、間，鄰或?qū)Χ妆?、辛烷?，2-二氫化茚、壬烷或萘。
本發(fā)明中“與水不混溶的有機(jī)溶劑”是指有機(jī)合成領(lǐng)域公知的那些適用于進(jìn)行含水處理的任何溶劑，其與水不混溶并能溶解有機(jī)組分。實(shí)例包括但不限于氯化烴、醚和烴溶劑。
本發(fā)明中“含水酸”包括但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、硫酸氫鋰、硫酸氫鉀、硫酸氫鈉和氯化銨。
本發(fā)明中的“有機(jī)酸”包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、丁酸(butanoic acid)、甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、丙炔酸、丁酸(butyric acid)、2-丁炔酸、乙烯基乙酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸和癸酸。
本發(fā)明中的“弱堿”包括但不限于碳酸氫鋰、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉，以及能將溶液的pH值緩沖至6-10的緩沖劑，其實(shí)例包括但不限于磷酸鹽緩沖劑和硼酸鹽緩沖劑。
本發(fā)明中的“異構(gòu)堿”是指任何能使3-未取代異噁唑啉環(huán)打開成為β-酮腈的堿。所述堿的實(shí)例包括但不限于甲醇、乙醇和叔丁醇的鋰、鈉和鉀鹽以及氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀。
本發(fā)明中的“強(qiáng)堿”是指任何能在鹵代苯基上進(jìn)行鹵素-金屬交換的試劑，所述強(qiáng)堿的實(shí)例包括但不限于烷基鋰、金屬氨化物、金屬氫化物、金屬二烷基氨化物和芳胺類胺化物，其中，醇鹽包括甲醇、乙醇和叔丁醇的鋰、鈉和鉀鹽；烷基鋰包括異丁基鋰、正己基鋰、正辛基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰和三苯基甲基鋰；金屬氨化物包括氨基鈉、氨基鉀和氨基鋰；金屬氫化物包括氫化鈉、氫化鉀和氫化鋰；金屬二烷基氨化物包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、三甲代甲硅烷基和環(huán)己基取代的氨基鈉和氨基鉀。
本發(fā)明中的“鹵化劑”是指有機(jī)合成領(lǐng)域公知的那些能向芳系，如異噁唑或苯基提供鹵素的試劑。所述試劑包括但不限于氯、溴、碘、N-碘丁二酰亞胺、N-氯丁二酰亞胺和N-溴丁二酰亞胺。
本發(fā)明中的“催化劑”包括有機(jī)合成領(lǐng)域公知的能促進(jìn)鹵代芳基與苯基硼酸之間的偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑。所述催化劑的實(shí)例包括但不限于鈀催化劑，例如，四(三苯基膦)合鈀(O)(Pd(PPh3)4)、二氯化[1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(Ⅱ)(Pd(dppf)2Cl2)、二氯化[1，2'-雙(二苯基膦基)乙烷]合鈀(Ⅱ)(Pd(dppe)2Cl2)、二氯化[1，3'-雙(二苯基膦基)丙烷]合鈀(Ⅱ)(Pd(dppp)2Cl2)、二氯化[1，4'-雙(二苯基膦基)丁烷]合鈀(Ⅱ)(Pd(dppb)2Cl2)。
本發(fā)明中的“硼酸烷基酯”指含有C1-10直鏈或支鏈烷基的任何化合物，其中所含的C1-10烷基通過氧原子與硼鍵合構(gòu)成式(烷基-O-)3B(硼酸酯)。所述硼酸烷基酯的實(shí)例包括但不限于硼酸三甲酯、三乙酯、三丙酯、三異丙酯、三丁酯、三異丁酯、三仲丁酯和三叔丁酯。
本發(fā)明描述的化合物可以含有不對稱中心。除非另有說明，所有手性分子、非對映異構(gòu)體或外消旋體均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。烯烴、C=N雙鍵等許多幾何異構(gòu)體也可以存在于本發(fā)明描述的化合物中，并且所有這些穩(wěn)定異構(gòu)體均包含在本發(fā)明范圍內(nèi)?？梢岳斫獾氖?，含有不對稱取代碳原子的本發(fā)明化合物可以旋光體或外消旋體的形式分離出來。由旋光起始物料制備旋光體產(chǎn)物的方法在本領(lǐng)域是已知的，例如，通過拆分外消旋體或采用合成法。一個(gè)分子結(jié)構(gòu)的所有手性分子、非對映異構(gòu)體、外消旋體及所有幾何異構(gòu)體均是本發(fā)明的目標(biāo)。
本發(fā)明包括在中間體或最終產(chǎn)物中出現(xiàn)的所有原子同位素。同位素包括那些具有相同原子序數(shù)和不同原子質(zhì)量數(shù)的原子。舉一常見的、非限定性的實(shí)例，氫的同位素包括氚和氘。
如果某個(gè)變項(xiàng)(例如R1、OR1e等，但不限于此)在任一組分或分子式中多次出現(xiàn)，則每次出現(xiàn)的變項(xiàng)定義相互之間是獨(dú)立的。例如，如果說明了某個(gè)基團(tuán)被0-3個(gè)R1取代，則該基團(tuán)可任選被至多3個(gè)R1取代，并且每個(gè)R1是分別獨(dú)立地選自允許的R1定義。
只要取代基和/或變項(xiàng)的組合能獲得穩(wěn)定的化合物，則這種組合就是允許的。穩(wěn)定的化合物或穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)是指一個(gè)化合物是足夠地穩(wěn)定，當(dāng)從反應(yīng)混合物中分離至有用純度和將其配制成有效的治療劑時(shí)，該化合物不會(huì)發(fā)生變化。
本發(fā)明中的術(shù)語“取代的”是指指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被所述基團(tuán)取代，條件是不能超出指定原子的常價(jià)并且取代后能得到穩(wěn)定化合物。當(dāng)取代基出現(xiàn)在連于苯環(huán)內(nèi)的結(jié)構(gòu)時(shí)，這些取代基可以任何化學(xué)上可行的取代位置作為與苯環(huán)的連接點(diǎn)。
本發(fā)明中的“烷基”包括具有一定碳原子數(shù)的直鏈和支鏈飽和脂肪烴基，例如，C1-C4烷基，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、仲丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，例如C1-C10烷基，包括C1-C4烷基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，及其異構(gòu)體。
