專利名稱：：用于治療高增殖性疾病的異羥肟酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型異羥肟酸化合物、它們的前體藥物、包含這類化合物和前體藥物的藥用組合物以及治療高增殖性疾病的化合物或組合物的用途。本發(fā)明化合物本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為以下結(jié)構(gòu)式I化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽、酯或碳酸酯其中W選自H、(C1-C6)烷基、O-苯基，其任選被至多2個(gè)獨(dú)立選自R12的取代基取代、苯基，其任選被至多2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、OH、COOR7、C(O)NHR7、S(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基、NHC(O)(C1-C3)烷基、和(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基和吲哚基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、OH、C(O)O(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基，其被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、C(O)R8、(C1-C3)烷氧基、吡咯烷基、咪唑基、NH(C1-C3)烷基和N[(C1-C3)烷基]2，以及(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、吡咯烷基、咪唑基、和(C1-C3)烷氧基，以及其它雜芳基，其任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自R12的取代基取代；L選自CHR4、CHR5-CHR6和CHR5-CH2-CHR6；R1選自H、C(O)R10、C(O)OR7、四氫吡喃基、(C3-C6)環(huán)烷基、苯基，其任選被至多2個(gè)獨(dú)立選自R12的取代基取代、吡啶基，其任選被至多2個(gè)獨(dú)立選自R12的取代基取代、S(O)2-苯基，其中所述苯基任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、NH2、NHC(O)(C1-C3)烷基、NH(C1-C3)烷基-N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基-OH、COOH、OH和(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、OH和S(O)2(C1-C3)烷基，其任選被一個(gè)苯環(huán)取代、(C1-C6)烷基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OR11、C(O)R10、C(O)OR7、N[(C1-C3)烷基]2、(C3-C6)環(huán)烷基、二氧代吡咯烷基、吡喃葡萄糖基、吡喃葡萄糖基氨基、(C1-C3)烷氧基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代VOH、和咪唑基、O-苯基，其任選被至多2個(gè)獨(dú)立選自R12的取代基取代、NH2，其中1個(gè)H任選被1個(gè)選自以下的取代基置換S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基、S(O)2CF3、C(O)R7、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、C(O)O(C1-C4)烷基、C(O)NH(C1-C4)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、和(C1-C4)烷基，其任選被一個(gè)OH取代、苯基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、OH、S-(C1-C3)烷基、C(O)NH2、S(O)2NH2、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH2、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2和(C1-C3)烷基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基，以及(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代OH、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、(C1-C3)烷氧基和吡咯基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、和S(O)2(C1-C3)烷基、吡唑基，其任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基和以及其它雜芳基，它們?nèi)芜x被至多2個(gè)獨(dú)立選自R12的取代基取代；R2各自獨(dú)立選自(C1-C3)烷基、鹵基、(C1-C3)烷氧基、CF3、NO2、NH2、CN和COOH；R3選自H、(C1-C3)烷基和鹵基；R4選自H和(C1-C3)烷基-OH；R5選自H、OH和(C1-C3)烷基；R6選自H、C(O)OR7、C(O)R9和(C1-C6)烷基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代OH、NHS(O)2(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基；R7選自H和(C1-C4)烷基；R8選自O(shè)H、NH2、N[(C1-C3)烷基]2、嗎啉基和吡咯烷基；R9選自NH2、嗎啉基、N[(C1-C3)烷基]2和NH(C1-C3)烷基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代OH、COOH和N[(C1-C3)烷基]2；R10選自(C3-C6)環(huán)烷基、嗎啉基、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基、雜芳基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、鹵基和CF3、苯基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、鹵基和CF3、(C1-C3)烷基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代苯基、咪唑基、和NH(C1-C4)烷基，其任選被1個(gè)苯環(huán)取代，而所述苯環(huán)任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵基和CF3，以及NH-苯基，其中所述苯基任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵基和CF3；R11選自H、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)-吡咯烷基、C(O)NH-苯基和C(O)NH(C1-C3)烷基，其任選被1個(gè)苯環(huán)取代；R12選自(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵基、NO2、CN、CF3、O-CF3和苯基，其任選被至多2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基；X選自O(shè)、S、CH2和NH，且當(dāng)X為NH時(shí)，NH上的H任選被以下基團(tuán)置換C(O)(C1-C3)烷基、S(O)2(C1-C3)烷基或(C1-C6)烷基而當(dāng)X為O、S或CH2時(shí)，部分任選通過(C1-C4)烷基置換部分上的任何H原子而被取代；m選自0、1和2；n為1或2；為雙鍵或單鍵。以上相關(guān)術(shù)語在本文中的意思如下術(shù)語“任選取代(的、)”是指任選取代修飾的部分可以具有0個(gè)至最大指定數(shù)目的取代基。所述取代基可以置換所述修飾部分上的任何H原子，只要這種置換是化學(xué)上可能的并且為化學(xué)上穩(wěn)定的。當(dāng)任何部分具有兩個(gè)以上的取代基時(shí)，各取代基獨(dú)立于任何其它取代基選取，因此各取代基可以相同或不同。術(shù)語“(C1-C3)烷基”、“(C1-C4)烷基”和“(C1-C6)烷基”分別指具有約1-3個(gè)、1-4個(gè)或1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈飽和碳基團(tuán)。這樣的基團(tuán)包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。術(shù)語“(C1-C3)烷氧基”是指具有約1-3個(gè)C原子的直鏈或支鏈飽和碳基團(tuán)，所述碳基團(tuán)與一個(gè)O原子連接。該O原子是烷氧基取代基與分子其余部分的連接點(diǎn)。這樣的基團(tuán)包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。當(dāng)烷基或烷氧基為“任選取代的”基團(tuán)時(shí)，是指基團(tuán)中任何C原子上的任何H原子被列舉的取代基置換，前提條件是這種取代對(duì)于分子中的C原子位為化學(xué)上適當(dāng)?shù)?，并且只有約最大數(shù)目的列舉取代基置換任何具體烷氧基中的H原子。術(shù)語“(C3-C6)環(huán)烷基”是指具有約3-6個(gè)C原子的上述烷基的單環(huán)類似物。(C3-C6)環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。術(shù)語“鹵基”是指選自Cl、Br、F和I的原子，其中優(yōu)選Cl、Br和F。當(dāng)化學(xué)結(jié)構(gòu)式中使用“(O)”時(shí)，是指＝O。例如，“C(O)”是指羰基而“S(O)2”是指磺?；＝Y(jié)構(gòu)式“N[(C1-C3)烷基]2”是指連接N原子的2個(gè)可能的烷基彼此獨(dú)立選取，因此它們可以相同或不同。對(duì)于(R2)m，當(dāng)m為1或2時(shí)，R2在兩種情況下都于苯環(huán)的任何有效C原子與核心分子連接。即，當(dāng)m為1時(shí)，R2于苯環(huán)的3個(gè)有效C原子中的任何一個(gè)C原子連接。當(dāng)m為2時(shí)，兩個(gè)R2與苯環(huán)3個(gè)有效C原子中的任何兩個(gè)有效C原子連接并且兩個(gè)R2彼此獨(dú)立選取。術(shù)語“雜芳基”和“其它雜芳基”(下文中的連帶性表述“其它雜芳基/雜芳基”)都是指含約5-10個(gè)原子的芳族單環(huán)或稠合雙環(huán)，其中1-4個(gè)原子各自獨(dú)立選自N、O和S，其余的原子為C，詳見下文。當(dāng)其它雜芳基/雜芳基為含5個(gè)原子的芳族單環(huán)時(shí)，其中1-4個(gè)原子各自獨(dú)立選自N、O和S，其余的原子為C，前提條件是任何環(huán)中至多1個(gè)O原子或1個(gè)S原子。5元雜芳基于任何有效C或N原子與核心分子連接，且任何取代基可于任何有效C或N原子與雜芳基連接，前提條件是鹵基、NO2、CN、O-CF3或烷氧基取代基僅于該環(huán)的任何有效C原子與環(huán)連接。這樣的5-元雜芳基包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基和噻二唑基以及它們可能的所有異構(gòu)體形式。當(dāng)其它雜芳基/雜芳基為含6個(gè)原子的芳族單環(huán)時(shí)，環(huán)中1-2個(gè)原子為N，而其余的原子為C。這樣的芳族單環(huán)于任何有效C原子與核心分子連接，且任何取代基可于任何有效C原子與6元雜芳基連接。這樣的基團(tuán)包括吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和任何可能的異構(gòu)體形式。當(dāng)其它雜芳基/雜芳基為稠合雙環(huán)時(shí)，其具有9-10個(gè)分布于2個(gè)稠合環(huán)中的原子，其中1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S，前提條件是稠合雙環(huán)中的任何一個(gè)環(huán)至多含有1個(gè)O原子或1個(gè)S原子。整個(gè)稠合雙環(huán)系為芳族環(huán)系。雜原子可位于稠合雙環(huán)部分的任何有效位。稠合雙環(huán)雜芳基通過任何有效C或N原子與核心分子連接，并于任何有效C或N原子上被所列舉的取代基任選取代，例外的是鹵基、NO2、CN、O-CF3或烷氧基取代基僅于環(huán)的任何有效C原子與稠合雙環(huán)雜芳環(huán)連接。雙環(huán)雜芳基包括-5-6和-6-6稠合雙環(huán)。稠合雙環(huán)包括但不限于苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基以及任何可能的異構(gòu)體形式。當(dāng)W為其它雜芳基時(shí)，則不包括吲哚基。當(dāng)W為任選取代的吲哚基時(shí)，吲哚基部分可于任何有效C或N原子與分子的其余部分連接，并且它可以于吲哚基部分的任何有效C或N原子任選被取代。當(dāng)R1為被其它雜芳基取代的(C1-C6)烷基時(shí)，那么其它雜芳基不包括吡咯基和吡唑基。當(dāng)R1為被任選取代的吡咯基或任選取代的吡唑基取代的(C1-C6)烷基時(shí)，所述吡咯基或吡唑基可于任何有效C或N原子與分子其余部分連接，并且它可以于環(huán)上的任何有效C或N原子被任選被取代，例外的是鹵基、NO2、CN、O-CF3或烷氧基取代基僅于環(huán)的任何有效C原子與環(huán)連接。當(dāng)吡喃葡萄糖基與分子的其余部分連接時(shí)，其通過與吡喃環(huán)連接的任何O原子連接，而當(dāng)吡喃葡萄糖基氨基與分子的其余部分連接時(shí)，其通過它的N原子連接。當(dāng)苯環(huán)被1個(gè)或多個(gè)取代基取代時(shí)，所述取代基可與苯環(huán)于任何有效C原子連接。當(dāng)苯環(huán)具有2個(gè)以上的取代基時(shí)，每個(gè)取代基彼此獨(dú)立選取，因此它們可以相同或不同。指任選取代的嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基或哌嗪基。環(huán)可通過的任何有效N原子與分子的其余部分連接。當(dāng)環(huán)被取代時(shí)，取代基與環(huán)于該環(huán)的任何有效C或N原子連接。當(dāng)環(huán)具有2個(gè)以上的取代基時(shí)，每個(gè)取代基彼此獨(dú)立選取，因此它們可以相同或不同。當(dāng)n為1時(shí)，W-L-N(R1)-側(cè)鏈可與分子的其余部分連接于C1、C2或C3原子，優(yōu)選C1或C2原子，其中碳原子的編號(hào)如下當(dāng)n為2時(shí)，W-L-N(R1)-側(cè)鏈可與分子的其余部分連接于C5、C6、C7或C8原子，優(yōu)選C5或C6原子，其中碳原子的編號(hào)如下當(dāng)L為CHR5-CHR6或CHR5-CH2-CHR6時(shí)，W與這些基團(tuán)于CHR5碳原子連接而N(R1)與這些基團(tuán)于CHR6碳原子連接。結(jié)構(gòu)式I的代表性化合物見表I。實(shí)際合成了具有列出的表征數(shù)據(jù)(例如HPLC保留時(shí)間和/或M+H質(zhì)譜數(shù)據(jù))的化合物實(shí)施例。沒有合成缺乏表征數(shù)據(jù)的化合物；然而，它們可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法和/或本申請(qǐng)公開的方法合成。表I表I所示的化合物的化學(xué)名稱見下表2。表2根據(jù)所需不同取代基的位置和性質(zhì)，本發(fā)明化合物可能包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。不對(duì)稱碳原子可以(R)或(S)構(gòu)型存在。在某些情況下，不對(duì)稱還可以因?yàn)樘囟ɑ衔锏奶囟ㄦI(例如，鄰接兩個(gè)取代的芳環(huán)的中心鍵)的限制性旋轉(zhuǎn)而存在。環(huán)上的取代基還可以順式或反式存在，而雙鍵上的取代基可以＝Z-或＝E-形式存在。所有這樣的構(gòu)型(包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)都屬于本發(fā)明范圍。優(yōu)選化合物為絕對(duì)構(gòu)型的本發(fā)明化合物，其產(chǎn)生更好的生物活性。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物單獨(dú)的、純的或部分純的異構(gòu)體或外消旋混合物。提純所述異構(gòu)體和分離所述異構(gòu)體混合物可以通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法完成。對(duì)于含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心的化合物，(±)、(+)或(-)分別用于描述外消旋混合物、正旋光性對(duì)映體異構(gòu)體或負(fù)旋光性對(duì)映體異構(gòu)體。結(jié)構(gòu)或化學(xué)名稱前沒有(+)或(-)符號(hào)時(shí)，所述化合物則具有所示相對(duì)立體化學(xué)的外消旋混合物。實(shí)施例1、7、16、40、41、42和128以及它們相應(yīng)的手性中間體例外，其結(jié)構(gòu)和/或IUPAC名稱顯示了絕對(duì)立體化學(xué)。本發(fā)明化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽也屬于本發(fā)明范疇。術(shù)語“藥物學(xué)上可接受的鹽”指本發(fā)明化合物相對(duì)無毒的無機(jī)鹽或有機(jī)鹽。例如，參見S.M.Berge，etal.“PharmaceuticalSalts”J.Pharm.Sci.，661-19，1977。本發(fā)明化合物的代表性鹽包括通過本領(lǐng)域公知的方法(例如，用無機(jī)酸或有機(jī)酸或者堿)形成的常規(guī)無毒鹽和季銨鹽。例如，這樣的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦鹽、樟腦磺酸鹽、肉桂酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴化物、氫碘化物、2-羥基乙磺酸鹽、衣康酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。堿鹽包括堿金屬鹽(例如鉀和鈉鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)以及有機(jī)堿的銨鹽(例如二環(huán)己胺和N-甲基-D-葡糖胺)。