專(zhuān)利名稱(chēng)：由異羥肟酸制備胺類(lèi)的方法
由異羥肟酸制備胺類(lèi)的方法
胺類(lèi)是在有機(jī)合成中重要的且可多方面應(yīng)用的中間產(chǎn)物。在現(xiàn)代 有機(jī)合成中的重要性?xún)H受限于該化合物類(lèi)別的可獲得性。相應(yīng)的羧酸 或其衍生物例如作為天然產(chǎn)物比胺類(lèi)更容易獲得，并因此所有用于分 解羧酸衍生物至相應(yīng)的胺類(lèi)的方法本身具有很高的意義。由羧酸或羧
酸衍生物制備伯胺的標(biāo)準(zhǔn)方法是霍夫曼(Hofmann)、庫(kù)爾修斯 (Curtius)、施密特(Schmidt)和洛森(Lossen)分解反應(yīng)。
在現(xiàn)代有機(jī)合成中，化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性反應(yīng)試劑的重要性 爆炸性地增加。如果例如由具有大量官能基團(tuán)的復(fù)雜分子的特定羧酸 基團(tuán)轉(zhuǎn)化為伯胺，則許多上述方法由于選擇性的原因被排除。此外疊 氮化物、疊氮酸、溴或氯具有很高的安全風(fēng)險(xiǎn)。
至今缺少具有通常多于一個(gè)立體中心的復(fù)雜多官能團(tuán)分子的情況 下可以應(yīng)用的將羧酸轉(zhuǎn)化為伯胺的高選擇性的解決方案。盡管已知的 反應(yīng)試劑能夠?qū)崿F(xiàn)所希望的轉(zhuǎn)化，但其它基團(tuán)同樣受到影響。在許多 情況下，由于所必須的激烈條件，即使間隔較遠(yuǎn)的立體中心也被差向 異構(gòu)化。另外，轉(zhuǎn)化應(yīng)當(dāng)可以在很溫和的條件下應(yīng)用，產(chǎn)物應(yīng)當(dāng)易于 分離，并且所使用的反應(yīng)試劑的次級(jí)產(chǎn)物應(yīng)當(dāng)能夠無(wú)需額外的方法技 術(shù)步驟而去除。
因此很希望具有能夠?qū)Ⅳ人嵬ㄟ^(guò)重排轉(zhuǎn)化為相應(yīng)伯胺的方法，其 同時(shí)釆用非常溫和的反應(yīng)條件和盡可能簡(jiǎn)單的精處理，此外可在經(jīng)濟(jì) 可行的方法中應(yīng)用。如同在一些實(shí)例中所證實(shí)的，已知的反應(yīng)試劑不 能解決這些問(wèn)題在霍夫曼-分解的情形下，羧酸胺通過(guò)處理與侵蝕 性且毒性的溴或氯和堿金屬分解為伯胺，其中大量官能性基團(tuán)不能承受所使用的鹵素的高反應(yīng)性。在庫(kù)爾修斯-分解的情形下，使用有毒 的肼或爆炸性疊氮化物，在施密特-分解中使用有毒的疊氮酸，其中 后者在不適當(dāng)?shù)奶幚硐峦瑯涌梢砸鸨ā?br>
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，任選在堿的條件下，通過(guò)異羥將酸與烷基膦酸
酐如環(huán)狀2，4，6-取代的1，3，5，2，4，6-三氧雜三膦(phosphi,en) 的反應(yīng)，能夠解決所有這些問(wèn)題。該組合是用于將羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的 氨基甲酸酯保護(hù)的胺類(lèi)的高選擇性方法，其同時(shí)以近乎定量的產(chǎn)率觀(guān) 察到所希望的無(wú)差向異構(gòu)化作用和最大的區(qū)域和立體選擇性。
由此，本發(fā)明涉及用于制備未保護(hù)的或經(jīng)氨基甲酸酯保護(hù)的式 (II)和(III)的胺類(lèi)的高選擇性的方法，
R'-NH2 (II) 或 R3-NHCO2R2(III)
其通過(guò)在-100 +120℃ 的溫度范圍下，使式(I)的異羥肟酸
(R1CONHOH) (I)
與
a. )烷基膦酸酐，
b. )醇R2OH和
c. )任選地堿
反應(yīng)，其中所述異羥肟酸(I)在反應(yīng)前或者在反應(yīng)期間(原位)產(chǎn) 生，且
R1是任選地經(jīng)取代的直鏈或支化的C1-C12廣烷基殘基，經(jīng)取代的 C3-C10-環(huán)烷基、烯基、芳基或雜芳基殘基，和
R2是烯丙基，芳基，開(kāi)鏈、環(huán)狀或支化的d至d廣烷基殘基，任 選地經(jīng)開(kāi)鏈、環(huán)狀或支化的d至dr烷基殘基取代的芳氧基、烯丙氧 基或烷氧基殘基。
所述異羥將酸可以使用經(jīng)分離的純離析物或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員