本發(fā)明中的碳數(shù)范圍，如“Cx-Cy”，其中最小碳數(shù)“x”和最大碳數(shù)“y”代表所定義取代基的碳原子總數(shù)。例如，“C4-C10環(huán)烷基烷基”可以是“烷基”含有一個(gè)碳原子且“環(huán)烷基”含有3個(gè)碳原子，得到的碳原子總數(shù)為4；或者，較大碳數(shù)的烷基或較大環(huán)，碳原子總數(shù)不超過10。
“鏈烯基”包括在碳鏈上任一穩(wěn)定部位可出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)不飽和碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈構(gòu)型的烴鏈，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基等?！叭不卑ㄔ谔兼溕先我环€(wěn)定部位可出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)不飽和碳-碳三鍵的直鏈或支鏈構(gòu)型的烴鏈，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
本發(fā)明中的“環(huán)烷基”包括飽和環(huán)基，包括單-，二-或多環(huán)系，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和金剛烷基。本發(fā)明中的“環(huán)烷基烷基”是指經(jīng)烷基橋接的環(huán)烷基。
本發(fā)明中的“鹵代”或“鹵素”指氟代、氯代、溴代和碘代?！胞u代烷基”指含有一定數(shù)目的任選被鹵素取代的碳原子的烷基。
本發(fā)明中的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指通過形成所公開化合物的中間體或最終產(chǎn)物的酸或堿鹽，對其進(jìn)行改性后得到的所述化合物的衍生物。藥學(xué)上可接受鹽的實(shí)例包括(但不限于)諸如胺的堿性殘基的無機(jī)酸或有機(jī)酸鹽、諸如羧酸的酸性殘基的堿鹽或有機(jī)鹽等。
中間體或終產(chǎn)物的可藥用鹽包括由無毒無機(jī)酸或有機(jī)酸制得的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽。例如，所述常規(guī)無毒鹽包括由諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的無機(jī)酸和諸如乙酸、丙酸、琥珀酸、丁醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酸基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸等有機(jī)酸制得的鹽。
一般是在適當(dāng)?shù)娜軇┗蚋鞣N溶劑混合物中通過將游離堿或酸與化學(xué)計(jì)量或過量的成鹽無機(jī)或有機(jī)酸或堿反應(yīng)來制備藥學(xué)上可接受的鹽。
將中間體或終產(chǎn)物與適量的諸如堿金屬或堿土金屬氫氧化物的堿或諸如胺的有機(jī)堿或季銨堿混合，可制得中間體或終產(chǎn)物的酸的可藥用鹽，所述堿金屬或堿土金屬可以是例如鈉、鉀、鋰、鈣或鎂；所述胺可以是例如二芐基乙二胺、三甲基胺、哌啶、吡咯烷、芐胺等；所述季銨堿可以是例如氫氧化四甲銨等。
如上所述，在水或有機(jī)溶劑或水與有機(jī)溶劑的混合溶劑中，通過將本發(fā)明化合物的游離酸或堿分別與化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)堿或酸反應(yīng)，可制得本發(fā)明化合物的可藥用鹽。一般優(yōu)選諸如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈的非水介質(zhì)。在Remington's PharmaceuticalSciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，第1418頁中公開了一系列可藥用鹽，其在本發(fā)明中引作參考。
本發(fā)明預(yù)計(jì)以克數(shù)量級規(guī)模、千克規(guī)模(Kilogram scale)、數(shù)千克規(guī)模(Multikilogram scale)或工業(yè)規(guī)模實(shí)施。本發(fā)明中的“克數(shù)量級規(guī)?！眱?yōu)選指生產(chǎn)中至少一種起始原料為10克或更多，更優(yōu)選為至少50克或更多，最優(yōu)選為至少100克或更多。本發(fā)明中的“數(shù)千克規(guī)?！敝干a(chǎn)中使用的起始原料至少一種在1千克以上。本發(fā)明中的“工業(yè)規(guī)?！敝冈撋a(chǎn)規(guī)模不是實(shí)驗(yàn)室規(guī)模并且足以提供足夠的產(chǎn)品用于臨床試驗(yàn)或分銷給用戶。
參照例如圖解8可進(jìn)一步理解本發(fā)明方法(但不受限于圖解8)。圖解8提供了合成式(Ⅰ)化合物的一般合成途徑。
圖解8
合成在步驟1中，將苯基衍生物進(jìn)行區(qū)域選擇性溴化。優(yōu)選將鹵化劑溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲小｛u化劑的用量優(yōu)選為約1.0-1.2當(dāng)量。優(yōu)選的溶劑包括諸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜和二甲基乙酰胺的極性非質(zhì)子溶劑。最優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。對于每克原料，溶劑的用量優(yōu)選為約3-7毫升。優(yōu)選在約-25-40℃，最優(yōu)選在約20-30℃將苯基衍生物加入到上述溶劑中。在加入底物的過程中，反應(yīng)溫度優(yōu)選保持在約20-70℃。優(yōu)選將所得反應(yīng)混合物在優(yōu)選的溫度下攪拌約30分鐘-2小時(shí)，更優(yōu)選攪拌約45分鐘-90分鐘。優(yōu)選當(dāng)HPLC表明原料已用盡時(shí)認(rèn)為反應(yīng)已完成。優(yōu)選將樣品溶解于一種洗脫液中，進(jìn)行等分反應(yīng)試樣分析，得到本發(fā)明所有反應(yīng)的色譜譜圖。優(yōu)選加入水和與水不混溶的適當(dāng)有機(jī)溶劑來淬滅反應(yīng)。優(yōu)選的溶劑包括烴和醚，最優(yōu)選庚烷。水層優(yōu)選用所選有機(jī)溶劑萃取，并優(yōu)選合并有機(jī)層。有機(jī)層優(yōu)選用水洗滌以除去殘余的極性非質(zhì)子溶劑。有機(jī)層優(yōu)選用諸如氯化鈉水溶液的含水鹽溶液洗滌。優(yōu)選將有機(jī)溶液干燥并濃縮。許多干燥方法都是適用的，包括加入諸如硫酸鈉或硫酸鎂的干燥劑和進(jìn)行共沸蒸餾。優(yōu)選加入干燥劑后進(jìn)行過濾?？烧婵粘ト軇?，并可通過重結(jié)晶或蒸餾提純產(chǎn)物，選擇哪一種對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