另外，含氮的堿性基團(tuán)可與試劑季銨化，所述試劑例如低級(jí)烷基鹵(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘)、二烴硫酸酯(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、長(zhǎng)鏈鹵(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂?；取搴偷?、芳烷基鹵(例如，芐基和苯乙基溴)以及其它試劑。本發(fā)明前體藥物上面定義的化合物的前體藥物形式在某些情況下也是有用的，這樣的化合物也屬于本發(fā)明范疇。本發(fā)明目的的前體藥物為在患者體內(nèi)通過一種或多種代謝過程轉(zhuǎn)化為其母體化合物的化合物。這樣的轉(zhuǎn)化過程包括主要藥物生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，參見Goodman和Gilman，ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(第9版)，Molinoffetal.編輯，McGraw-Hill出版，11-13頁(yè)，(1996)，其通過引用結(jié)合到本文中，所述藥物生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)包括但不限于胃、腸或血漿中水解反應(yīng)。前體藥物化合物與其母體化合物相比的優(yōu)勢(shì)在于吸收、分布更好，和/或更易于滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，代謝或清除更緩慢等。前體藥物形式在結(jié)晶性或水溶性方面還具有配制優(yōu)勢(shì)。因此，本發(fā)明前體藥物可能具有增強(qiáng)母體化合物可代謝性質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。這類增強(qiáng)性質(zhì)的另外的實(shí)例參見例如“PharmaceuticalDosageFormandDrugDeliverySystems”(第6版)，Anseletal.編輯，Williams&Wilkins出版，27-29頁(yè)，(1995)，其通過引用結(jié)合到本文中。前體藥物的實(shí)例包括上述表中具有一個(gè)或多個(gè)羥基的母體化合物，這些化合物的羥基被轉(zhuǎn)化為酯或碳酸酯基團(tuán)。這樣的酯包括烷基酯，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和烷基-苯基酯等。酯的具體實(shí)例包括乙酸酯和苯甲酸酯。本發(fā)明化合物的碳酸酯的實(shí)例包括藥物學(xué)上可接受的碳酸酯，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或戊基碳酸酯。碳酸酯的具體實(shí)例包括O-C(＝O)-CH2CH3(碳酸乙酯)和O-C(=O)-CH(CH3)2(碳酸異丙酯)。這些酯或碳酸酯基團(tuán)可于生理pH值水解，可通過內(nèi)源性酯酶或脂肪酶分解，或者可體內(nèi)裂解釋放母體化合物作為治療高增殖性疾病的活性物質(zhì)。(參見，例如美國(guó)專利號(hào)4,942,184、美國(guó)專利號(hào)4,960,790、美國(guó)專利號(hào)5,817,840和美國(guó)專利號(hào)5824701，全部通過引用整體結(jié)合到本文中，包括其中的參考文獻(xiàn)。)除非上下文另有說明，否則本文使用的術(shù)語“本發(fā)明化合物”包括化學(xué)適宜的藥物學(xué)上可接受的鹽和/或酯以及所述化合物的所有立體異構(gòu)形式。本發(fā)明化合物的制備方法通常，本發(fā)明使用的化合物可通過本領(lǐng)域己知的標(biāo)準(zhǔn)方法、類似的已知方法和/或本文介紹的方法制備，起始原料可以購(gòu)買或根據(jù)常規(guī)化學(xué)方法制備。制備本發(fā)明化合物時(shí)使用的具體方法可以根據(jù)所需的具體化合物而定，例如所述胺是否被取代、分子不同位置的合適的具體取代基的選擇等，這些因素均在要實(shí)施的制備本發(fā)明具體化合物的過程中需要考慮的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易確定這些因素。下列制備方法有助于讀者合成本發(fā)明化合物?？s寫詞和首字母組合詞本文使用下列縮寫詞和符號(hào)，它們的含義如下[α]D旋光度AcOH乙酸Boc叔丁基羧基DIBAL二異丁基氫化鋁DMAP4-二甲基氨基吡啶DMFN，N-二甲基甲酰胺DIPEA二異丙基乙胺DMSO二甲亞砜DPPP二(二苯膦基)丙烷EA元素分析ES電噴霧Et3N三乙胺Et2O二乙醚EtOAc乙酸乙酯GC-MS氣相色譜法-質(zhì)譜法h小時(shí)Hex己烷HPLC高效液相色譜法iPrOH2-丙醇LC-MS液相色譜法/質(zhì)譜法Me甲基MeOH甲醇min分鐘NaBH(OAc)3三乙酰氧基硼氫化鈉NMR核磁共振波譜OTBDMS叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基OMe甲氧基Pd(OAc)2乙酸鈀(II)PyBOP溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽RfTLC保留因子RT保留時(shí)間(HPLC)rt室溫TBDMS叔丁基二甲基甲硅烷基THF四氫呋喃TLC薄層色譜法實(shí)驗(yàn)步驟LC-MS方法方法A獲得HPLC-電噴霧質(zhì)譜(HPLCES-MS)，使用Hewlett-Packard1100HPLC，其配備四級(jí)梯度泵、設(shè)定于254nm的可變波長(zhǎng)監(jiān)測(cè)器、YMCproC-18柱(2×23mm，120A)和FinniganLCQ電噴霧電離離子捕集器質(zhì)譜儀。用可變離子時(shí)間根據(jù)離子源的數(shù)目于120-1200amu進(jìn)行光譜掃描。洗脫液A2％乙腈的水溶液+0.02％TFA，B2％水的乙腈溶液+0.018％TFA。梯度洗脫10％B-95％，3.5分鐘，流速1.0mL/分鐘，最初持續(xù)0.5分鐘，最后95％B時(shí)持續(xù)0.5分鐘。整個(gè)過程進(jìn)行時(shí)間6.5分鐘。方法B獲得HPLC-電噴霧質(zhì)譜(HPLCES-MS)，使用GilsonHPLC系儀器，其配備2個(gè)Gilson306泵、Gilson215自動(dòng)取樣器、Gilson二級(jí)陣列檢測(cè)器、YMCProC-18柱(2×23mm，120A)和MicromassLCZ單四極z-噴霧電噴霧電離質(zhì)譜儀。于120-800amu進(jìn)行光譜掃描1.5秒。還獲得ELSD(蒸發(fā)光散射檢測(cè)器)數(shù)據(jù)作為模擬信道(analogchannel)。洗脫液A2％乙腈的水溶液+0.02％TFA，B2％水的乙腈溶液+0.018％TFA。梯度洗脫10％B-90％，3.5分鐘，流速1.5mL/分鐘，最初持續(xù)0.5分鐘，最后90％B時(shí)持續(xù)0.5分鐘。整個(gè)過程進(jìn)行時(shí)間4.8分鐘。NMR方法測(cè)量質(zhì)子(1H)核磁共振(NMR)光譜用VarianMercury(300MHz)或BrukerAvance(500MHz)光譜儀，以Me4Si(δ0.00)或殘余質(zhì)子化溶劑(CHCl3δ7.26；MeOHδ3.30；DMSOδ2.49)作為標(biāo)準(zhǔn)。合成實(shí)例的NMR數(shù)據(jù)(其中一些在下列詳細(xì)表征中沒有公開)與它們相應(yīng)的結(jié)構(gòu)一致。旋光度于NaD線(NaDline)、室溫下用Perkin-Elmer241旋光計(jì)測(cè)量純化對(duì)映異構(gòu)體的旋光度。計(jì)算[α]D，注明使用的溶劑和濃度(g/100mL)。RobertsonMicrolitLab，MadisonNJ.進(jìn)行元素分析。元素分析結(jié)果，如果已經(jīng)進(jìn)行元素分析但在下列詳細(xì)表征中沒有公開，說明與它們相應(yīng)的結(jié)構(gòu)一致。下列流程圖I-X介紹了本發(fā)明化合物的一般合成法。茚滿衍化化合物的合成實(shí)例通過替換適當(dāng)?shù)钠鹗荚贤瑯涌捎糜诤铣伤臍漭裂芑衔铩Ｆ鹗荚虾?或中間體可購(gòu)買或者通過文獻(xiàn)所述的相似方法或在具體實(shí)施例中所述的方法制備。結(jié)構(gòu)式(I)化合物的右邊部分(任選取代的丙烯酸苯酯部分)可通過形成連接A或連接B構(gòu)成，詳見下文。左邊部分可通過形成連接C或連接D構(gòu)成。這些連接在形成異羥肟酸后形成。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該知道，合成步驟的順序根據(jù)起始原料和官能團(tuán)的相容性而定，并且隨化合物不同而不同(參見，例如表I，根據(jù)“合成順序”欄的步驟順序?qū)嵗@得特定的化合物)。除了下列反應(yīng)外，可能涉及保護(hù)和脫保護(hù)反應(yīng)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。除非另有說明，否則下面使用的基團(tuán)和術(shù)語R1、R2、R3、R12、m、L和W的定義同前。連接A連接A為分子的任選取代的茚滿部分與分子的任選取代的丙烯酸酯部分偶合。連接A可以通過流程圖I所示的金屬介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)例如Heck反應(yīng)形成。流程圖IY＝Br，I，OTf，N2+，ClR3＝H或(C1-C3)烷基R＝甲基或乙基或者，根據(jù)流程圖II所示，連接A可通過形成中間體丙炔酸酯然后鹵化丙炔酸酯形成。流程圖IIY＝Br，I，OTf，N2+，ClR3＝鹵基R＝甲基或乙基連接B連接B為分子的任選取代的茚滿醛或酮與乙酸酯部分偶合。連接B可以通過流程圖III所示的烯化反應(yīng)例如維蒂希反應(yīng)或Horner-Emmons反應(yīng)形成。流程圖IIIR3＝H或(C1-C3)烷基R＝甲基或乙基連接C連接C為任選取代的二氫茚酮與任選取代的胺偶合。連接C可以通過流程圖IV所示的任選取代的二氫茚酮還原性胺化或還原后置換形成。任選取代的胺可以購(gòu)買或通過下列具體步驟或文獻(xiàn)所述的相似方法制備(例如，JournalofOrganicChemistry(2003)，68(12)，4938-4940。)流程圖IV連接D連接D為任選取代的氨基茚滿與任選取代的烷基偶合。連接D可以通過流程圖V所示的還原性胺化或N-烷基化形成。流程圖VZ＝離去基團(tuán)，例如Br、I、OTs異羥肟酸形成異羥肟酸可以通過流程圖VI所示的幾個(gè)途徑形成。流程圖VIPG＝保護(hù)基，例如TBDMS、THP其它處理如果分子中存在下列官能團(tuán)，可以進(jìn)行流程圖VII所示的轉(zhuǎn)化。流程圖VII當(dāng)R1為(C1-C6)烷基，其任選被任選取代的苯基、任選取代的吡咯基、任選取代的吡唑基或任選取代的其它雜芳基取代時(shí)，R1通常經(jīng)醛和任選取代的氨基茚滿之間的還原性胺化反應(yīng)與其連接的N原子連接(流程圖VIII)。醛可以購(gòu)買或通過文獻(xiàn)所述的相似方法制備[例如，CanadianJournalofChemistry(1990)，68(5)，791-4；CanadianJournalofChemistry(1995)，73(5)，675-84；Tetrahedron(2001)，57(15)，3063-3067。CanadianJournalofChemistry(1978)，56(5)，654-7；CanadianJournalofChemistry(1981)，59(17)，2673-6；TetrahedronLetters(2002)，43(20)，3673-3675；CanadianJournalofChemistry(1980)，58(23)，2527-30；Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(1994)，4(21)，2627-30；ChemickeZvesti(1983)，37(2)，251-62。]，常規(guī)合成順序見流程圖IX和X或下面的具體步驟。為了更清楚說明，流程圖IX和X僅顯示了1，4-取代模式。然而，所述合成順序同樣可用于1，2-或1，3-取代模式。流程圖VIII流程圖IX流程圖XRa＝H或(C1-C3)烷基Rc＝H或(C1-C3)烷基R＝H、甲基或乙基R’＝甲基或乙基下列具體的實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但它們不以任何方式限制本發(fā)明范圍。表中所列中間體、列出表征數(shù)據(jù)(例如HPLC保留時(shí)間、M+H質(zhì)譜數(shù)據(jù)、TLCRf值或NMR數(shù)據(jù))的化合物為實(shí)際合成化合物。沒有表征數(shù)據(jù)的化合物沒有合成；然而，它們可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的下列方法和/或本申請(qǐng)公開的方法合成。本發(fā)明實(shí)驗(yàn)實(shí)施例中間體A3-(2-溴乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯將1H-吲哚-3-基乙酸乙酯(2.5g，12.3mmol)溶于THF(60mL)，向所得溶液加入碳酸二叔丁酯(2.9g，16.6mmol)、Et3N(1.89mL)和DMAP(150mg，1.23mmol)。于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物16小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物再溶于Et2O，加入飽和NaHCO3，劇烈攪拌混合物30分鐘。收集有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過二氧化硅塞，用Et2O為洗脫劑進(jìn)一步提純。真空除去溶劑，獲得油狀3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3.73g，99％)1HNMR(CDCl3)δ8.14(m，1H)，7.54(m，2H)，7.32(m，1H)，7.24(m，2H)，4.19(q，2H)，3.71(s，1H)，1.68(s，9H)，1.29(t，3H)。下列中間體化合物通過相似的方法合成中間體B3-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯將中間體A1(3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯)(1.5g，4.94mmol)溶于THF(30mL)，冷卻所得混合物至-78℃。將DIBAL(1M/Hex，738mg，5.19mmol)滴加入溶液。在加入第一個(gè)等當(dāng)量DIBAL無反應(yīng)現(xiàn)象后，向反應(yīng)物再加入DIBAL(1107mg，7.79mmol)。即使還有起始原料，也于-78℃用MeOH淬滅反應(yīng)以限制醇形成。將飽和Rochelle氏鹽(酒石酸鉀鈉)溶液加入反應(yīng)物?；旌衔锝?jīng)EtOAc萃取。收集有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥。然后真空除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法用5-10％EtOAc/Hex為洗脫劑提純，獲得油狀3-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(215mg，17％產(chǎn)率)1H-NMRδ(CD2Cl2)9.78(m，1H)，8.18(m，1H)，7.61(m，1H)，7.47(m，1H)，7.37(m，1H)，7.27(m，1H)，3.80(m，2H)，1.70(m，9H)。中間體C5-溴-2，3-二氫-1H-茚-2-基胺鹽酸鹽將2-氨基茚滿鹽酸鹽(4.12g，24.3mmol)和水(40mL)混合，加熱所得混合物至60℃。在45分鐘內(nèi)滴加入溴(4.07g，25.5mmol)，攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后冰浴冷卻。過濾形成的固體，用水、Et2O洗滌后真空干燥，獲得5-溴-2-茚滿鹽酸鹽(3.8g，63％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.08(brs，3H)，7.49(m，1H)，7.36(m，1H)，7.23(d，1H)，4.00(brs，1H)，3.25(m，2H)，2.92(m，2H)。中間體D(2E)-3-(1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯向5-溴-1-二氫茚酮(1.50g，71.0mmol)的CH3CN(45mL)和Et3N(45mL)溶液加入Pd(OAc)2(0.957g，4.2mmol)、PPh3(2.793g，10.7mmol)、丙烯酸甲酯(16mL，177.7mmol)。氬氣氛下加熱反應(yīng)混合物至85℃16小時(shí)。冷卻混合物至室溫，真空蒸發(fā)溶劑。將所得黑色殘余物溶于CH2Cl2，通過賽力特硅藻土過濾。濾液經(jīng)2NHCl、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。然后經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。將所得粗制黃色固體與Et2O研磨，獲得(2E)-3-(1-氧代-2，3-氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯(13.23g，86％)TLCRf＝0.35(25％EtOAc/Hex)，1H-NMR(CD2Cl2)δ7.72(d，1H)，7.7(s，1H)，7.65(s，1H)，7.54-7.57(m，1H)，6.5(d，1H)，3.80(s，3H)，3.16(t，2H)和2.70(t，2H)。下列化合物通過相似的方法合成中間體E(2E)-3-(1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯將中間體D[((2E)-3-(1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯)](1.00g，4.62mmol)、色胺(0.78g，4.86mmol)、甲苯磺酸(0.02g，0.14mmol)和甲苯(25mL)在100mL圓底燒瓶(帶有Dean-Stark冷凝器)中的混合物加熱至回流3小時(shí)。真空濃縮粗制混合物，獲得黑色殘余物。將其溶于二氯乙烷(20mL)，加入NaBH(OAc)3(0.98g，4.62mmol)。于室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜。反應(yīng)經(jīng)飽和NaHCO3淬滅，CH2Cl2萃取2次。合并的有機(jī)層經(jīng)鹽水洗滌后用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得深色粗制殘余物。其經(jīng)40MBiotage用MeOH(含2MNH3)/CH2Cl2(5/95)洗脫提純，獲得褐色固體(2E)-3-(1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯(0.68g，40％)LC/MS[M+H]361.0，RT2.27分鐘(方法A)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，7.63(d，1H)，7.56(s，1H)，7.49(m，2H)，7.34(m，2H)，7.13(d，1H)，7.05(m，1H)，6.95(m，1H)，6.58(d，1H)，4.23(t，1H)，3.70(s，3H)，2.92(m，5H)，2.73(m，1H)，2.33(m，1H)，1.80(m，1H)。