已知的用于制備異羥肟酸的方法在反應(yīng)前或在反應(yīng)期間(原位)產(chǎn)生。 這可以例如在脫水劑的存在下通過(guò)羧酸卣化物與羥氨或羥氨的鹽、通 過(guò)羧酸酯與羥氨或羥氨的鹽、或通過(guò)游離羧酸與羥氨或幾氨的鹽反應(yīng) 進(jìn)行。由于異羥肟酸受限制的商業(yè)可行性?xún)?yōu)選例如通過(guò)上述方法之一 產(chǎn)生并隨即在所獲得的反應(yīng)混合物中根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行重排。特別是可 以由羧酸和羥氨通過(guò)進(jìn)一步的等當(dāng)量的烷基膦酸酐形成異羥將酸并隨 即通過(guò)同一反應(yīng)試劑重排。
醇R20H優(yōu)選釆用其中W為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、2-丁基、叔-丁基、異丁基、戊基、己基、苯基、芐基的那些， 特別是叔-丁基或節(jié)基取代基。
所加入的醇的量通常至少基于起始化合物的化學(xué)計(jì)量，但也可以 是過(guò)化學(xué)計(jì)量，例如以1異羥肟酸1. 2醇的比例。
在優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式中，環(huán)狀的膦酸酐是式(IV)的 2， 4， 6-取代的1， 3， 5， 2， 4， 6-三氧雜三膦。<formula>see original document page 6</formula>
其中R’彼此獨(dú)立地是烯丙基、芳基或開(kāi)鏈或支化的C1至C12-烷 基殘基，特別是C1-C8「烷基殘基。
優(yōu)選式(IV)的膦酸酐，其中R，為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、 正-丁基、2-丁基、異丁基、戊基、己基，特別是乙基、丙基和/或丁 基殘基。
<formula>see original document page 6</formula>
所述重排成未經(jīng)保護(hù)的胺類(lèi)(II)或經(jīng)氨基甲酸酯保護(hù)的胺類(lèi)
(III)可以通常于-1oo至+120℃的溫度范圍下進(jìn)行，優(yōu)選溫度范圍 為-30至+30℃:,其中較低的溫度通常與較高的選擇性相關(guān)聯(lián)。反應(yīng)時(shí)
間取決于所使用的溫度并通常為1至12小時(shí)，特別是3至6小時(shí)。
所述堿的添加，特別是胺類(lèi)，通常是不必要的，但在個(gè)別情況下 表明是有利的。堿的添加通常以至少基于起始化合物的化學(xué)計(jì)量進(jìn)行，
但也可以是過(guò)化學(xué)計(jì)量，例如以l異幾肝酸2堿的比例。
優(yōu)選使用胺NR33作為堿，其中R3為烯丙基，芳基，開(kāi)鏈、環(huán)狀或 支化的C1-C12烷基殘基，任選經(jīng)開(kāi)鏈、環(huán)狀或支化的C1至C12-烷基 殘基取代的芳氧基、烯丙氧基或烷氧基殘基，且NR33、中的R3可以是不 同的殘基。
R3特別是H、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、2-丁基、 異丁基、戊基、己基、苯基，優(yōu)選H、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、2-丁基、異丁基或苯基或所述取代基的組合。
所述膦酸酐可以作為熔體或溶于溶劑的液體混合物加入反應(yīng)介質(zhì) 中。在此適宜的溶劑是不與膦酸酐產(chǎn)生副反應(yīng)的那些，其為所有非質(zhì) 子有機(jī)溶劑，例如石油醚、丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、五丁烷、 環(huán)戊烷、環(huán)己烷、氯庚烷、氟辛烷、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1,2，2-四氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙 酸丁酯、二甲基曱酰胺、二乙基曱酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰 胺、二乙醚、二異丙基醚、叔-丁基甲基醚、THF、 二噁烷、乙腈或它
們的混合物，特別優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸 丁酯、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、 二異丙醚、叔-丁基甲基醚、THF、 二噁烷、乙腈或它們的混合物，更
特別優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二曱基乙酰胺、叔-丁基甲基醚、THF、 二噪烷、乙腈或它們的混合物，最特別優(yōu)選THF、 乙酸乙酯或乙酸丁酯。
所加入的膦酸酐基于P當(dāng)量通常至少是異羥肝酸或用于產(chǎn)生異羥 肟酸的起始化合物的三分之一的化學(xué)計(jì)量，但也可以是過(guò)化學(xué)計(jì)量， 例如以1羧酸3膦酸酐的比例，優(yōu)選l羧酸2膦酸酐。