在步驟2中，將步驟1的產(chǎn)物進(jìn)行鹵素交換。產(chǎn)生的陰離子鹽與硼酸烷基酯反應(yīng)得到硼酸酯，水解能得到硼酸衍生物。優(yōu)選將步驟1的產(chǎn)物溶解在合適的非質(zhì)子溶劑中。雖然可以采用很多種溶劑，但醚和烴是優(yōu)選溶劑。最優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。對于每克原料，溶劑用量優(yōu)選為約3-10毫升。優(yōu)選將溶液冷卻，并滴加溶解在適當(dāng)溶劑中的強(qiáng)堿溶液進(jìn)行處理。優(yōu)選的堿包括烷基鋰，最優(yōu)選丁基鋰。堿的用量優(yōu)選為約1.0-1.2當(dāng)量。溶劑中堿的濃度為約1.0-2.6摩爾，更優(yōu)選為約2.4-2.6摩爾。滴加溫度優(yōu)選包括約-78--50℃，更優(yōu)選為約-70--60℃。在優(yōu)選的降低的溫度下，優(yōu)選將所得反應(yīng)混合物攪拌足夠時(shí)間以產(chǎn)生苯基陰離子，攪拌時(shí)間為約10-60分鐘，更優(yōu)選攪拌大約15-40分鐘。優(yōu)選滴加硼酸烷基酯來處理反應(yīng)，最優(yōu)選滴加硼酸三異丙酯。硼酸烷基酯的用量優(yōu)選為約1.0-1.5當(dāng)量，最優(yōu)選為約1.1-1.3當(dāng)量。反應(yīng)混合物優(yōu)選在降低的溫度下再攪拌一段時(shí)間，優(yōu)選攪拌約30-90分鐘。優(yōu)選在降低的溫度下用酸性水溶液來淬滅反應(yīng)，優(yōu)選的酸性水溶液為飽和氯化銨水溶液。優(yōu)選用約30-90分鐘將所得混合物逐漸加熱至約-10-10℃，然后優(yōu)選加熱到約25℃。優(yōu)選進(jìn)行分層，水層優(yōu)選用合適的與水不混溶的有機(jī)溶劑萃取。優(yōu)選溶劑為乙酸乙酯，最優(yōu)選的溶劑為乙酸乙酯和四氫呋喃的混合溶劑。優(yōu)選合并有機(jī)層并用諸如氯化鈉水溶液的含水鹽溶液洗滌。優(yōu)選干燥并濃縮有機(jī)溶液。許多干燥方法都是適用的，包括加入諸如硫酸鈉或硫酸鎂的干燥劑和進(jìn)行共沸蒸餾。優(yōu)選在加入干燥劑后進(jìn)行過濾?？烧婵粘ト軇?，并可通過重結(jié)晶或蒸餾提純產(chǎn)物，選擇哪一種對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
在步驟3中，將異噁唑選擇性鹵化。雖然可使用多種鹵化劑，但優(yōu)選使用在銀催化劑存在下的碘、N-碘丁二酰亞胺(NIS)和N-溴丁二酰亞胺(NBS)。當(dāng)使用N-溴丁二酰亞胺時(shí)，優(yōu)選將鹵化劑溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，溶劑?yōu)選極性非質(zhì)子溶劑，更優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺和二甲亞砜，最優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。當(dāng)使用N-碘丁二酰亞胺時(shí)，優(yōu)選將鹵化劑溶解在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸溶劑中，優(yōu)選用三氟乙酸和三氟甲磺酸作為溶劑，最優(yōu)選用三氟乙酸作為溶劑。當(dāng)使用碘時(shí)，優(yōu)選使用鹵代溶劑氯仿。對于每克鹵化劑，溶劑用量優(yōu)選為約3-10ml。優(yōu)選在室溫或在高達(dá)所用溶劑沸點(diǎn)的較高溫度下用反應(yīng)物異噁唑處理溶液，更優(yōu)選在大約25-30℃的反應(yīng)溫度下加入異噁唑。反應(yīng)溫度會(huì)影響反應(yīng)速率，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是易于理解的。優(yōu)選在HPLC表明原料已用盡時(shí)，認(rèn)為反應(yīng)已完成。例如，在優(yōu)選的溫度下，用NBS溴化5-甲基異噁唑，反應(yīng)在約20-25小時(shí)內(nèi)結(jié)束。在優(yōu)選的溫度下，在三氟乙酸中用BIS進(jìn)行的碘化反應(yīng)在約2-3小時(shí)內(nèi)結(jié)束。在優(yōu)選的溫度下，用碘和三氟乙酸銀進(jìn)行的碘化反應(yīng)在約4-5小時(shí)內(nèi)結(jié)束。鹵化反應(yīng)在異噁唑衍生物的C-4位置上區(qū)域選擇性地進(jìn)行，并且在該條件下，5-甲基異噁唑沒有產(chǎn)生側(cè)鏈溴化產(chǎn)物。優(yōu)選通過水處理來回收鹵化粗產(chǎn)物。優(yōu)選用適量的水和適當(dāng)?shù)呐c不混溶的有機(jī)溶劑淬滅反應(yīng)。雖然很多溶劑是適用的，但優(yōu)選鹵代溶劑、醚和烴溶劑。最優(yōu)選的溶劑是庚烷。反應(yīng)可產(chǎn)生丁二亞酰胺，其優(yōu)選溶解在水層中。如果反應(yīng)中使用極性非質(zhì)子溶劑或有機(jī)酸，則優(yōu)選反復(fù)用水洗滌，將其從有機(jī)層中除去。水層優(yōu)選用所選有機(jī)溶劑萃取，并優(yōu)選合并有機(jī)層。有機(jī)層可以用諸如氯化鈉水溶液的含水鹽溶液洗滌。優(yōu)選干燥并濃縮有機(jī)溶液。許多干燥方法都是適用的，包括加入諸如硫酸鈉或硫酸鎂的干燥劑和進(jìn)行共沸蒸餾。優(yōu)選在加入硫酸鎂干燥劑后進(jìn)行過濾?？烧婵粘ト軇a(chǎn)物可以進(jìn)行提純，優(yōu)選在適當(dāng)?shù)娜軇┲兄亟Y(jié)晶提純產(chǎn)物，溶劑的選擇對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
在步驟4中，在催化劑存在下，將步驟2和步驟3的產(chǎn)物偶聯(lián)，得到苯基-異噁唑體系。優(yōu)選在適當(dāng)?shù)娜軇┲袑⒉襟E3得到的異噁唑衍生物和步驟2得到的硼酸衍生物的混合物與適當(dāng)?shù)暮畨A混合。硼酸衍生物的用量優(yōu)選為約1.0-1.2當(dāng)量。雖然可以使用多種溶劑，但優(yōu)選使用烴和醚以及它們與水的混合物。更優(yōu)選使用水與甲苯、水與二甲氧基乙烷(DME)、水與乙腈和水與四氫呋喃的混合物。最優(yōu)選二甲氧基乙烷和水。對于每克各種原料，含有大約等當(dāng)量各種組份的溶劑混合物的總量優(yōu)選為約5-20ml。堿優(yōu)選采用PH約為7-10的磷酸緩沖劑或碳酸氫鈉。堿的用量優(yōu)選為約1.0-5.0當(dāng)量的變化范圍，更優(yōu)選為約2.0-4.0當(dāng)量。更優(yōu)選使用的堿是PH為約8-9(用磷酸緩沖劑緩沖)的碳酸氫鈉?？梢粤硗饧尤胨?。反應(yīng)容器可通過惰性氣體吹洗排氣。