下列化合物通過相似的方法合成。對(duì)于中間體E4、E5、E6和E7，用正丁醇和甲苯的混合物作為形成席夫堿的溶劑。中間體E還可以根據(jù)合成中間體Q所述的相似方法以及更替的后續(xù)步驟制備其HCl鹽。a.茚滿手性中心的絕對(duì)構(gòu)型為基于所觀到的表面選擇性試驗(yàn)性確定的，參見Stalkeretal.Tetrahedron，2002，58，4837-4849。b.E1和E2以相同反應(yīng)制備而E2作為次要的異構(gòu)體分離獲得。中間體F5-溴-N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-茚滿胺將中間體C(5-溴代-2-茚滿胺)(226mg，1.07mmol)、{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙醛(186mg，1.07mmol)和二氯乙烷(10mL)與AcOH(73uL，1.28mmol)一起加入燒瓶，然后立即加入NaBH(OAc)3(316mg，1.49mmol)。于室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。反應(yīng)經(jīng)飽和NaHCO3淬滅，用CH2Cl2萃取。收集有機(jī)層后用Na2SO4干燥。真空除去溶劑，獲得油狀5-溴-N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-茚滿胺(384mg，97％)。其無需提純用于進(jìn)一步反應(yīng)1H-NMR(CD2Cl2)δ7.26(m，1H)，7.17(m，1H)，6.99(m，1H)，3.64(m，2H)，3.56(m，1H)，3.04(m，2H)，2.57-2.70(m，4H)，0.83(s，9H)，0.01(s，6H)。下列化合物通過相似的方法合成。中間體G(2E)-3-(1-{(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯向中間體E((2E)-3-(1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯)(0.49g，1.35mmol)、(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(0.65g，2.71mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.35g，2.71mmol)在DMF(10mL)中的混合物加入催化量的KI。于80℃加熱混合物過夜。冷卻反應(yīng)物至室溫，用水淬滅后用CH2Cl2萃取2次。合并的有機(jī)層經(jīng)水洗滌，Na2SO4干燥。真空除去溶劑，獲得粗產(chǎn)物。然后其經(jīng)25SBiotage用15％EtOAc/己烷洗脫提純，獲得黃色油狀(2E)-3-(1-{(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯(0.48g，67％)LC/MS[M+H]519.1，RT2.90分鐘(方法A)；1H-NMR(CD3OD)δ7.67(d，1H)，7.40(s，1H)，7.33(m，4H)，7.03(m，2H)，6.89(m，1H)，6.47(d，1H)，4.65(t，1H)，3.76(s，3H)，3.63(m，2H)，2.90(m，6H)，2.64(m，2H)，2.24(m，1H)，2.02(m，1H)，0.85(s，9H)，0.00(s，6H)。下列化合物通過相似的方法合成。中間體G1時(shí)，用中間體A和C作起始原料。對(duì)于中間體G5、G6和G7，用NaH作為堿而中間體G用作起始原料。使中間體E和{{叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙醛還原性胺化反應(yīng)也可以合成中間體G。中間體H1和H2手性分離(±)(E)-3-(1-{(2-羥基-乙基)-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基}-茚滿-5-基)-丙烯酸甲酯中間體H1中間體H2分離外消旋中間體J((2E)-3-(1-{(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯)(0.31g)，通過手性PAKAD-H用25-40％iPrOH/己烷+0.1％Et3N(流速＝15mL/分鐘，250uL/注射)，獲得第一峰(RT＝18.73分鐘，105mg)[α]D(MeOH)＝+70.2(c1.0)。第二峰(RT＝22.93分鐘，103mg)[α]D(MeOH)＝-67.9(c1.0)?？偦厥债a(chǎn)率67％。中間體I1和I2手性分離(±)(E)-3-{1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-茚滿-5-基}-丙烯酸甲酯中間體I1中間體I2分離外消旋中間體E((2E)-3-(1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯)(0.28g)，通過手性PAKAD-H使用20-28％MeOH/EtOH(1/1)/己烷+0.1％Et3N(流速＝15mL/分鐘，250uL/注射)，獲得第一峰(RT＝6.70分鐘，100mg)和第二峰(RT＝8.10分鐘，85mg)?？偦厥债a(chǎn)率66％。中間體J(2E)-3-(1-{(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯向中間體G((2E)-3-(1-{(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯)(1.74g，3.35mmol)的MeOH(5mL)溶液加入5％TFA的水溶液(15mL)。于40℃攪拌混合物3小時(shí)。用飽和NaHCO3淬滅反應(yīng)后用EtOAc萃取2次。合并的有機(jī)層經(jīng)鹽水洗滌，Na2SO4干燥。減壓除去溶劑，獲得粗制殘余物。其經(jīng)25MBiotage用100％EtOAc洗脫提純，獲得所需黃色油狀產(chǎn)物(2E)-3-(1-{(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯(1.10g，80％)LC/MS[M+H]405.0，RT2.26分鐘(方法A)。1H-NMR(CD3OD)δ7.68(d，1H)，7.43(s，1H)，7.30(m，4H)，7.03(m，2H)，6.90(m，1H)，6.50(d，1H)，4.66(t，1H)，3.79(s，3H)，3.61(m，2H)，2.92(m，8H)，2.28(m，1H)，2.06(m，1H)。下列化合物通過相似的方法合成中間體K三氟甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氫-2-萘基酯將6-羥基-1-四氫萘酮(1.00g，6.17mmol)和Et3N(1.72mL，12.33mmol)于室溫溶于CH2Cl2(30mL)。所得溶液冷卻至0℃時(shí)，滴加入三氟甲磺酸酐(1.56g，9.25mmol)。攪拌反應(yīng)物20分鐘時(shí)，加入飽和NaHCO3溶液。劇烈攪拌二相混合物10分鐘，然后用CH2Cl2稀釋。收集有機(jī)層，用1NHCl和鹽水洗滌。收集有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥后過濾。真空除去溶劑后，粗制油狀物經(jīng)硅膠色譜法用20％EtOAc/Hex為洗脫劑提純，獲得接近無色的油狀物三氟甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氫-2-萘基酯(1.32g，73％產(chǎn)率)1HNMR(CD2Cl2)δ8.10(m，1H)，7.23(m，2H)，3.04(dd，2H)，2.68(dd，2H)，2.19(m，2H)。中間體L(2E)-3-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙烯酸甲酯將中間體K(三氟甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氫-2-萘基酯)(1.3g，4.42mmol)、丙烯酸甲酯(3.98mL，44.2mmol)、Et3N(1.23mL，8.84mmol)和DPPP(100mg，0.24mmol)于室溫溶于DMF(20mL)。溶液經(jīng)氮脫氣15分鐘后，加入Pd(OAc)2(50mg，0.22mol)，加熱溶液至80℃16小時(shí)。冷卻反應(yīng)物至室溫，真空除去揮發(fā)性溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法用20-30％EtOAc/Hex為洗脫劑提純，獲得白色固體(2E)-3-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙烯酸甲酯(670mg，66％產(chǎn)率)LC/MS[M+H]231.1，RT3.22分鐘(方法A)；1HNMR(CD2Cl2)δ7.99(d，1H)，7.67(d，1H)，7.49(m，1H)，7.44(s，1H)，6.54(d，1H)，3.81(s，3H)，3.88(dd，2H)，2.66(dd，2H)，2.16(m，2H)。中間體M(2E)-3-(1-{乙酰基[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯向中間體E((2E)-3-(1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯)(82mg，0.23mmol)的THF溶液于0℃加入乙酰氯(21mg，0.27mmol)和Et3N(34mg，0.34mmol)。于室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜。早上用水淬滅反應(yīng)。混合物經(jīng)CH2Cl2萃取2次，合并的有機(jī)層經(jīng)鹽水洗滌后Na2SO4干燥。真空濃縮獲得粗制殘余物。然后其經(jīng)硅膠柱色譜法用80％EtOAc/Hex洗脫提純，獲得所需產(chǎn)物兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(74mg，81％)LC/MS[M+H]402.9，RT2.98分鐘(方法A)；1H-NMR(CD3OD)δ7.73(d，J＝12Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.50(m，1H)，7.28(m，2H)，7.10(m，4H)，6.57(dd，Ｊ＝12Hz，3Hz，1H)，5.96和5.57(t，1H)，3.79(s，3H)，348(t，1H)，3.05(m，5H)，2.50(m，1H)，2.20(s，3H)，2.16(m，1H)。下列化合物通過相似的方法合成中間體N(2E)-3-(1-{[(乙基氨基)羰基][2-(1H)吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯向中間體E[(2E)-3-(1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯](88mg，0.24mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液于0℃加入異氰酸乙酯(19mg，0.27mmol)。于室溫?cái)嚢杷没旌衔?小時(shí)。然后真空濃縮混合物，經(jīng)25SBiotage用60％EtOAc/Hex洗脫提純，獲得所需產(chǎn)物黃色固體(2E)-3-(1-{[(乙基氨基)羰基][2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯(100mg，95％)LC/MS[M+H]432.0，RT3.10分鐘(方法A)。下列化合物通過相似的方法合成中間體O(2E)-3-{1-[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基](苯基磺酰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-5-基}丙烯酸甲酯向中間體E[(2E)-3-(1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯](100mg，0.28mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液于0℃加入苯磺酰氯(58mg，0.33mmol)，滴加入Et3N(42mg，0.42mmol)。于室溫?cái)嚢杷没旌衔镞^夜，然后真空濃縮。所得殘余物經(jīng)25SBiotage用25％EtOAc/Hex洗脫提純，獲得所需產(chǎn)物黃色固體(2E)-3-{1-[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基](苯基磺酰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-5-基}丙烯酸甲酯(67mg，48％)LC/MS[M+H]500.9，RT3.82分鐘(方法A)。下列化合物通過相似的方法合成中間體P1和P2手性分離外消旋(2E)-3-(1-{(3-羥基丙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯中間體P1中間體P2分離外消旋中間體J3(2E)-3-(1-{(3-羥基丙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯(0.6g)，通過手性PAKAD-H用35-65％B(B＝1∶1甲醇∶乙醇)/己烷+0.1％Et3N(流速＝15mL/分鐘，150uL/注射)，獲得第一峰(RT＝5.35分鐘，95mg)。第二峰(RT＝7.98分鐘，85mg)[α]D＝+90.2(c1.0，MeOH)?？偦厥债a(chǎn)率41％。中間體O(2E)-3-{1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-5-基}丙烯酸甲酯將中間體D[(2E)-3-(1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯](250mg，1.16mmol)溶于CH2Cl2，用甲醇鈦(IV)(497mg，2.89mmol，2.5eq)、分子篩(4A，370mg)和3-(甲胺)吡啶(137mg，1.27mmol，1.1eq)處理。于室溫氮?dú)夥障聰嚢璺磻?yīng)混合物過夜。第二天早晨，混合物經(jīng)三乙酰氧基硼氫化鈉(610mg，2.89mmol，2.5eq)處理，于室溫?cái)嚢柽^夜。然后其經(jīng)CH2Cl2和MeOH稀釋，用水淬滅反應(yīng)后攪拌30分鐘。將賽力特硅藻土加入乳狀液后過濾。濾液經(jīng)二氧化硅吸附，經(jīng)Biotage用2-3％MeOH/CH2Cl2提純，獲得固體產(chǎn)物340mg(95％產(chǎn)率)。Rf＝0.25(二氧化硅，MeOH∶CH2Cl2，4∶96)；LC/MS＝308.9[(M+H)+，RT＝1.24分鐘(方法A)]；1HNMR(DMSO-d6)δ1.73-1.86(m，1H)，2.26-2.37(m，1H)，2.67-2.78(m，1H)，2.88-2.97(m，1H)，3.70(s，3H)，3.76(d，1H)，3.82(d，1H)，4.13(t，1H)，6.58(d，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.41(d，1H)，7.52(d，1H)，7.57(s，1H)，7.64(d，1H)，7.77-7.82(m，1H)，8.42(dd，1H)，8.57(d，1H)?；蛘撸?NHCl水溶液淬滅反應(yīng)，無需用CH2Cl2和MeOH稀釋。收集以其鹽酸鹽形式的所需產(chǎn)物。制備中間體E、Q13、Q54、Q58、Q59和Q60的鹽酸鹽。下列化合物通過相似的方法合成中間體R1和R2手性分離(±)(2E)-3-(5-{(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-5，6，7，8-四氫萘-2-基)丙烯酸甲酯分離外消旋中間體J8，(2E)-3-(5-{(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-5，6，7，8-四氫萘-2-基)丙烯酸甲酯(0.67g)，采用手性PAKAD-H20×250mm用35-50％iPrOH/己烷溶液+0.1％Et3N(流速＝15mL/分鐘，1600uL/注射，90mg/注射)，獲得第一峰(RT＝14.29分鐘，295mg)[α]D(MeOH)＝+168.7(c1.0)。第二峰(RT＝17.36分鐘，288mg)[α]D(MeOH)＝-172.6(c1.0)。總回收產(chǎn)率為86％。用上面的類似方法以及中間體H1、H2、I1、I2、P1和P2所述的方法制備下列化合物。*甲酯階段沒有測(cè)量旋光度?；谧罱K的異羥肟酸的旋光度表征。中間體S3-(1-{(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸甲酯向中間體J[(2E)-3-(1-{(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯](300mg，0.74mmol)和CuCl(55mg，0.56mmol)混合物的MeOH(5mL)和THF(2.5mL)攪拌溶液于0℃加入NaBH4(280mg，7.42mmol)。于0℃攪拌黑色混合物1小時(shí)。過濾除去產(chǎn)生的黑色沉淀，濾液經(jīng)1NHCl溶液酸化。形成白色沉淀，加入飽和NaHCO3以便溶解沉淀?；旌衔锝?jīng)EtOAc萃取3次。合并的有機(jī)層經(jīng)水洗滌，Na2SO4干燥，過濾后濃縮，獲得無色油狀物。粗產(chǎn)物在上述相同條件下再處理2次。第3次后，反應(yīng)物經(jīng)上述后續(xù)步驟處理，粗制殘余物經(jīng)制備型TLC[10％MeOH(+2MNH3)/CH2Cl2]提純，獲得無色油狀3-(1-{(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸甲酯(65mg，21％)LC/MS[M+H]407.1，RT2.35分鐘(方法A)。1H-NMR(CD3OD)δ7.33(m，2H)，7.21(d，J＝5.7Hz，1H)，7.05(m，5H)，4.62(t，1H)，3.62(s，3H)，3.58(m，2H)，2.86(m，12H)，2.22(m，1H)，2.02(m，1H)。中間體T(2E)-3-(1-{(2-氨基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基)-23-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯將中間體F2[(2E)-3-(1-{{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯](6.80g，13.5mmol)溶于無水MeOH(20mL)，然后冷卻至0℃。將HCl(4N/二氧雜環(huán)己烷，20mL)加入溶液，將所得混合物升至室溫。然后將反應(yīng)升至40℃1小時(shí)，此時(shí)真空除去溶劑，將粗制固體與Et2O研磨，過濾收集。將固體溶于二相混合物EtOAC/飽和NaHCO3溶液。收集有機(jī)層，經(jīng)無水Na2SO4干燥后過濾，除去溶劑，獲得黃色固體(2E)-3-(1-{(2-氨基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯(3.70g，68％產(chǎn)率)LC/MS[M+H]404.1，RT0.97分鐘(方法A)。