優(yōu)選如此進(jìn)行反應(yīng)，其將相應(yīng)異幾肟酸于相應(yīng)的反應(yīng)溫度下預(yù)置 于溶劑中。隨后通過(guò)計(jì)量加入作為熔體或溶液的膦酸酐將異羥將酸活 化，加熱并分離所希望的胺。任選地，在加熱前加熱醇并分離所希望 的氨基甲酸酯保護(hù)的胺。
在根據(jù)本發(fā)明的方法的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將相應(yīng)的羧酸 酯與羥氨或羥氨的鹽和堿預(yù)置于溶劑中，經(jīng)此預(yù)先形成異羥肟酸。之 后通過(guò)工藝內(nèi)控制確保異羥肟酸的生成進(jìn)行完全，隨后如上所述進(jìn)行 重排。
優(yōu)選通過(guò)水解和簡(jiǎn)單的相分離進(jìn)行反應(yīng)產(chǎn)物的分離，因?yàn)殪⑺狒?的次級(jí)產(chǎn)物一般是良好水溶性的。分別根據(jù)待分離的產(chǎn)物的性質(zhì)在此 還可以需要精萃取。所形成的膦酸肝-次級(jí)產(chǎn)物原則上不破壞后續(xù)反 應(yīng)，以致直接使用所獲得的反應(yīng)溶液也帶來(lái)很好的結(jié)果。
所有上述方法方式在同時(shí)無(wú)副反應(yīng)和差向異構(gòu)化作用的情形下表 現(xiàn)出很好的產(chǎn)率(典型地90~100%，特別是>95%)。根據(jù)本發(fā)明的 反應(yīng)的選擇性在99~100%，特別是>99.5%。
根據(jù)本發(fā)明的方法應(yīng)通過(guò)隨后的實(shí)施例說(shuō)明，而不以此限制本發(fā)
明
實(shí)施例
實(shí)施例1:苯異羥肟酸至叔-丁氧基羰基苯胺的重排
將1 mol苯異羥肟酸和2 mol三乙胺預(yù)置于50 ml的乙酸乙酯中 并冷卻至0℃ 。在維持反應(yīng)溫度的情形下計(jì)量加入于乙酸乙酯(50 % w/w)中的1.2 mol的T3P -溶液(T3P -環(huán)狀丙烷膦酸酐，Clariant GmbH),隨后在該溫度下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。加入1. 2 mol的叔-丁醇并 將該反應(yīng)混合物在60℃ 再攪拌1小時(shí)。于此時(shí)刻，反應(yīng)-GC顯示出 100%的反應(yīng)。在加熱到室溫后加入180 ml的水并進(jìn)行相分離。在溶 劑濃縮去除后，所述產(chǎn)物以97%的產(chǎn)率、HPLC-純度98﹪ (a/a)留 存。
實(shí)施例2:苯異羥肟酸至苯甲氧基羰基苯胺的重排
1 mol的苯異羥將酸和2 mol的三乙胺預(yù)置于50 ml的乙酸乙酯 中并冷卻至0℃ 。在維持反應(yīng)溫度的情形下計(jì)量加入于乙酸乙酯(50 % w/w)中的1.2 mol的T3P -溶液，隨后在該溫度下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。 加入1. 2 mol的爺基醇并將該反應(yīng)混合物在60℃ 再攪拌1小時(shí)。于此 時(shí)刻，反應(yīng)-GC顯示出100%的反應(yīng)。在加熱到室溫后加入180 ml 的水并進(jìn)行相分離。在溶劑濃縮去除后，所述產(chǎn)物以96 ﹪的產(chǎn)率、HPLC -純度97% (a/a)留存。
實(shí)施例3:辛基異羥肟酸至苯甲氧基羰基庚胺的重排
1 mol的辛基異羥肝酸和2 mol的三乙胺預(yù)置于50 ml的乙酸乙 酯中并冷卻至0℃ 。在維持反應(yīng)溫度的情形下計(jì)量加入于乙酸乙酯(50 %w/w)中的1. 2 mol的T3P -溶液，隨后在該溫度下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。 加入1. 2 mol的千基醇并將該反應(yīng)混合物在60℃ 再攪拌1小時(shí)。于此時(shí)刻，反應(yīng)-GC顯示出100%的反應(yīng)。在加熱到室溫后加入180 ml 的水并進(jìn)行相分離。在溶劑濃縮去除后，所述產(chǎn)物以96 %的產(chǎn)率、HPLC -純度97% (a/a)留存。
實(shí)施例4:辛基異羥肟酸至叔-丁氧基羰基庚胺的重排
1 mol的辛基異羥將酸和2 mol的三乙胺預(yù)置于50 ml的乙酸乙 酯中并冷卻至0℃。在維持反應(yīng)溫度的情形下計(jì)量加入于乙酸乙酯(50 % w/w)中的1. 2 mol的T3P⑧-溶液，隨后在該溫度下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。 加入1. 2 mol的叔-丁醇并將該反應(yīng)混合物在60℃再攪拌1小時(shí)。于 此時(shí)刻，反應(yīng)-GC顯示出100%的反應(yīng)。在加熱到室溫后加入180 ml 的水并進(jìn)行相分離。在溶劑濃縮去除后，所述產(chǎn)物以97%的產(chǎn)率、GC -純度97% (a/a)留存。