然后，優(yōu)選在20-30℃下用適當(dāng)?shù)拇呋瘎┨幚砣芤?。?yōu)選的催化劑包括本領(lǐng)域已知的能促進(jìn)Suzuki偶聯(lián)的催化劑，例如，鈀(O)催化劑，更優(yōu)選的催化劑是Pd(dppf)2Cl2或Pd(PPh3)4，最優(yōu)選Pd(dppf)2Cl2。反應(yīng)速率受催化劑用量的影響，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是易于理解的。催化劑的用量為約0.1-10重量％，更優(yōu)選為約0.1-3重量％，最優(yōu)選為約0.5-1.0重量％?？蓪⒌玫降姆磻?yīng)混合物脫氣。優(yōu)選將溶液加熱至約60-100℃，更優(yōu)選加熱至約75-90℃。優(yōu)選在HPLC表明原料已耗盡時(shí)認(rèn)為反應(yīng)已完成。優(yōu)選將反應(yīng)溫度冷卻至室溫，之后優(yōu)選用等體積的水和與水不混溶的適當(dāng)有機(jī)溶劑處理。雖然可以使用多種溶劑，但優(yōu)選使用諸如乙醚、叔丁基甲基醚的醚或諸如庚烷、己烷、戊烷和甲苯的烴作為溶劑，最優(yōu)選叔丁基甲基醚作為溶劑。優(yōu)選將兩層分離，水層用與水不混溶的有機(jī)溶劑萃取。水層優(yōu)選用有機(jī)溶劑萃取并優(yōu)選合并有機(jī)層。有機(jī)層可以用諸如氯化鈉水溶液的含水鹽溶液洗滌。優(yōu)選干燥并濃縮有機(jī)層。許多干燥方法都是適用的，包括加入諸如硫酸鈉或硫酸鎂的干燥劑和進(jìn)行共沸蒸餾。加入硫酸鎂干燥劑后，優(yōu)選進(jìn)行過濾?？烧婵粘ト軇┎⒖商峒儺a(chǎn)物，優(yōu)選在適當(dāng)?shù)娜軇┲兄亟Y(jié)晶提純產(chǎn)物，溶劑的選擇對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
在步驟5中，用異構(gòu)堿將異噁烷體系開環(huán)，得到α-芳基-β-酮腈。粗原料可直接用于隨后的堿促進(jìn)異構(gòu)化反應(yīng)。優(yōu)選將步驟4的產(chǎn)物溶解于質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選甲醇、乙醇和異丙醇，最優(yōu)選甲醇。優(yōu)選滴加堿溶液處理溶液。優(yōu)選采用醇鹽堿，最優(yōu)選采用甲醇鈉作為堿。堿的用量優(yōu)選為約1.0-1.5當(dāng)量，更優(yōu)選為1.2-1.4當(dāng)量。優(yōu)選將堿溶解在其相應(yīng)的溶劑中，使其重量百分濃度濃度為約10-50重量％，更優(yōu)選為約20-30重量％。最優(yōu)選約25重量％的甲醇鈉的甲醇溶液。優(yōu)選在約20-30℃下攪拌溶液。所得反應(yīng)混合物優(yōu)選在該溫度下攪拌約1-8小時(shí)，更優(yōu)選攪拌約2-5小時(shí)。優(yōu)選當(dāng)HPLC表明原料已耗盡時(shí)認(rèn)為反應(yīng)已完成。優(yōu)選加入等體積的水和合適的有機(jī)溶劑淬滅反應(yīng)。雖然可以使用多種溶劑，但優(yōu)選使用醚作為溶劑，最優(yōu)選叔丁基甲基醚作為溶劑。優(yōu)選將兩層分離，水層可以用與水不混溶的有機(jī)溶劑萃取?？梢詫⑺畬永鋮s，并優(yōu)選通過滴加酸性水溶液處理。雖然可以使用多種酸，但優(yōu)選使用濃度為約1-6當(dāng)量的鹽酸。優(yōu)選邊加入酸邊測量溶液的PH，優(yōu)選在PH為約5-6時(shí)，停止加入酸。優(yōu)選用有機(jī)溶劑萃取溶液，并將有機(jī)萃取物合并。有機(jī)層可以用諸如氯化鈉水溶液的含水鹽溶液洗滌。優(yōu)選干燥并濃縮有機(jī)溶液。許多干燥方法都是適用的，包括加入諸如硫酸鈉或硫酸鎂的干燥劑和進(jìn)行共沸蒸餾。優(yōu)選在加入硫酸鎂干燥劑后進(jìn)行過濾?？烧婵粘ト軇?，產(chǎn)物可以進(jìn)行提純，優(yōu)選在合適的溶劑中通過重結(jié)晶提純產(chǎn)物，溶劑的選擇對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
下文將參照圖解9進(jìn)一步描述本發(fā)明，但圖解9并不限制本發(fā)明。
圖解9 實(shí)施例14-碘-5-甲基異噁唑(2) 在25℃和N2氣氛下，滴加5-甲基異噁唑(1，70.26g，0.846mol)處理NIS(200g，0.888mol，1.0當(dāng)量)的CF3CO2H(340ml)溶液。在滴加5-甲基異噁唑的過程中，保持反應(yīng)溫度為55℃。在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后用水(1000ml)和庚烷(1000ml)處理反應(yīng)混合物。分層，用庚烷(200m1)萃取水層。合并的有機(jī)萃取液分別用水(3×500ml)、飽和碳酸氫鈉(500ml)和飽和氯化鈉(500ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。得到黃棕色油狀粗產(chǎn)物(2，164.2g，176.8g(理論值)，92.9％)，其在室溫下固化。
實(shí)施例24-碘-5-甲基異噁唑(2) 用5-甲基異噁唑(1，45.15g，50mmol)處理CF3CO2Ag(11.0g，50mmol，1.0當(dāng)量)的CHCl3(100ml)溶液。在25℃和N2氣氛下，用碘(12.7g，50mmol，1.0當(dāng)量)的CHCl3(100ml)溶液處理所得反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物加熱至40-45℃4小時(shí)。過濾冷卻的反應(yīng)混合物，所得固體用二氯甲烷(2×50ml)洗滌。濾液分別用水(2×50ml)和飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到稠的油狀粗產(chǎn)物(2，10.04g，10.45g(理論值)，96％)。
實(shí)施例34-溴-5-甲基異噁唑(3) 在25℃和N2氣氛下，滴加5-甲基異噁唑(1，41.5g，0.5mol)處理NBS(97.9g，0.55mol，1.1當(dāng)量)的DMF(500ml)溶液。在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)，然后用水(1000ml)和庚烷(1000ml)處理反應(yīng)混合物。水層用庚烷(500ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液分別用水(4×400ml)和飽和氯化鈉溶液(400ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到淺黃色油狀粗產(chǎn)物(3，71.4g，81.0g(理論值)，88.1％)。