1H-NMR(CD2Cl2)δ8.20(brs，1H)，7.67(d，1H)，7.45-7.29(m，5H)，7.13(m，1H)，7.03-6.99(m，2H)，6.43(d，1H)，4.64(t，1H)，3.79(s，3H)，3.05-2.50(m，10H)，2.24(m，1H)，2.02(m，1H)。中間體U(2E)-3-(1-{[2-(2-氯苯氧基)乙基][2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-2氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯向中間體J[(2E)-3-(1-{(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯](150mg，0.37mmol)的THF(3mL)溶液加入2-氯酚(52mg，0.41mmol)、三苯基膦(194mg，0.74mmol)和ADDP(187mg，0.74mmol)。氮?dú)夥障聰嚢杌旌衔镞^夜。HPLC分析顯示起始原料全部轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。將己烷(9mL)加入混合物。濾出固體，真空濃縮濾液。粗制殘余物經(jīng)25MBiotage用25％EtOAc/己烷洗脫提純，獲得淡黃色油狀(2E)-3-(1-{[2-(2-氯苯氧基)乙基][2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯(160mg，84％)LC/MS[M+H]515.1，RT2.66分鐘(方法A)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，7.635(d，J＝12Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.47(d，J＝6.3Hz，1H)，7.39(dd，J＝6Hz和1.2Hz，1H)，7.31(m，4H)，7.10(d，J＝1.8Hz，1H)，7.01(m，2H)，6.92(m，2H)，6.575(d，J＝12Hz，1H)，4.66(t，1H)，4.08(t，2H)，3.69(s，3H)，2.89(m，8H)，2.26(m，1H)，1.96(m，1H)。下列化合物通過上述相似的方法合成。中間體V(2E)-3-(1-{甲基[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯向中間體E[(2E)-3-(1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯](1.15g，3.19mmol)的THF(30mL)冷卻溶液加入NaH(0.36g，8.93mmol)。攪拌反應(yīng)混合物5分鐘，然后加入MeI(1.36g，9.57mmol)。于0℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入飽和NH4Cl和冰水，混合物經(jīng)EtOAc萃取。有機(jī)層經(jīng)鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾后濃縮。色譜法通過Biotage柱(25S)用EtOAc/己烷(40％)，獲得(2E)-3-(1-{甲基[2-(1-甲基-1H-吲哚-3基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯(0.59g，47％)。LC/MS[M+H]389.0，RT2.51分鐘(方法A)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61(d，1H)，7.54(s，1H)，7.48(s，1H)，7.38(s，1H)，7.33(d，1H)，7.23(s，1H)，7.07(m，2H)，6.93(m，1H)，6.56(d，1H)，4.43(t，1H)，3.70(s，3H)，3.69(s，3H)，2.71～2.92(m，4H)，2.60(t，2H)，2.25(s，3H)，2.05(m，1H)，1.95(m，1H)。下列化合物以上述相似方法制備。中間體W(2E)-3-{1-[(2-羥基乙基)(2-苯氧基乙基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-5-基}丙烯酸甲酯將中間體F168[(2E)-3-{1-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)(2-羥基乙基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-5-基}丙烯酸甲酯](120mg，0.29mmol)、酚(32mg，0.34mmol)、三苯基膦(150mg，0.57mmol)和ADDP(144mg，0.57mmol)溶于CH2Cl2，攪拌18小時(shí)。將己烷加入反應(yīng)混合物以沉淀三苯基氧化膦。然后過濾粗制反應(yīng)混合物，濾液經(jīng)BakerSPE柱填充的tosic酸(Si-Tosic酸)Silicycleinc.的二氧化硅(2g)吸附。Si-Tosic酸經(jīng)CH2Cl2(50mL)、MeOH(50mL)洗脫，丟棄洗脫液。12小時(shí)后，Si-Tosic酸經(jīng)2NNH3/MeOH(30mL)洗脫，收集洗脫液后真空除去溶劑。將粗物質(zhì)溶于EtOAc，經(jīng)飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)無水Na2SO4干燥后過濾，然后真空除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)25MBiotage用40％EtOAc/己烷+1％2NNH3/MeOH洗脫進(jìn)一步提純，獲得淺黃色油狀(2E)-3-{1-[(2-羥基乙基)(2-苯氧基乙基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-5-基}丙烯酸甲酯(72mg，66％產(chǎn)率)LC/MS[M+H]382.0，RT2.19分鐘(方法A)。1H-NMR(CD2Cl2)δ7.67(d，1H)，7.42(brs，1H)，7.38(brs，2H)，7.28(m，2H)，6.95(m，1H)，6.89(m，2H)，6.43(m，1H)，4.63(t，1H)，4.10-3.99(m，2H)，3.79(s，3H)，3.66(m，1H)，3.50(m，1H)，3.03-2.83(m，4H)，2.73(m，1H)，2.32(m，1H)，2.05(m，1H)。下列化合物用上述相似方法制備。中間體X(2E)-3-(1-{(1H-吲哚-2-基羰基)[2-(1H-吲哚-2-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯將中間體E的HCl鹽[(2E)-3-(1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯鹽酸鹽](0.15g，0.38mmol)溶于DMF(5mL)，依次加入2-吲哚羧酸(0.061g，0.34mmol)、DIPEA(0.18g，1.37mmol)和PyBOP(0.18g，0.34mmol)。于室溫?cái)嚢杷没旌衔镞^夜，經(jīng)水稀釋后用EtOAc萃取。有機(jī)層經(jīng)0.5NHCl、水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)40MBiotage用己烷/EtOAc(6∶1)-(3∶1)洗脫提純，獲得白色固體(2E)-3-(1-{(1H-吲哚-2-基羰基)[2-(1H-吲哚-2-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯(0.098g，57％)LC/MS[M+H]504.0，RT3.82分鐘(方法A)。1H-NMR(CD3OD)δ7.70(d，1H)，7.60(d，1H)，7.52(s，1H)，7.46(t，2H)，7.26(m，3H)，7.06(t，1H)，7.01(t，1H)，6.88(m，3H)，6.53(d，1H)，6.17(s，1H)，3.57(m，1H)，2.99(m，6H)，2.43(m，1H)，2.05(m，1H)。下列化合物用如上所述的相似方法制備。中間體Y(2E)-3-(1-{[(4-羥基苯基)磺酰基][2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯向中間體O3[(2E)-3-(1-{{[4-(2-氰基乙氧基)苯基]磺?；鶀[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯](0.30g，0.53mmol)的MeOH(10ml)溶液加入K2CO3(0.29g，2.1mmol)。于室溫N2下攪拌混合物5小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物以除去K2CO3。真空濃縮濾液，獲得黃色殘余物。將殘余物溶于CH2Cl2，經(jīng)飽和NaHCO3、鹽水洗滌，Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得深色油狀物(2E)-3-(1-{[(4-羥基苯基)磺?；鵠[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯(0.25g，91％)。LC/MS[M+1]517.0，RT3.26分鐘(方法A)。中間體Z(2E)-3-(1-{{[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]磺?；鶀[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯向中間體Y[(2E)-3-(1-{[(4-羥基苯基)磺?；鵠[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯](0.10g，0.17mmol)的DMF(2ml)溶液加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(0.06g，0.26mmol)和K2CO3(0.096g，0.70mmol)。于70℃攪拌混合物2小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物經(jīng)EtOAc(20ml)稀釋，H2O(3×10mL)和鹽水洗滌，Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得1∶1的粗制混合物(2E)-3-(1-{{[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]磺?；鶀[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯和(2E)-3-(1-{{[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]磺?；鶀[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基酯(110mg)。LC/MS[M+H]675.0，RT4.78分鐘和[M+H]819.3，RT5.66分鐘(方法A)。下列化合物用如上所述的相似方法制備。中間體AA(2E)-3-(1-{(2-{[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基}乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯將中間體T[(2E)-3-(1-{(2-氨基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯](150mg，0.37mmol)和Et3N(80uL，0.56mmol)溶于CH2Cl2(3mL)。冷卻溶液至-40℃，加入二甲基氨磺酰氯(50uL，0.41mmol)。將反應(yīng)升至室溫，攪拌18小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)CH2Cl2稀釋，飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)無水Na2SO4干燥后過濾，然后真空除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法用40％EtOAc/己烷為洗脫劑提純，獲得油性固體(2E)-3-(1-{(2-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯(123mg，65％產(chǎn)率)LC/MS[M+H]511.1，RT2.36分鐘(方法A)。中間體AB(2E)-3-(1-{[(4-氨基苯基)磺?；鵠[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯向中間體O4[(2E)-3-(1-{{[4-(乙?；被?苯基]磺?；鶀[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯](0.28g，0.54mmol)的MeOH(10ml)溶液緩慢加入1M鹽酸的1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液(0.8ml)。加熱混合物至回流5小時(shí)。冷卻至室溫后，蒸發(fā)溶劑，獲得黃色殘余物。殘余物經(jīng)柱色譜法用MeOH-CH2Cl2(5/95，v/v)提純，獲得所需產(chǎn)物(0.26g，90％)LC/MS[M+H]515.9，RT3.48分鐘(方法A)。中間體AC(2E)-3-(1-{({4-[(2-羥基乙基)氨基]苯基}磺?；?[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-23-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯將中間體AB[(2E)-3-(1-{[(4-氨基苯基)磺?；鵠[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯](74mg，0.14mmol)的MeOH(4ml)溶液加入20ml密封試管，鼓泡通入環(huán)氧乙烷30分鐘。密封試管后于100℃加熱1小時(shí)。冷卻至室溫后，粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備型HPLC分離，獲得所需化合物(23mg，23％，80％純度)。無需進(jìn)一步提純，待用。LC/MS[M+1]559.9，RT2.63分鐘(方法A)。中間體AD1-溴-3-(氯甲基)-2-氟苯向(3-溴-2-氟苯基)甲醇(820mg，4.00mmol)的甲苯(10mL)溶液加入亞硫酰氯(0.44mL，6.00mmol)和2滴DMF。于90℃加熱反應(yīng)混合物30分鐘，冷卻至室溫后濃縮，獲得中間體1-溴-3-(氯甲基)-2-氟苯(890mg，99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.71(m，1H)，7.53(m，1H)，7.17(m，1H)，4.82(d，2H)。中間體AE(3-溴-2-氟苯基)丙二酸向NaH(0.07g，3.10mmol)在THF(5mL)中的冷懸浮液滴加入丙二酸二乙酯(0.47mL，3.10mmol)的THF(5mL)溶液。將反應(yīng)升至室溫，攪拌1小時(shí)。然后滴加入中間體AD[1-溴-3-(氯甲基)-2-氟苯](0.39g，1.72mol)的THF(10mL)溶液?；亓鞣磻?yīng)混合物過夜，冷卻后濃縮。加入水，用CH2Cl2萃取。有機(jī)層經(jīng)水、鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾后濃縮。殘余物經(jīng)過短硅膠墊，獲得粗制的中間體(3-溴-2-氟苯基)丙二酸二乙酯(0.59g，68％)。向(3-溴-2-氟苯基)丙二酸二乙酯(0.58g，1.73mmol)的EtOH(20mL)溶液加入NaOH(50％，2mL)?；亓鞣磻?yīng)混合物3小時(shí)，冷卻后濃縮。加入HCl(1N)改變pH至4，混合物經(jīng)乙醚萃取。有機(jī)層經(jīng)水、鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾后濃縮，獲得白色固體(3-溴-2-氟苯基)丙二酸(0.45g，93％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.91(S，2H)，7.54(m，1H)，7.30(m，1H)，7.06(m，1H)，3.57(t，1H)，3.07(d，2H)。中間體AF(3-溴-2-氟苯基)乙酸回流中間體AE[(3-溴-2-氟苯基)丙二酸](450mg，1.55mmol)的二氧雜環(huán)己烷(10mL)溶液過夜，冷卻后濃縮。加入水，混合物經(jīng)乙醚萃取。有機(jī)層經(jīng)水、鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾后濃縮，獲得白色固體(3-溴-2-氟苯基)乙酸(370mg，96％)。GC/MS[精確質(zhì)譜]246；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.51(S，1H)，7.51(m，1H)，7.33(m，1H)，7.08(m，1H)，2.85(t，2H)，2.53(t，2H)。中間體AG5-溴-4-氟茚-1-酮向中間體AF[(3-溴-2-氟苯基)乙酸](150mg，0.61mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液加入亞硫酰氯(0.13mL，1.82mmol)和2滴DMF。于室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜后濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2(5mL)，然后加入AlCl3的CH2Cl2(5mL)冷溶液。于0℃攪拌反應(yīng)混合物20分鐘，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)，倒入冰水中，混合物經(jīng)CH2Cl2萃取。有機(jī)層經(jīng)飽和NaHCO3、鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾后濃縮。色譜法通過Biotage柱(25S)用EtOAc/己烷(10/90)，獲得5-溴-4-氟茚-1-酮(120mg，86％)。GC/MS[精確質(zhì)譜]228；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.74(m，1H)，7.40(d，1H)，3.12(t，2H)，2.68(m，2H)。中間體AHN-(4-甲?；交?甲磺酰胺將4-氨基苯甲酸乙酯(1.00g，6.05mmol)的吡啶(10mL)溶液用甲磺酰氯(1.11g，9.69mmol)處理，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。混合物經(jīng)EtOAc和H2O稀釋后分離溶液層。有機(jī)層經(jīng)1NHCl、鹽水洗滌，MgSO4干燥。減壓除去溶劑，獲得的固體經(jīng)Et2O/己烷洗滌，獲得淺粉紅色固體4-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸乙酯(1.29g，88％)1HNMR(DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，7.90(d，2H)，7.26(d，2H)，4.26(q，2H)，3.08(s，3H)，1.28(t，3H)。