權(quán)利要求
1.用于制備未保護(hù)的或經(jīng)氨基甲酸酯保護(hù)的式(II)和(III)的胺類(lèi)的方法， R1-NH2(II)或R1-NHCO2R2(III)其通過(guò)在-100～+120℃的溫度范圍下，使式(I)的異羥肟酸 (R1CONHOH)(I)與a.)烷基膦酸酐，b.)醇R2OH和c.)任選地，堿反應(yīng)，其中所述異羥肟酸(I)在反應(yīng)前或者在反應(yīng)期間(原位)產(chǎn)生，且R1是任選地經(jīng)取代的直鏈或支化的C1-C12-烷基殘基，經(jīng)取代的C3-C10-環(huán)烷基、烯基、芳基或雜芳基殘基，和R2是烯丙基，芳基，開(kāi)鏈、環(huán)狀或支化的C1至C12-烷基殘基，任選地經(jīng)開(kāi)鏈、環(huán)狀或支化的C1至C12-烷基殘基取代的芳氧基、烯丙氧基或烷氧基殘基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其特征在于，所述膦酸酐是式(IV) 的2， 4， 6-取代的1， 3， 5， 2， 4， 6-三氧雜三膦<formula>formula see original document page 2</formula> (IV)其中R，彼此獨(dú)立地是烯丙基、芳基或開(kāi)鏈或支化的d至d廣烷基殘基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于，R，是甲基、乙基、正 -丙基、異丙基、正-丁基、2-丁基、異丁基、戊基、己基，特別是乙 基、丙基和/或丁基殘基。
4. 根據(jù)至少一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于，將作為熔 體或溶于溶劑的所述膦酸酐加入反應(yīng)溶液中。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于，將所述膦酸酐加入非 質(zhì)子溶劑中。
6. 根據(jù)至少一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于，在加入膦 酸肝之前將反應(yīng)溶液加熱至反應(yīng)溫度。
7. 根據(jù)至少一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于，相對(duì)于異 羥肟酸(I)，基于P-當(dāng)量，膦酸酐以三分之一化學(xué)計(jì)量至過(guò)化學(xué)計(jì)量 使用。
8. 根據(jù)至少一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于，胺堿NR33 用作為堿，其中W為烯丙基，芳基，開(kāi)鏈、環(huán)狀或支化的d至d廣烷 基殘基，任選經(jīng)開(kāi)鏈、環(huán)狀或支化的d至d廣烷基殘基取代的芳氧基、 烯丙氧基或烷氧基殘基，且NR、中的W可以是不同的殘基。
全文摘要
用于制備未保護(hù)的或經(jīng)氨基甲酸酯保護(hù)的式(II)和(III)的胺類(lèi)的方法，R<sup>1</sup>-NH<sub>2</sub>(II)或R<sup>1</sup>-NHCO<sub>2</sub>R<sup>2</sup>(III)，其通過(guò)在-100～+120℃的溫度范圍下，使式(I)的異羥肟酸(R<sup>1</sup>CONHOH)與a.)烷基膦酸酐，b.)醇R<sup>2</sup>OH和c.)任選地堿反應(yīng)，其中所述異羥肟酸(I)在反應(yīng)前或者在反應(yīng)期間(原位)產(chǎn)生，且R<sup>1</sup>是任選地經(jīng)取代的直鏈或支化的C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>-烷基殘基，經(jīng)取代的C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>-環(huán)烷基、烯基、芳基或雜芳基殘基，和R<sup>2</sup>是烯丙基、芳基、開(kāi)鏈、環(huán)狀或支化的C<sub>1</sub>至C<sub>12</sub>-烷基殘基，任選地經(jīng)開(kāi)鏈、環(huán)狀或支化的C<sub>1</sub>至C<sub>12</sub>-烷基殘基取代的芳氧基、烯丙氧基或烷氧基殘基。
文檔編號(hào)C07C209/56GK101208292SQ200680022716
公開(kāi)日2008年6月25日 申請(qǐng)日期2006年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月11日
發(fā)明者A·莫伊特, C·伯姆 申請(qǐng)人:齊明藥化