實(shí)施例44-溴-2，5-二甲基苯甲醚(5) 在25℃和N2氣氛下，滴加2，5-二甲基苯甲醚(4，213.2g，220.9ml，1.567mol)處理NBS(306.9g，1.724mol，1.1當(dāng)量)的DMF(850ml)溶液。在滴加2，5-二甲基苯甲醚過程中，保持反應(yīng)混合物溫度為60℃。在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后用水(2000ml)和庚烷(1000ml)處理反應(yīng)混合物。分層，用庚烷(500ml)萃取水層。合并的有機(jī)萃取液分別用水(4×800ml)和飽和氯化鈉溶液(500ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到淺黃色油狀粗產(chǎn)物(5，329.8g，336.9g(理論值)，97.9％)。
實(shí)施例52，5-二甲基-4-甲氧基苯基硼酸(6) 在-60--65℃和N2氣氛下，滴加正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，352ml，0.88mol，1.1當(dāng)量)的己烷溶液處理4-溴-2，5-二甲基苯甲醚(5，172g，0.8mol)的無水THF(800ml)溶液。在-60--65℃下，將所得反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，然后在-60--65℃滴加B(OiPr)3(165.44g，203.2ml，0.88mol，1.1當(dāng)量)處理反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物在-60--65℃下再攪拌1小時(shí)。然后在-60--65℃下，用飽和氯化銨水溶液(750ml)中止反應(yīng)，將所得混合物逐漸加熱至0℃，保溫1小時(shí)，然后加熱至室溫。分層，水層用EtOAC/THF(1∶1，400ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用水(400ml)和飽和氯化鈉溶液(400ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余的白色固體懸浮于庚烷(500ml)中，室溫下攪拌懸浮液30分鐘。過濾收集固體，并用庚烷(2×200ml)洗滌，在40-45℃真空干燥過夜，得到白色粉狀粗產(chǎn)物(6，116.7g，144.0g(理論值)，81％)。
實(shí)施例64-甲氧基-2-甲基苯基硼酸(8) 在-60--65℃和N2氣氛下，滴加正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，201ml，0.503mol，1.1當(dāng)量)的己烷溶液處理4-溴-3-甲基苯甲醚(7，92g，0.457mol)的無水THF(400ml)溶液。在-60--65℃下，將所得反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，然后在-60--65℃下滴加B(OiPr)3(94.56g，116ml，0.503mol，1.1當(dāng)量)處理反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物在-60--65℃下再攪拌1小時(shí)。然后，在-60--65℃下用飽和氯化銨水溶液(400ml)中止反應(yīng)，將所得混合物逐漸加熱至0℃，保溫1小時(shí)，然后加熱至室溫。分層，水層用EtOAC/THF(1∶1，200ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用水(200ml)和飽和氯化鈉水溶液(200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余的白色固體懸浮于庚烷(400ml)中，室溫下攪拌懸浮液30分鐘。過濾收集固體，并用庚烷(2×100ml)洗滌，在40-45℃真空干燥過夜，得到白色粉狀粗產(chǎn)物(8，57.9g，75.86g(理論值)，76.3％)。
實(shí)施例7(2，5-二甲基-4-甲氧基)苯基-5-甲基異噁唑(9) 在25℃和N2氣氛下，用Pd(dppf)2Cl2(163.2mg，0.2mmol，1％當(dāng)量)處理4-碘-5-甲基異噁唑(2，4.18g，20mmol)、2，5-二甲基-4-甲氧基苯基硼酸(6，3.96g，22mmol，1.1當(dāng)量)和碳酸氫鈉(5.04g，60mmol，3.0當(dāng)量)的DME(15ml)溶液與水(15ml)的混合物。將所得反應(yīng)混合物脫氣3次。將反應(yīng)混合物加熱至80-85℃4小時(shí)，然后冷卻至室溫，用TBME(40ml)和水(40ml)處理。分層，水層用TBME(2×30ml)萃取。合并的有機(jī)層用水(2×20ml)和飽和氯化鈉水溶液(20ml)洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物用速降色譜(二氧化硅，5-15％EtOAC-己烷梯度洗脫)提純，得到所需的無色油狀Suzuki偶聯(lián)產(chǎn)物(9，3.52g，4.34g(理論值)，81.1％)。
實(shí)施例8(4-甲氧基-2-甲基)苯基-5-甲基異噁唑(11) 在25℃和N2氣氛下，用Pd(dppf)2Cl2(82mg，0.1mmol，1％當(dāng)量)處理4-碘-5-甲基異噁唑(2，2.09g，10mmol)、4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸(8，1.826g，11mmol，1.1當(dāng)量)和碳酸氫鈉(2.52g，30mmol，3.0當(dāng)量)的NME(8ml)溶液與水(8ml)的混合物。將所得反應(yīng)混合物脫氣3次。將反應(yīng)混合物加熱至80-85℃，保溫4小時(shí)，然后冷卻至室溫，用TBME(40ml)和水(40ml)處理。分層，水層用TBME(2×20ml)萃取。合并的有機(jī)層用水(2×20ml)和飽和氯化鈉水溶液(20ml)洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物用速降色譜(二氧化硅，5-15％EtOAC-己烷梯度洗脫)提純，得到所需的無色油狀Suzuki偶聯(lián)產(chǎn)物(11，1.71g，2.03g(理論值)，84.2％)。
實(shí)施例9α-乙酰基-α-(2，5-二甲基-4-甲氧基)苯基-乙腈(13) 在室溫和N2氣氛下，滴加甲醇鈉溶液(25％(重量/重量)的甲醇溶液，1.62g，1.7ml，7.5mmol，1.5當(dāng)量)處理純4-(2，5-二甲基-4-甲氧基)苯基-5-甲基異噁唑(9，1.085g，5mmol)的甲醇(10ml)溶液。所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后用水(20ml)和TBME(20ml)處理。室溫?cái)嚢杷没旌衔?0分鐘。分層，水層用TBME(10ml)萃取。冷卻水層至10-15℃，在10-15℃下滴加4N鹽酸水溶液使其PH為5-6，然后，用TBME(2×30ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用水(20ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和飽和氯化鈉水溶液(10ml)洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到黃棕色油狀粗產(chǎn)物(13，1.0g，1.085g(理論值)，92％)，產(chǎn)物為酮式和烯醇式在溶液中的混合物(在CDCl3中其比約為4∶7)。