將LiAlH4溶液(1.0M/THF，6.9mL，6.90mmol)于氮?dú)夥障录尤牒嫦涓稍锏臒?。溶液?jīng)THF(15mL)稀釋后冷卻至0℃。將4-[(甲基磺?；?氨基]苯甲酸乙酯(1.29g，5.30mmol)的THF(5mL)溶液滴加入LAH溶液。加入后，將反應(yīng)升至室溫，攪拌1小時(shí)。小試樣量的TLC顯示完全反應(yīng)。然后冷卻反應(yīng)物至0℃，用EtOAc(5mL)、EtOH(5mL)和10％NaHSO4(7mL)小心處理。懸浮液經(jīng)賽力特硅藻土過濾，MgSO4干燥濾液。減壓除去溶劑，獲得白色固體N-[4-(羥基甲基)苯基]甲磺酰胺(0.99g，93％)1HNMR(DMSO-d6)δ9.62(s，1H)，7.24(d，2H)，7.13(d，2H)，5.12(t，1H)，4.42(d，2H)，2.92(s，3H)。將N-[4-(羥基甲基)苯基]甲磺酰胺(0.99g，4.91mmol)溶于THF(15mL)，用MnO2(1.01g，9.83mmol)處理。于50℃攪拌反應(yīng)物過夜。然后氧化錳經(jīng)賽力特硅藻土過濾，濾液經(jīng)40SBiotage用40-50％EtOAc/己烷洗脫提純，獲得白色固體N-(4-甲?；交?甲磺酰胺(0.64g，65％)1HNMR(DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，9.86(s，1H)，7.86(d，2H)，7.33(d，2H)，3.13(s，3H)。根據(jù)上述步驟以及酰胺形成(中間體M、X)、磺胺形成(中間體O)、脲形成(中間體N)和磺酰脲形成(中間體AA)所述的相似方法制備下列醛?；衔飳?shí)施例1(2E)-N-羥基-3-((1R)-1-{[(1S)-2-羥基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酰胺將中間體E1((2E)-3-((1R)-1-{[(1S)-2-羥基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯)(1.40g，3.59mmol)和羥胺鹽酸鹽(2.288g，32.27mmol)在40mLMeOH中的混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，冰浴冷卻至約5℃。將KOH小丸(3.78g，57.3mmol)加入冷的反應(yīng)混合物。10分鐘后冰浴除去，將反應(yīng)升至室溫，攪拌2小時(shí)。用200mL飽和NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)，EtOAc(5×200mL)萃取。合并的萃取物經(jīng)飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，Na2SO4干燥。減壓除去溶劑，獲得白色固體(2E)-N-羥基-3-(1-{[(1S)-2-羥基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酰胺(1.10g，78.％)LC/MS[M+H]391.9，RT1.65分鐘(方法A)；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.7(s，1H)，10.6(寬峰，1H)，9.0(寬峰，1H)，7.51(d，1H)，7.29-7.41(m，5H)，7.13(d，1H)，7.05(t，1H)，6.95(t，1H)，6.35(d，1H)，4.53(d，1H)，4.26(t，1H)，3.39(s，2H)，3.03(m，1H)，2.83-2.90(m，1H)，2.62-2.69(m，4H)，2.24-2.29(m，1H)和1.35-1.41(m，1H)?；衔飳?shí)施例193(-)-(2E)-N-羥基-3-(1-{(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丁-2-烯酰胺將中間體R3[甲基(2E)-3-{(1S)-1-[(2-羥基乙基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-5-基}丁-2-烯酸鹽-3-丙基-1H-吲哚](0.445g，1.06mmol)溶于二氧雜環(huán)己烷(10mL)后冷卻至0℃。將NH2OH(10mL，50％/水)、1NNaOH(10mL)依次加入上述混合物。于0℃攪拌所得溶液2小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)經(jīng)飽和NH4Cl溶液淬滅，EtOAc(30mL)稀釋，攪拌到明顯分為兩層時(shí)停止。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥后濃縮，獲得所需產(chǎn)物(0.31g，70％)LC/MS[M+H]420.2，RT1.83分鐘(方法A)。1H-NMR(CD3OD)δ7.26(m，5H)，7.14(m，2H)，6.90(t，1H)，6.02(s，1H)，4.71(s，1H)，3.63(m，2H)，2.92(m，8H)，2.51(s，3H)，2.33(m，1H)，2.10(m，1H)。除化合物實(shí)施例43、44、45、46、181、182和183外，表1的所有其它化合物實(shí)施例通過上面的化合物實(shí)施例1和193所述的相似方法合成?；衔飳?shí)施例43(2E)-N-羥基-3-(2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酰胺將化合物實(shí)施例10(3-[2-((叔丁氧基羰基){5-[(1E)-3-(羥基氨基)-3-氧代-1-丙烯基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}氨基)乙基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯)(119mg，0.21mmol)溶于CH2Cl2(4mL)，加入TFA(1mL)。攪拌溶液1小時(shí)后真空除去溶劑。將粗物質(zhì)溶于少量EtOAc。將溶液加入1∶1NaHCO3/Na2CO3的攪拌溶液(pH9)。產(chǎn)物沉淀后過濾混合物。收集固體后干燥，獲得白色固體(2E)-N-羥基-3-(2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-丙烯酰胺(46mg，60％)1H-NMR(DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，7.52(d，1H)，7.17-7.42(m，6H)，6.95-7.08(m，2H)，6.38(d，1H)，3.74(m，1H)，2.77-3.17(m，8H)。實(shí)施例44、45和46通過相似的方法合成。在合成實(shí)施例45和46時(shí)，使用95％TFA/水。化合物實(shí)施例182N-{(1R)-5-[(1E)-3-(羥基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}-N-[(1S)-2-羥基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基]苯甲酰胺將中間體E1[(2E)-3-((1R)-1-{[(1S)-2-羥基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯](0.2g，0.51mmol)、苯甲酰氯(0.28g，2.05mmol)和Et3N(0.29ml，2.05mmol)在CH2Cl2(2ml)中的混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。向粗制混合物加入MeOH(2ml)和羥胺鹽酸鹽(0.32g，4.61mmol)。于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物10分鐘。冰水浴冷卻至0℃。將氫氧化鉀小丸(0.67g，10.24mmol)加入反應(yīng)混合物。持續(xù)攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。反應(yīng)經(jīng)飽和NH4Cl水溶液淬滅，EtOAc萃取。合并的萃取物經(jīng)飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，Na2SO4干燥。除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備型HPLC提純，獲得所需油狀產(chǎn)物(4mg，1.5％)。LC/MS[M+1]496.0，RT2.45分鐘(方法A)。實(shí)施例181和183通過如上所述的相似方法制備。本發(fā)明前體藥物通常可以通過本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法制備。例如，可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下使化合物與羧酰氯或酸酐反應(yīng)將羥基轉(zhuǎn)換為酯。還可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下使化合物與氯甲酸酯反應(yīng)將羥基轉(zhuǎn)換為碳酸酯。本文定義的化合物的鹽可以通過分離化合物的鹽酸鹽獲得，用無水HCl在合適的溶劑(例如THF)中處理游離堿制備。通常，所需本發(fā)明化合物鹽可通過本領(lǐng)域公知的方法在最后分離和提純化合物期間原位制備。或者，所需鹽可以單獨(dú)制備，使游離堿形式的提純化合物與合適的有機(jī)酸或無機(jī)酸反應(yīng)，然后分離形成的鹽。這些常規(guī)方法對(duì)本領(lǐng)技術(shù)人員來說是顯而易見的。另外，本發(fā)明化合物的敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)在任何上述方法中可能需要保護(hù)和去保護(hù)。保護(hù)基通?？赏ㄟ^本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法加入和去除(參見，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis；WileyNewYork，(1999)。本發(fā)明化合物的組合物可通過對(duì)需要患者給予合適配制的藥用組合物使本發(fā)明化合物達(dá)到所需的藥物學(xué)作用。本發(fā)明包括含藥物學(xué)上可接受的載體和藥學(xué)有效量的本發(fā)明化合物或其鹽的藥用組合物。藥物學(xué)上可接受的載體為在與有效成分的有效活性匹配的濃度時(shí)對(duì)患者相對(duì)無毒無害的任何載體，所以載體的任何副作用不損害有效成分的有益作用。化合物的藥物學(xué)有效量指對(duì)要治療的具體疾病產(chǎn)生一定果或影響的量。本發(fā)明化合物可與本領(lǐng)域公知的藥物學(xué)上可接受的載體以任何有效的常規(guī)劑量單位形式(包括立即釋放劑、緩釋劑和定時(shí)釋放劑)經(jīng)口、腸胃外、局部、鼻、眼、耳、舌下、直腸、陰道等給予。針對(duì)口服給予，化合物可配制成固體或液體制劑，例如膠囊劑、丸劑、片劑、錠劑、糖錠劑、熔融劑、粉劑、溶液劑、混懸劑或乳膏劑，并且可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的制備藥用組合物的方法制備。固體單位劑型可為膠囊劑，其通?？蔀橛?或軟-殼明膠類型，包含例如表面活性劑、潤(rùn)滑劑和惰性充填劑如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以與常規(guī)片劑基質(zhì)(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)聯(lián)合下列物質(zhì)一起制片粘合劑(例如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠)、促進(jìn)片劑給藥后崩解和溶解的崩解劑(例如馬鈴薯淀粉、藻酸、玉米淀粉、瓜爾膠、黃芪膠、阿拉伯膠)、提高片劑粒流動(dòng)并防止片劑物質(zhì)粘合到制片模和沖頭表面的潤(rùn)滑劑(例如滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)、提高片劑的感官質(zhì)量使它們更易于被患者接受的染料、著色劑和調(diào)味劑(例如薄荷、冬綠油或櫻桃調(diào)味料)。口服液體劑型的合適賦形劑包括磷酸二鈣和稀釋劑例如水和醇(如乙醇、芐醇和聚乙烯醇)，或者添加或不添加藥物學(xué)上可接受的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。其它許多物質(zhì)可作為包衣或修飾劑量單位的外觀。例如片劑、丸劑或膠囊劑可用蟲膠、糖或這兩者一起包衣?？煞稚⒎蹌┖土┻m合制備水性混懸劑。它們?yōu)橛行С煞峙c分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑的混合物。合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑例如上文提及的實(shí)例。還可包括其它賦形劑，例如上述甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明藥用組合物也可以為水包油乳劑形式。油相可以為植物油(例如液體石蠟)或植物油的混合物。合適的乳化劑可以為(1)天然存在的樹膠，例如阿拉伯膠和黃芪膠，(2)天然存在的磷脂，例如大豆和卵磷脂，(3)衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脫水山梨醇一油酸酯，(4)所述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯。乳劑還可包含甜味劑和調(diào)味劑。油性混懸劑可以通過將活性成分懸浮于植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或者礦物油(例如液體石蠟)制備。油性混懸劑可包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或十六醇?；鞈覄┻€可包含一種或多種防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種調(diào)味劑；以及一種或多種甜味劑例如蔗糖或糖精。糖漿劑和酏劑可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。這樣的制劑還可包含緩和劑、防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯和丙酯)、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明化合物也可以化合物在生理學(xué)上可接受的稀釋劑與藥用載體中的可注射劑腸胃外給予，即皮下、靜脈內(nèi)、眼內(nèi)、滑膜內(nèi)、肌內(nèi)或腹膜內(nèi)，所述稀釋劑與藥用載體可以為無菌液體或液體(例如水、鹽水、葡萄糖水和相關(guān)糖溶液)的混合物、醇(例如乙醇、異丙醇或十六醇)、二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)、甘油縮酮(glycerolketal)(例如2，2-二甲基-1，1-二氧戊環(huán)-4-甲醇)、醚(例如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯或乙?；舅岣视王?，可以添加或不添加藥物學(xué)上可接受的表面活性劑(例如脂肪酸鹽或洗滌劑)、懸浮劑(例如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑以及其它藥用輔助劑?？捎糜诒景l(fā)明腸胃外制劑的例證性油為石油、動(dòng)物油、植物油或合成油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄欖油、礦脂和礦物油。合適的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸和豆蔻酸。合適的脂肪酸酯為例如油酸乙酯和豆蔻酸異丙酯。合適的脂肪酸鹽包括脂肪酸堿金屬、銨和三乙醇胺鹽，而合適的洗滌劑包括陽(yáng)離子洗滌劑，例如二甲基二烷基銨鹵化物、烷基吡啶鎓鹵化物和烷基胺乙酸鹽；陰離子洗滌劑，例如(烷基、芳基和烯烴屬)磺酸鹽、(烷基、烯烴、醚和單甘油)硫酸鹽和磺基琥珀酸鹽；非離子洗滌劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(氧化乙烯-氧化丙烯)或氧化乙烯或氧化丙烯共聚物；兩性洗滌劑，例如烷基-β-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季銨鹽，以及它們的混合物。本發(fā)明腸胃外組合物的溶液的有效成分重量通常約0.5％-25％。防腐劑和緩沖劑也可適當(dāng)使用。為了最小化或消除注射部位的刺激作用，這類組合物可以包含親水親油平衡(HLB)約12-17的非離子表面活性劑。這類制劑中的表面活性劑量約5％-15％重量。表面活性劑可以為上述HLB的單一成分，或者可以為具有所需HLB的兩種以上成分的混合物。用于腸胃外制劑的例證性表面活性劑為聚乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類，例如脫水山梨醇一油酸酯和高分子量加合物(氧化乙烯與疏水基的加合物，由氧化丙烯與丙二醇縮合而成)。藥用組合物可以為無菌注射水懸浮液的形式。這樣的懸浮液可根據(jù)已知方法用下列物質(zhì)制備合適的分散劑或潤(rùn)濕劑以及懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤(rùn)濕劑可為天然磷脂例如卵磷脂、烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethleneoxycetanol))、氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯)。無菌注射制劑也可以為無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑的無菌注射溶液劑或混懸劑。可使用的稀釋劑和溶劑為例如水、林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液和等滲葡萄糖溶液。另外，無菌不揮發(fā)油也常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用的任何溫和的不揮發(fā)油包括合成的單-或二甘油酯。另外，脂肪酸(例如油酸)可用于注射制劑。本發(fā)明組合物也可以栓劑形式直腸給藥。這些組合物可以使藥物與合適的無刺激賦形劑混合制備，所述賦形劑常溫下為固體而于直腸溫度時(shí)為液體，因此在直腸熔融釋放藥物。這類物質(zhì)例如可可脂和聚乙二醇。本發(fā)明方法中使用的另一種制劑采用透皮給藥裝置(“貼劑”)。這樣的透皮貼劑可以控制量連續(xù)或不連續(xù)提供本發(fā)明化合物。輸送藥物的透皮貼劑的構(gòu)造和使用是本領(lǐng)域公知的(參見，例如美國(guó)專利號(hào)5,023,252，1991年6月11日授權(quán)，通過引用結(jié)合到本文中)。這類貼劑可以配制為持續(xù)、脈動(dòng)或根據(jù)需要輸送藥物。腸胃外給藥的控制釋放制劑包括本領(lǐng)域已知的脂質(zhì)體、聚合物微球和聚合物凝膠制劑?？赡苄枰虮匦柰ㄟ^機(jī)械輸送裝置對(duì)患者引入藥用組合物。輸送藥物的機(jī)械輸送裝置的構(gòu)造和使用是本領(lǐng)域公知的。直接技術(shù)例如直接對(duì)腦給藥通常包括將藥物輸送導(dǎo)管放置到患者的腦室系統(tǒng)以避免血腦屏障。一種將藥物輸送到身體特定解剖區(qū)的這樣的可植入給藥系統(tǒng)的介紹見美國(guó)專利號(hào)5,011,472，1991年4月30日授權(quán)。當(dāng)必需或需要時(shí)，本發(fā)明組合物也可包含藥物學(xué)上可接受的其它常規(guī)配合成分，通常指載體或稀釋劑。可利用常規(guī)方法制備適當(dāng)劑型的這類組合物。這樣的成分和方法包括下列參考文獻(xiàn)所述的成分和方法，各自通過引用結(jié)合到本文中Powell，M.F.etal，“CompendiumofExcipientforParenteralFormulations”PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G“ParenteralFormulationofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates(1999)-Part-1”PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1999，53(6)，324-349；Nema，S.etal，“ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts”PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1997，51(4)，166-171。通常使用的藥用成分可以合理用于制備針對(duì)其給予路徑的組合物，這些藥用成分包括酸化劑(實(shí)例包括但不限于乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；堿化劑(實(shí)例包括但不限于氨水溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；吸附劑(實(shí)例包括但不限于粉狀纖維素和活性炭)；氣霧推進(jìn)劑(實(shí)例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；空氣置換劑(實(shí)例包括但不限于氮和氬)；抗真菌防腐劑(實(shí)例包括但不限于苯甲酸、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗微生物防腐劑(實(shí)例包括但不限于苯扎氯銨、芐索氯銨、芐醇、氯化十六烷基吡啶鎓、氯丁醇、酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫汞撒)；抗氧化劑(實(shí)例包括但不限于抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、叔丁對(duì)甲氧酚、丁化羥基甲苯、次磷酸、一硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉)；粘合劑(實(shí)例包括但不限于嵌段共聚物、天然和合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩沖劑(實(shí)例包括但不限于偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉和檸檬酸鈉二水合物)載體(實(shí)例包括但不限于阿拉伯膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙汁糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化鈉注射液和抑菌注射水)；絡(luò)合劑(實(shí)例包括但不限于依地酸二鈉和依地酸)；著色劑(實(shí)例包括但不限于FD&C紅色素No.3、FD&C紅色素No.20、FD&C黃色素No.6、FD&C藍(lán)色素No.2、D&C綠色素No.5、D&C橙色素No.5、D&C紅色素No.8、焦糖和三氧化二鐵)；澄清劑(實(shí)例包括但不限于膨潤(rùn)土)；乳化劑(實(shí)例包括但不限于阿拉伯膠、聚西托醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯、聚氧化乙烯50單硬脂酸酯)；包囊劑(實(shí)例包括但不限于明膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素)調(diào)味劑(實(shí)例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙皮油、歐薄荷油和香草醛)；濕潤(rùn)劑(實(shí)例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨醇)；研和劑(實(shí)例包括但不限于礦物油和甘油)；油(實(shí)例包括但不限于花生油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油和植物油)；軟膏基質(zhì)(實(shí)例包括但不限于羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏、礦脂、親水性礦脂、白軟膏、黃軟膏和玫瑰水軟膏)；促滲劑(透皮輸送)(實(shí)例包括但不限于單羥基或聚羥基醇、單-或多價(jià)醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂?；苌?、腦磷脂、萜、酰胺、醚、酮和脲)；增塑劑(實(shí)例包括但不限于鄰苯二甲酸二乙酯和甘油)；溶劑(實(shí)例包括但不限于乙醇、玉米油、棉子油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純化水、注射用水、無菌注射用水和無菌沖洗用水)；硬化劑(實(shí)例包括但不限于十六醇、十六烷酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟和黃蜂蠟)；栓劑基質(zhì)(實(shí)例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；表面活性劑(實(shí)例包括但不限于苯扎氯銨、壬苯醇醚10、oxtoxynol9、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸鈉和脫水山梨醇單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實(shí)例包括但不限于瓊脂、膨潤(rùn)土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃芪膠和維格姆膠)；甜味劑(實(shí)例包括但不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精鈉、山梨醇和蔗糖)；片劑抗附著劑(實(shí)例包括但不限于硬脂酸鎂和滑石粉)；片劑粘合劑(實(shí)例包括但不限于阿拉伯膠、藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液狀葡萄糖、甲基纖維素、非交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮和預(yù)膠化淀粉)；片劑和膠囊稀釋劑(實(shí)例包括但不限于磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、沉淀碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨醇和淀粉)；片劑包衣劑(實(shí)例包括但不限于液狀葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素和蟲膠)；直接壓片賦形劑(實(shí)例包括但不限于磷酸氫鈣)；片劑崩解劑(實(shí)例包括但不限于藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、聚克立林鉀、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、羥乙酸淀粉鈉和淀粉)；片劑助流劑(實(shí)例包括但不限于膠態(tài)二氧化硅、玉米淀粉和滑石粉)；片劑潤(rùn)滑劑(實(shí)例包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸和硬脂酸鋅)；片劑/膠囊遮光劑(opaquants)(實(shí)例包括但不限于二氧化鈦)；片劑拋光劑(實(shí)例包括但不限于棕櫚蠟(carnubawax)和白蠟)；增稠劑(實(shí)例包括但不限于蜂蠟、十六醇和石蠟)；張力劑(實(shí)例包括但不限于葡萄糖和氯化鈉)；粘度增強(qiáng)劑(實(shí)例包括但不限于藻酸、膨潤(rùn)土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉和黃芪膠)；和潤(rùn)濕劑(實(shí)例包括但不限于十七乙烯氧基十六醇、卵磷脂、山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。人們相信，本領(lǐng)域技術(shù)人員利用前述制備方法可以充分實(shí)施本發(fā)明。然而，以下為本發(fā)明組合物可使用的藥物制劑的實(shí)例。它們僅起說明作用，不以任何方式限制本發(fā)明。本發(fā)明藥用組合物舉例如下無菌IV溶液用無菌注射水制備所需本發(fā)明化合物的2mg/mL溶液，如果需要，調(diào)節(jié)pH值。用5％無菌葡萄糖稀釋溶液至0.2-1mg/mL給予，而IV輸注時(shí)，這種溶液于120分鐘內(nèi)給予。IV給予的凍干粉劑制備無菌制劑，使用(i)100-1000mg所需本發(fā)明化合物的凍干粉末，(ii)32-327mg/mL檸檬酸鈉，和(iii)300-3000mg右旋糖苷40。用無菌注射鹽水或5％葡萄糖將制劑重新制備為濃度10-20mg/mL，用鹽水或5％葡萄糖進(jìn)一步稀釋至0.2-0.4mg/mL，IV大劑量注射給予或于15-120分鐘內(nèi)IV輸注。肌內(nèi)懸浮液可以制備下列肌內(nèi)注射溶液或懸浮液50mg/mL不溶于水的所需本發(fā)明化合物5mg/mL羧甲基纖維素鈉4mg/mLTWEEN809mg/mL氯化鈉9mg/mL芐醇硬殼膠囊劑制備大量的單位膠囊劑，將100mg粉末狀有效成分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂填充于每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的兩段式明膠硬膠囊中。軟質(zhì)明膠膠囊劑制備有效成分在可食油(例如大豆油、棉子油或橄欖油)中的混合物，然后通過正排量式泵的方法注入熔融明膠形成包含100mg有效成分的軟質(zhì)明膠膠囊劑。洗滌膠囊劑后干燥。所述有效成分可溶于聚乙二醇、甘油和山梨醇的混合物以制備水藥互混的混合物。片劑通過常規(guī)步驟制備大量片劑，劑量單位含有100mg有效成分、0.2mg膠態(tài)二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。合適的水性和非水性包衣可用于增加口感、提高美感和穩(wěn)定性或者延遲吸收。立即釋放片劑/膠囊劑這些固體口服劑型通過常規(guī)方法和新型方法制備。無水口服這些單位可立即溶解并輸送藥物。將有效成分混合于包含例如糖、明膠、果膠和甜味劑等成分的液體，液體通過冷凍干燥和固態(tài)萃取技術(shù)固化為固體片劑或囊片劑。藥用化合物可以與粘彈性和熱彈性糖以及聚合物或泡騰成分壓縮制成無需水立即釋放的多孔基質(zhì)。治療高增殖性疾病的方法本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及利用上述化合物(包括它們的鹽和前體藥物及其相應(yīng)的組合物)治療哺乳動(dòng)物高增殖性疾病的方法。該方法包括對(duì)患者給予一定量的有效治療患者的高增殖性疾病的本發(fā)明化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的患者是需要治療的具體高增殖性疾病的哺乳動(dòng)物，包括人。高增殖性疾病包括但不限于實(shí)體瘤，例如乳腺癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌癥、消化道癌癥、泌尿道癌癥、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌癥、甲狀腺腫瘤、甲狀旁腺腫瘤及它們的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。還包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。乳腺癌的實(shí)例包括但不限于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、浸潤(rùn)性小葉癌、原位導(dǎo)管癌和原位小葉癌。呼吸道癌的實(shí)例包括但不限于小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌，以及支氣管腺瘤和胸膜肺母細(xì)胞瘤。腦癌的實(shí)例包括但不限于腦干和下丘腦(hypophtalmic)神經(jīng)膠質(zhì)瘤、小腦和大腦星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、室管膜細(xì)胞瘤以及神經(jīng)外胚層腫瘤和松果體腫瘤。男性生殖器官腫瘤包括但不限于前列腺癌和睪丸癌。女性生殖器官腫瘤包括但不限于子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌和外陰癌以及子宮肉瘤。消化道腫瘤包括但不限于肛門癌、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌和唾液腺癌癥。泌尿道腫瘤包括但不限于膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌和尿道癌。眼癌包括但不限于眼內(nèi)黑素瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。肝癌的實(shí)例包括但不限于肝細(xì)胞癌(伴有或沒有層狀纖維變化的肝細(xì)胞癌)、膽管細(xì)胞癌(肝內(nèi)膽管癌)和混合型肝細(xì)胞膽管細(xì)胞癌。皮膚癌包括但不限于扁平細(xì)胞癌、卡波濟(jì)氏肉瘤、惡性黑素瘤、Merkel細(xì)胞皮膚癌和非黑素瘤皮膚癌。頭頸癌癥包括但不限于喉/下咽/鼻咽/口咽癌、唇癌和口腔癌。淋巴瘤包括但不限于AIDS有關(guān)的淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤、何杰金氏病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。肉瘤包括但不限于軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、淋巴肉瘤和橫紋肌肉瘤。白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴性白血病、慢性髓性白血病和多毛細(xì)胞白血病。這些疾病在人類中已經(jīng)充分表征，而且以類似病因出現(xiàn)于其它哺乳動(dòng)物，給予本發(fā)明藥用組合物可以治療這些疾病。本發(fā)明化合物的利用可以通過例如下述體外腫瘤細(xì)胞增生測(cè)定中它們的體外活性舉例說明。本領(lǐng)域公知體外腫瘤細(xì)胞增生測(cè)定活性和臨床抗腫瘤活性之間的聯(lián)系。例如利用體外腫瘤增生測(cè)定證明了泰素(Silvestrinietal.StemCells1993，11(6)，528-35)、泰索帝(Bisseryetal.AntiCancerDrugs1995，6(3)，339)和拓樸異構(gòu)酶抑制劑(Edelmanetal.CancerChemother.Pharmacol.1996，37(5)，385-93)的治療效用。下列測(cè)定為一種可以判定治療本文所述疾病的相關(guān)化合物的活性的方法。體外腫瘤細(xì)胞增生測(cè)定用于測(cè)試本發(fā)明化合物的附著腫瘤細(xì)胞增生測(cè)定涉及Promega開發(fā)的CellTitre-Glo(Cunningham，BA“AGrowingIssueCellProliferationAssays。Modernkitseasequantificationofcellgrowth”TheScientist2001，15(13)，26，Crouch，SPetal.，“TheuseofATPbioluminescenceasameasureofcellproliferationandcytotoxicity”JournalofImmunologicalMethods1993，160，81-88)。將HCT116細(xì)胞(結(jié)腸癌，購(gòu)于ATCC)或A549(肺癌，購(gòu)于ATCC)以3000細(xì)胞/孔接種于96孔板的加10％胎牛血清的完全培養(yǎng)基，于37℃溫育24小時(shí)。接種24小時(shí)后，加入受試化合物，最終濃度為10nM-20μM的系列稀釋度，最終DMSO濃度0.2％。加入受試化合物后，于37℃在完全生長(zhǎng)培養(yǎng)基中溫育細(xì)胞72小時(shí)。第4天，用PromegaCellTiterGloLuminescent_測(cè)定試劑盒，溶解細(xì)胞，向每孔加入100微升底物/緩沖液混合物，混合后于室溫溫育8分鐘。用照度計(jì)讀取樣本以測(cè)量每孔細(xì)胞溶解產(chǎn)物中的ATP總數(shù)，其對(duì)應(yīng)于該孔的活細(xì)胞數(shù)。減去于24小時(shí)溫育讀取的值作為0天的值。對(duì)于測(cè)定IC50值，使用線性回歸分析測(cè)定用這種測(cè)定形式產(chǎn)生50％抑制細(xì)胞增殖的藥物濃度。本發(fā)明代表性化合物在測(cè)定中對(duì)HCT116細(xì)胞表現(xiàn)出明顯抑制腫瘤細(xì)胞增生(于10uM時(shí)，＞50％抑制)，研究還發(fā)現(xiàn)代表性化合物對(duì)A549細(xì)胞具有活性。MDA-MB-231(乳腺癌，購(gòu)于ATCC)、LnCaP(前列腺癌，購(gòu)于ATCC)、H460(肺癌，購(gòu)于ATCC)或Hela(宮頸癌細(xì)胞)細(xì)胞也可以用于類似測(cè)定中。鑒于評(píng)價(jià)治療高增殖性疾病的化合物的上述和其它已知標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室方法，通過確定治療上述哺乳動(dòng)物疾病的標(biāo)準(zhǔn)毒性測(cè)試和標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)測(cè)定，并將這些結(jié)果與用于治療這些疾病的已知藥物的結(jié)果對(duì)比，可以很容易地判定達(dá)到各種期望指標(biāo)的本發(fā)明化合物的有效劑量。治療一種上述疾病應(yīng)當(dāng)給予的有效成分劑量可以根據(jù)例如下列這些因素而變化使用的具體化合物和劑量單位、給予方式、治療持續(xù)時(shí)間、所治療患者的年齡和性別以及所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。應(yīng)當(dāng)給予的有效成分總量通常約0.01mg/kg/天(體重)-200mg/kg/天(體重)，優(yōu)選約0.1mg/kg/天-20mg/kg/天(體重)。