實(shí)施例10α-乙?；?α-(2，5-二甲基-4-甲氧基)苯基-乙腈(13) 在25℃和N2氣氛下，用Pd(dppf)2Cl2(2.04g，2.5mmol，1％當(dāng)量)處理4-碘-5-甲基異噁唑(2，52.25g，0.25mol)、2，5-二甲基-4-甲氧基苯基硼酸(6，49.5g，0.275mmol，1.1當(dāng)量)和碳酸氫鈉(63g，0.75mol，3.0當(dāng)量)的DME(175ml)溶液與水(175ml)的混合物。將所得反應(yīng)混合物脫氣三次，然后加熱至80-85℃，保持4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，然后用TBME(300ml)和水(300ml)處理。分層，水層用TBME(200ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用水(2×150ml)和飽和氯化鈉水溶液(150ml)洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。得到的棕色油狀粗產(chǎn)物直接用于下述的堿促進(jìn)異構(gòu)化反應(yīng)。將Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到的棕色油狀粗產(chǎn)物溶解于甲醇(300ml)中，在室溫和N2氣氛下，滴加甲醇鈉溶液(25％(重量/重量)的甲醇溶液，70.2g，74ml，0.325mmol，1.3當(dāng)量)進(jìn)行處理。所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后用水(300ml)和TBME(300ml)處理。室溫?cái)嚢杷没旌衔?0分鐘。分層，水層用TBME(100ml)萃取。將水層冷卻至10-15℃，并在10-15℃下滴加4N鹽酸(88ml，0.35mol，1.4當(dāng)量)，使其PH為5-6，然后用TBME(2×300ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用水(2×150ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到黃棕色油狀粗產(chǎn)物(13，44.6g，54.25g(理論值)，兩步收率82.2％)。
實(shí)施例11α-乙?；?α-(4-甲氧基-2-甲基)苯基乙腈(14) 在室溫和N2氣氛下，滴加甲醇鈉溶液(25％(重量/重量)的甲醇溶液，3.24g，3.4ml，15mmol，1.5當(dāng)量)溶液處理純4-(4-甲氧基-2-甲基)苯基-5-甲基異噁唑(11，2.03g，10mmol)的甲醇(20ml)溶液。所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后用水(40ml)和TBME(40ml)處理。室溫?cái)嚢杷没旌衔?0分鐘。分層，水層用TBME(20ml)萃取。將水層冷卻至10-15℃，并在10-15℃滴加4N鹽酸使其PH為5-6，然后用TBME(2×50ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用水(30ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和飽和氯化鈉水溶液(20ml)洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到所需的黃棕色油狀粗產(chǎn)物(14，1.91g，2.03g(理論值)，94.1％)，產(chǎn)物為酮式和烯醇式在溶液中的混合物(在CDCl3中其比約為5∶1)。
實(shí)施例12α-乙?；?α-(4-甲氧基-2-甲基)苯基乙腈(14) 在25℃和N2氣氛下，用Pd(dppf)2Cl2(1.633g，2.0mmol，1％當(dāng)量)處理4-碘-5-甲基異噁唑(2，41.8g，0.20mol)、4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸(8，36.52g，0.22mmol，1.1當(dāng)量)和碳酸氫鈉(50.4g，0.6mol，3.0當(dāng)量)的DME(140ml)溶液與水(140ml)的混合物。將所得反應(yīng)混合物脫氣三次，然后加熱至80-85℃，并保持4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，然后用TBME(250ml)和水(250ml)處理。分層，水層用TBME(200ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用水(2×100ml)和飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。得到的棕色油狀粗產(chǎn)物直接用于下述的堿促進(jìn)異構(gòu)化反應(yīng)。將Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到的棕色油狀粗產(chǎn)物溶解于甲醇(250ml)中，在室溫和N2氣氛下，滴加甲醇鈉溶液(25％(重量/重量)的甲醇溶液，56.16g，59ml，0.26mmol，1.3當(dāng)量)處理。室溫?cái)嚢杷梅磻?yīng)混合物4小時(shí)，然后用水(250ml)和TBME(250ml)處理。室溫?cái)嚢杷没旌衔?0分鐘。分層，水層用TBME(100ml)萃取。然后將水層冷卻至10-15℃，并在10-15℃下滴加4N鹽酸(70ml，0.28mol，1.4當(dāng)量)使其PH為5-6，用TBME(2×250ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用水(150ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和飽和氯化鈉水溶液(l00m1)洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到所需的黃棕色油狀粗產(chǎn)物(14，33.3g，40.6g(理論)，兩步收率82％)，其純度足以用于下一步反應(yīng)。HPLC條件(MF002DE)色譜柱25cm×4.6mm(內(nèi)經(jīng))，Ultracarb 5 C8(Phenomenex)流動(dòng)相A在色譜級水中的0.1％三氟乙酸B在色譜級乙腈中的0.1％三氟乙酸梯度t=0分鐘 60％A 40％Bt=5分鐘 60％A 40％Bt=10分鐘60％A 40％Bt=15分鐘55％A 45％Bt=20分鐘50％A 50％Bt=25分鐘0％A 100％Bt=30分鐘0％A 100％B流速1.0ml/分鐘注射體積 5微升停留時(shí)間 30分鐘滯后(post)時(shí)間5分鐘柱溫 室溫檢測器UV(220nm)樣品制備將25mg樣品(干燥固體重量)溶解于適當(dāng)溶劑中，調(diào)節(jié)其濃度約為1mg/ml。為了定量，可調(diào)節(jié)樣品的濃度。