單位劑量可以含約0.5mg-1500mg有效成分，可以每天1次或多次給予。注射(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腸胃外注射)和使用輸注方法給予的日劑量應(yīng)優(yōu)選0.01-200mg/kg(總體重)。直腸給予的日劑量方案應(yīng)優(yōu)選0.01-200mg/kg(總體重)。陰道給予的日劑量方案應(yīng)優(yōu)選0.01-200mg/kg(總體重)。局部給予的日劑量方案應(yīng)優(yōu)選0.1-200mg，每天給予1-4次。透皮濃度應(yīng)優(yōu)選維持日劑量0.01-200mg/kg必需的濃度。吸入給予的日劑量方案應(yīng)優(yōu)選0.01-100mg/kg(總體重)。當(dāng)然，每個(gè)患者的特定初期和連續(xù)劑量方案應(yīng)當(dāng)通過主治醫(yī)師根據(jù)判定的病情性質(zhì)和嚴(yán)重程度、使用的具體化合物的活性、患者的年齡和全面健康狀況、給予時(shí)間、給予路徑、藥排泄率、藥物聯(lián)合等而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以利用常規(guī)治療測(cè)試確定治療所需的方式和本發(fā)明化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或組合物的劑量。本發(fā)明化合物可以單獨(dú)的藥物給予或者與一種或多種其它藥物聯(lián)合給予，這種聯(lián)合不產(chǎn)生不可接受的副作用。例如，本發(fā)明化合物可以與已知抗高增殖性藥物或其它適用藥物以及它們的混合物和組合物聯(lián)合?？梢约尤虢M合物的任選抗高增殖性藥物包括但不限于在MerckIndex，11th版，(1996)(其通過引用結(jié)合到本文)中列出的癌癥化療藥物方案的化合物，例如天冬酰胺酶、博萊霉素、卡鉑、卡氮芥、苯丁酸氮芥、順鉑、L-天冬酰胺酶、環(huán)磷酰胺、阿糖孢苷、達(dá)卡巴嗪、放線菌素D、道諾霉素、阿霉素、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羥基脲、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、甲酰四氫葉酸、羅氮芥、氮芥、6-巰基嘌呤、巰乙磺酸鈉、甲氨蝶呤、絲裂霉素C、米托蒽醌、潑尼松龍、丙卡巴肼、雷洛昔芬、鏈佐星、他莫昔芬、硫鳥嘌呤、托泊替康、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春地辛。適于與本發(fā)明一起使用的其它抗高增殖性藥物包括但不限于在Goodman和Gilman，ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(第9版)，Molinoffetal.編輯，McGraw-Hill出版，1225-1287頁(yè)，(1996)(其通過引用結(jié)合到本文)中所述的用于治療腫瘤性疾病的公認(rèn)化合物，例如氨基格魯米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷克拉屈濱、白消安、己烯雌酚、2′，2′-二氟脫氧胞苷、多西他賽、赤型羥基壬基腺嘌呤、乙炔雌二醇、5-氟脫氧尿苷、一磷酸5-氟脫氧尿苷、磷酸氟達(dá)拉濱、氟甲睪酮、氟他胺、己酸羥孕酮、伊達(dá)比星、干擾素、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美法侖、米托坦、紫杉醇、噴司他丁、N-磷乙酰-L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睪酮、噻替派、三甲蜜胺、尿苷和長(zhǎng)春瑞濱。適于與本發(fā)明一起使用的其它抗高增殖性藥物包括但不限于其它抗癌藥物例如埃博霉素、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。人們相信本領(lǐng)域技術(shù)人員通過前述資料可以充分實(shí)施本發(fā)明。對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說顯而易見的是，在不脫離本發(fā)明所述宗旨或范圍的前提下，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行變化和修飾。權(quán)利要求1.一種以下結(jié)構(gòu)式I化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽、酯或碳酸酯其中W選自H、(C1-C6)烷基、O-苯基，其任選被至多2個(gè)獨(dú)立選自R12的取代基取代、苯基，其任選被至多2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、OH、COOR7、C(O)NHR7、S(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基、NHC(O)(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基和吲哚基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、OH、C(O)O(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基，其被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、C(O)R8、(C1-C3)烷氧基、吡咯烷基、咪唑基、NH(C1-C3)烷基和N[(C1-C3)烷基]2，以及(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、吡咯烷基、咪唑基、和(C1-C3)烷氧基，以及其它雜芳基，其任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自R12的取代基取代；L選自CHR4、CHR5-CHR6和CHR5-CH2-CHR6；R1選自H、C(O)R10、C(O)OR7、四氫吡喃基、(C3-C6)環(huán)烷基、苯基，其任選被至多2個(gè)獨(dú)立選自R12的取代基取代、吡啶基，其任選被至多2個(gè)獨(dú)立選自R12的取代基取代、S(O)2-苯基，其中所述苯基任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、NH2、NHC(O)(C1-C3)烷基、NH(C1-C3)烷基-N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基-OH、COOH、OH和(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、OH和S(O)2(C1-C3)烷基，其任選被1個(gè)苯環(huán)取代、(C1-C6)烷基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OR11、C(O)R10、C(O)OR7、N[(C1-C3)烷基]2、(C3-C6)環(huán)烷基、二氧代吡咯烷基、吡喃葡萄糖基、吡喃葡萄糖基氨基、(C1-C3)烷氧基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、和咪唑基、O-苯基，其任選被至多2個(gè)獨(dú)立選自R12的取代基取代、NH2，其中1個(gè)H任選被1個(gè)選自以下的取代基置換S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基、S(O)2CF3、C(O)R7、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、C(O)O(C1-C4)烷基、C(O)NH(C1-C4)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、(C1-C4)烷基，其任選被1個(gè)OH取代、苯基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、OH、S-(C1-C3)烷基、C(O)NH2、S(O)2NH2、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH2、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2和(C1-C3)烷基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基，以及(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代OH、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、(C1-C3)烷氧基和吡咯基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、和S(O)2(C1-C3)烷基、吡唑基，其任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基和以及其它雜芳基，它們?nèi)芜x被至多2個(gè)獨(dú)立選自R12的取代基取代；R2各自獨(dú)立選自(C1-C3)烷基、鹵基、(C1-C3)烷氧基、CF3、NO2、NH2、CN和COOH；R3選自H、(C1-C3)烷基和鹵基；R4選自H和(C1-C3)烷基-OH；R5選自H、OH和(C1-C3)烷基；R6選自H、C(O)OR7、C(O)R9和(C1-C6)烷基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代OH、NHS(O)2(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基；R7選自H和(C1-C4)烷基；R8選自O(shè)H、NH2、N[(C1-C3)烷基]2、嗎啉基和吡咯烷基；R9選自NH2、嗎啉基、N[(C1-C3)烷基]2和NH(C1-C3)烷基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代OH、COOH和N[(C1-C3)烷基]2；R10選自(C3-C6)環(huán)烷基、嗎啉基、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基、雜芳基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、鹵基和CF3、苯基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、鹵基和CF3、(C1-C3)烷基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代苯基、咪唑基和NH(C1-C4)烷基，其任選被1個(gè)苯環(huán)取代，所述苯環(huán)任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵基和CF3，以及NH-苯基，其中所述苯基任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵基和CF3；R11選自H、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)-吡咯烷基、C(O)NH-苯基和C(O)NH(C1-C3)烷基，其任選被1個(gè)苯環(huán)取代；R12選自(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵基、NO2、CN、CF3、O-CF3和苯基，其任選被至多2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基；X選自O(shè)、S、CH2和NH，且當(dāng)X為NH時(shí)，NH上的H任選被以下基團(tuán)置換C(O)(C1-C3)烷基、S(O)2(C1-C3)烷基或(C1-C6)烷基而當(dāng)X為O、S或CH2時(shí)，部分通過(C1-C4)烷基置換部分上的任何H原子任選被取代；m選自0、1和2；n選自1和2；選自雙鍵和單鍵。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自H、C(O)R10、四氫吡喃基、(C3-C6)環(huán)烷基、S(O)2-苯基，其中所述苯基任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、-NH2、NHC(O)(C1-C3)烷基、NH(C1-C3)烷基-N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基-OH、COOH、OH和(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、OH和S(O)2(C1-C3)烷基，其任選被1個(gè)苯環(huán)取代、(C1-C6)烷基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OR11、C(O)R10、C(O)OR7、N[(C1-C3)烷基]2、(C3-C6)環(huán)烷基、二氧代吡咯烷基、(C1-C3)烷氧基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、和咪唑基、O-苯基，其任選被至多2個(gè)獨(dú)立選自R12的取代基取代、NH2，其中1個(gè)H任選被1個(gè)選自以下的取代基置換S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基、S(O)2CF3、C(O)R7、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C4)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、和(C1-C4)烷基，其任選被1個(gè)OH取代、苯基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、OH、S-(C1-C3)烷基、C(O)NH2、S(O)2NH2、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH2、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2和(C1-C3)烷基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基，和(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代OH、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、(C1-C3)烷氧基和吡咯基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、和S(O)2(C1-C3)烷基、吡唑基，其任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基和以及其它雜芳基，它們?nèi)芜x被至多2個(gè)獨(dú)立選自R12的取代基取代；R10選自(C3-C6)環(huán)烷基、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷基、NH(C1-C4)烷基、雜芳基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、鹵基和CF3、苯基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、鹵基和CF3；R11為H；R12選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵基、NO2、CN、CF3和O-CF3；以及m選自0和1。3.權(quán)利要求1的化合物，其中W選自O(shè)-苯基，其任選被至多2個(gè)選自R12的取代基取代、苯基，其任選被至多2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、OH、COOR7、C(O)NHR7、S(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基、NHC(O)(C1-C3)烷基、和(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基和吲哚基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、OH、C(O)O(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基，其被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、C(O)R8、(C1-C3)烷氧基、吡咯烷基、咪唑基、NH(C1-C3)烷基和N[(C1-C3)烷基]2，以及(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、吡咯烷基、咪唑基、和(C1-C3)烷氧基，以及其它雜芳基，它們?nèi)芜x被至多3個(gè)獨(dú)立選自R12的取代基取代；R1選自H、C(O)R10、四氫吡喃基、(C3-C6)環(huán)烷基、S(O)2-苯基，其中所述苯基任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、-NH2、NHC(O)(C1-C3)烷基、NH(C1-C3)烷基-N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基-OH、COOH、OH和(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自下列的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、OH和S(O)2(C1-C3)烷基，其任選被1個(gè)苯環(huán)取代、(C1-C6)烷基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OR11、C(O)R10、C(O)OR7、N[(C1-C3)烷基]2、(C3-C6)環(huán)烷基、二氧代吡咯烷基、(C1-C3)烷氧基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、和咪唑基、O-苯基，其任選被至多2個(gè)獨(dú)立選自R12的取代基取代、NH2，其中1個(gè)H任選被1個(gè)選自以下的取代基置換S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基、S(O)2CF3、C(O)R7、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C4)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、和(C1-C4)烷基，其任選被1個(gè)OH取代、苯基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、OH、S-(C1-C3)烷基、C(O)NH2、S(O)2NH2、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH2、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2和(C1-C3)烷基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基，和(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代OH、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、(C1-C3)烷氧基和吡咯基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、和S(O)2(C1-C3)烷基、吡唑基，其任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基和以及其它雜芳基，它們?nèi)芜x被至多2個(gè)獨(dú)立選自R12的取代基取代；R2各自獨(dú)立選自(C1-C3)烷基、鹵基、(C1-C3)烷氧基或CF3；R4和R5都為H；R6選自H和(C1-C6)烷基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代OH、NHS(O)2(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基；R10選自(C3-C6)環(huán)烷基、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷基、NH(C1-C4)烷基、雜芳基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、鹵基和CF3、苯基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、鹵基和CF3；R11為H；R12選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵基、NO2、CN、CF3和O-CF3；m選自0和1。