權(quán)利要求
1．一種制備式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的方法 其中r是0-4的整數(shù)；R1分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、-NR1cR1d、-OR1e和-SR1e；R1c和R1d分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基；或者，R1c和R1d一起構(gòu)成選自下列的雜環(huán)哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉，各個(gè)雜環(huán)任選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代；R1e分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基；R2選自H、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4鹵代烷基和被0-5個(gè)R2a取代的C1-C4烷基；R2a分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-OR2e和-SR2e；和R2e分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基；該方法包括下述步驟(1)將式(Ⅱ)化合物與鹵化劑接觸， 形成式(Ⅲ)化合物 其中，X是來自鹵化劑的鹵素；(2)將式(Ⅲ)化合物與強(qiáng)堿接觸，然后加入硼酸烷基酯，得到式(Ⅳ)化合物 (3)在催化劑和弱堿存在下，將式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物接觸，其中Y是另一個(gè)鹵素 得到式(Ⅵ)化合物 (4)將式(Ⅵ)化合物與異構(gòu)堿接觸，得到式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中r是0-3的整數(shù)；X是溴；Y是碘；R1分別獨(dú)立地選自氫、甲基和甲氧基；R2是甲基。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟1中，鹵化劑是N-溴丁二酰亞胺；X是溴；步驟2中，硼酸烷基酯選自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三異丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三異丁酯、硼酸三仲丁酯和硼酸三叔丁酯；強(qiáng)堿選自異丁基鋰、正己基鋰、正辛基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰和三苯基甲基鋰；步驟3中，弱堿是pH值為大約7-10的磷酸鹽緩沖劑或碳酸氫鈉；Y是碘；催化劑是四(三苯基膦)合鈀(O)或二氯化[1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(Ⅱ)；和步驟4中，異構(gòu)堿選自甲醇鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鋰、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀。
4．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中步驟1中，鹵化劑是N-溴丁二酰亞胺；步驟2中，硼酸烷基酯是硼酸三異丁酯，強(qiáng)堿是正丁基鋰；步驟3中，催化劑是二氯化[1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(Ⅱ)，弱堿是碳酸氫鈉；和步驟4中，異構(gòu)堿是甲醇鈉。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(Ⅰ)化合物為下式或其藥學(xué)上可接受的鹽
6．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(Ⅴ)化合物通過將式(Ⅶ)化合物與另一種鹵化劑接觸而制得
7．一種制備式(Ⅴ)化合物的方法 其中Y是鹵素；R2選自H、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4鹵代烷基和被0-5個(gè)R2a取代的C1-C4烷基；R2a獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-OR2e和-SR2e；R2e選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基；所述方法包括在有機(jī)酸中將式(Ⅶ)化合物 與鹵化劑接觸，形成式(Ⅴ)化合物。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中，R2是甲基，鹵化劑是N-碘丁二酰亞胺，有機(jī)酸是三氟乙酸。
9．-種制備式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的方法 其中r是0-4的整數(shù)；R1分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、-N1cR1d、-OR1e和-SR1e；R1c和R1d分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基；或者，R1c和R1d一起構(gòu)成選自下列的雜環(huán)哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉，各個(gè)雜環(huán)任選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代；R1e選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基；R2選自H、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4鹵代烷基和被0-5個(gè)R2a取代的C1-C4烷基；R2a分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-OR2e和-SR2e；和R2e分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基；所述方法包括下述步驟(1)在催化劑和弱堿存在下，將式(Ⅳ)化合物 與式(Ⅴ)化合物接觸 其中，Y是鹵素，得到式(Ⅵ)化合物 (2)將式(Ⅵ)化合物與異構(gòu)堿接觸，得到式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中r是0-3的整數(shù)；Y是碘；R1分別獨(dú)立地選自氫、甲基和甲氧基；和R2是甲基。
11．根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中步驟1中，弱堿是碳酸氫鈉或pH值為大約7-10的磷酸鹽緩沖劑；催化劑是四(三苯基膦)合鈀(O)或二氯化[1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(Ⅱ)；和步驟2中，異構(gòu)堿選自甲醇鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鋰、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀。
12．根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中弱堿是碳酸氫鈉，催化劑是二氯化[1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(Ⅱ)，異構(gòu)堿是甲醇鈉。
13．一種制備式(Ⅵ)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的方法 其中r是0-4的整數(shù)；R1分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、-NR1cR1d、-OR1e和-SR1e；R1c和R1d分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基；或者，R1c和R1d一起構(gòu)成選自下列的雜環(huán)哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉，各個(gè)雜環(huán)任選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代；R1e選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基；R2選自H、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4鹵代烷基和被0-5個(gè)R2a取代的C1-C4烷基；R2a分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-OR2e和-SR2e；和R2e分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基；所述方法包括在二氯化[1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(Ⅱ)、碳酸氫鈉和適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙拢瑢⑹?Ⅳ)化合物 與式(Ⅴ)化合物接觸 得到式(Ⅵ)化合物。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中R2是甲基，適當(dāng)?shù)娜軇┦鞘宥』谆?，并且?Ⅳ)化合物是
15．一種式(Ⅵ)化合物 其中r是0-4的整數(shù)；R1分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、-NR1cR1d、-OR1e和-SR1e；R1c和R1d分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基；或者，R1c和R1d一起構(gòu)成選自下列的雜環(huán)哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉，各個(gè)雜環(huán)任選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代；R1e分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基；R2選自H、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4鹵代烷基和被0-5個(gè)R2a取代的C1-C4烷基；R2a分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-OR2e和-SR2e；和R2e分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基。
16．一種式(Ⅰ)化合物 其中r是0-4的整數(shù)；R1分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、-NR1cR1d、-OR1e和-SR1e；R1e和R1d分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基；或者，R1c和R1d一起構(gòu)成選自下列的雜環(huán)哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉，各個(gè)雜環(huán)任選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代；R1e分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基；R2選自H、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4鹵代烷基和被0-5個(gè)R2a取代的C1-C4烷基；R2a分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-OR2e和-SR1e；和R2e分別獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及α－芳基－β－酮腈的制備方法,所述α－芳基－β－酮腈在一系列生物學(xué)重要分子,如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體拮抗劑的制備中用作合成中間體。
文檔編號C07C255/40GK1296473SQ99804854
公開日2001年5月23日 申請日期1999年3月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月3日
發(fā)明者J·周, L·M·沃, P·馬 申請人:杜邦藥品公司