4.權(quán)利要求3的化合物，其中W選自苯基，其任選被至多2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12和(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自下列的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基和吲哚基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、(C1-C3)烷基，其被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH和(C1-C3)烷氧基，以及其它雜芳基，它們?nèi)芜x被至多3個(gè)獨(dú)立選自R12的取代基取代。5.權(quán)利要求3的化合物，其中L為CHR5-CHR6。6.權(quán)利要求3的化合物，其中R1選自H、C(O)R10、四氫吡喃基、S(O)2-苯基，其中所述苯基任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、COOH、OH和(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、OH和(C1-C6)烷基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OR11、N[(C1-C3)烷基]2、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C3)烷氧基，其任選被1-2個(gè)OH取代、NH2，其中1個(gè)H被1個(gè)選自以下的取代基置換S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基、S(O)2CF3、C(O)R7、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C4)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、和(C1-C4)烷基，其任選被1個(gè)OH取代、苯基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、OH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)2NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2和(C1-C3)烷基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基，和(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代OH、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、(C1-C3)烷氧基和吡咯基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、和S(O)2(C1-C3)烷基、吡唑基，其任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基和以及其它雜芳基，它們?nèi)芜x被至多2個(gè)獨(dú)立選自R12的取代基取代。7.權(quán)利要求1的化合物，其中W選自苯基，其任選被至多2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12和(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基和吲哚基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、(C1-C3)烷基，其被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷氧基、其它雜芳基，它們?nèi)芜x被至多3個(gè)獨(dú)立選自R12的取代基取代；L為CHR5-CHR6；R1選自H、C(O)R10、四氫吡喃基、S(O)2-苯基，其中所述苯基任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、COOH、OH和(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、OH和(C1-C6)烷基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OR11、N[(C1-C3)烷基]2、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C3)烷氧基，其任選被1-2個(gè)OH取代、NH2，其中1個(gè)H被1個(gè)選自以下的取代基置換S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基、S(O)2CF3、C(O)R7、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C4)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、和(C1-C4)烷基，其任選被1個(gè)OH取代、苯基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、OH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)2NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2和(C1-C3)烷基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基，和(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代OH、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、(C1-C3)烷氧基和吡咯基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、和S(O)2(C1-C3)烷基、吡唑基，其任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基和以及其它雜芳基，它們?nèi)芜x被至多2個(gè)獨(dú)立選自R12的取代基取代；R2為鹵基；R5為H；R6選自H和(C1-C6)烷基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代OH、NHS(O)2(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基；R10選自(C3-C6)環(huán)烷基、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷基和NH(C1-C4)烷基；R11為H；R12選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵基、NO2、CN、CF3和O-CF3；而m選自0和1。8.權(quán)利要求7的化合物，其中W選自苯基，其任選被至多2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12和(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基和吲哚基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、(C1-C3)烷基，其被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH和(C1-C3)烷氧基。9.權(quán)利要求7的化合物，其中R1選自H、S(O)2-苯基，其中所述苯基任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、COOH和OH、(C1-C6)烷基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OR11、(C3-C6)環(huán)烷基、和(C1-C3)烷氧基，其任選被1-2個(gè)OH取代、NH2，其中1個(gè)H被1個(gè)選自以下的取代基置換S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基、S(O)2CF3、C(O)R7、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C4)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、和(C1-C4)烷基，其任選被1個(gè)OH取代、苯基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、OH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)2NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2和(C1-C3)烷基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基，及(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代OH、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、(C1-C3)烷氧基和吡咯基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基和吡唑基，其任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基和10.權(quán)利要求1的化合物，其中W選自苯基，其任選被至多2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12和(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基和吲哚基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、(C1-C3)烷基，其被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH和(C1-C3)烷氧基；L為CHR5-CHR6；R1選自H、S(O)2-苯基，其中所述苯基任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、COOH和OH、(C1-C6)烷基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OR11、(C3-C6)環(huán)烷基、和(C1-C3)烷氧基，其任選被1-2個(gè)OH取代、NH2，其中1個(gè)H被1個(gè)選自以下的取代基置換S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基、S(O)2CF3、C(O)R7、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C4)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、和(C1-C4)烷基，其任選被1個(gè)OH取代、苯基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、OH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)2NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2和(C1-C3)烷基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基，及(C1-C3)烷氧基，其被1個(gè)選自以下的取代基取代OH、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、(C1-C3)烷氧基和吡咯基，其任選被1個(gè)選自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基和吡唑基，其任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基和R2為鹵基；R3選自H和(C1)烷基；R5為H；R6選自H和任選被1個(gè)OH取代的(C1-C6)烷基；R7選自H和(C1-C4)烷基；R11為H；R12選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵基、CN和CF3；m選自0和1；且n為1。11.權(quán)利要求10的化合物，其中L為CH2-CH2。12.包含權(quán)利要求1化合物的藥用組合物。13.包含權(quán)利要求2化合物的藥用組合物。14.包含權(quán)利要求3化合物的藥用組合物。15.包含權(quán)利要求4化合物的藥用組合物。16.包含權(quán)利要求5化合物的藥用組合物。17.包含權(quán)利要求6化合物的藥用組合物。18.包含權(quán)利要求7化合物的藥用組合物。19.包含權(quán)利要求8化合物的藥用組合物。20.包含權(quán)利要求9化合物的藥用組合物。21.包含權(quán)利要求10化合物的藥用組合物。22.包含權(quán)利要求11化合物的藥用組合物。23.一種治療哺乳動(dòng)物高增殖性疾病的方法，該方法包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物給予藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物。24.一種治療哺乳動(dòng)物高增殖性疾病的方法，該方法包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物給予藥學(xué)有效量的權(quán)利要求2的化合物。25.一種治療哺乳動(dòng)物高增殖性疾病的方法，該方法包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物給予藥學(xué)有效量的權(quán)利要求3的化合物。26.一種治療哺乳動(dòng)物高增殖性疾病的方法，該方法包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物給予藥學(xué)有效量的權(quán)利要求4的化合物。27.一種治療哺乳動(dòng)物高增殖性疾病的方法，該方法包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物給予藥學(xué)有效量的權(quán)利要求5的化合物。28.一種治療哺乳動(dòng)物高增殖性疾病的方法，該方法包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物給予藥學(xué)有效量的權(quán)利要求6的化合物。29.一種治療哺乳動(dòng)物高增殖性疾病的方法，該方法包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物給予藥學(xué)有效量的權(quán)利要求7的化合物。30.一種治療哺乳動(dòng)物高增殖性疾病的方法，該方法包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物給予藥學(xué)有效量的權(quán)利要求8的化合物。31.一種治療哺乳動(dòng)物高增殖性疾病的方法，該方法包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物給予藥學(xué)有效量的權(quán)利要求9的化合物。32.一種治療哺乳動(dòng)物高增殖性疾病的方法，該方法包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物給予藥學(xué)有效量的權(quán)利要求10的化合物。33.一種治療哺乳動(dòng)物高增殖性疾病的方法，該方法包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物給予藥學(xué)有效量的權(quán)利要求11的化合物。34.權(quán)利要求23、權(quán)利要求24、權(quán)利要求25、權(quán)利要求26、權(quán)利要求27、權(quán)利要求28、權(quán)利要求29、權(quán)利要求30、權(quán)利要求31、權(quán)利要求32和權(quán)利要求33中任一項(xiàng)的方法，其中所述高增殖性疾病選自實(shí)體瘤、淋巴瘤、肉瘤和白血病。35.權(quán)利要求34的方法，其中所述疾病選自實(shí)體瘤。36.權(quán)利要求35的方法，其中所述腫瘤選自乳腺癌、生殖器官癌、呼吸道癌、腦癌、頭癌、頸癌、造血組織癌癥、消化道癌和泌尿道癌。37.權(quán)利要求36的方法，其中所述疾病選自乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌、頭癌、頸癌和造血組織癌癥。全文摘要本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其在治療高增殖性疾病中的用途。文檔編號(hào)C07D403/00GK1805930SQ200480016491公開日2006年7月19日申請(qǐng)日期2004年4月16日優(yōu)先權(quán)日2003年4月17日發(fā)明者Y·王,M·戴,H·哈托姆－莫克達(dá)德,Z·洪,H·C·E·克魯恩德,G·H·拉杜措伊爾,T·李,D·B·羅維,E·S·穆爾,T·E·謝萊克欣,R·A·史密斯,W·C·王申請(qǐng)人:拜爾藥品公司