肉桂酰中性紅酰胺(ca-pz)及其制備與應用
【技術領域】：
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種新的組蛋白去乙?；福℉DAC)抑制劑及其 應用。
【背景技術】：
[0002] 組蛋白去乙?；福℉DAC)抑制劑作為抗癌藥物，是具有潛在治療作用的一種新 興類別。目前，兩個HDACIs-伏立諾他（辛二酰苯胺異羥肟酸，ZOLINZA)和縮肽（羅米地 辛，ISTODAX)已獲得美國食品和藥物管理局（FDA)的批準用于治療難治性皮膚T細胞淋巴 瘤（CTCL)，以及縮酚酸肽獲得FDA批準用于治療外周T細胞淋巴瘤（PTCL)。HDAC的失調可 以改變表型和基因表達，干擾體內平衡并有助于腫瘤增長。HDAC抑制劑家族是龐大的，并且 是多樣化的。目前已確定18種哺乳動物的HDAC，這些亞型通常在細胞核內表達。雖然組蛋 白廣泛代表它們的主要靶點，但是這些亞型還是顯示出組織特異性分布，并在細胞核和細 胞質之間穿梭。
[0003] 此外，在已知的內吞作用路線中，巨胞飲為進入細胞提供了一個有趣的途徑，由于 它是一種大量攝取的形式，因而可以有效地吸收和內化靶向藥物。通過巨胞飲內化基于抗 體的靶向療法，可能對多種人類癌癥提供額外的腫瘤特異性。已發(fā)現膜皺褶形成、巨胞飲和 細胞迀移都是在HDAC6-缺損的細胞中受損。相反，HDAC6水平升高則促進膜皺褶形成，伴 隨巨胞飲和能動性增加。
[0004] 另一方面，HDAC抑制劑的毒性主要表現在腹瀉、骨髓抑制和心臟QT間期持久性的 副作用。大部分HDAC抑制劑在血漿中的半衰期是2-8小時并將發(fā)生肝代謝和隨后的腸排 泄。由于存在的毒副作用，HDAC抑制劑的廣泛應用仍然受到限制。因此，尋找新的具有良 好作用同時毒性較低的HDAC抑制劑已經成為當務之急。
[0005] 肉桂酸（Cinnamicacid，tCA)，屬肉桂的成分（樟科屬），具有廣譜的生物活性，包 括抗氧化、抗炎和抗癌等特性。肉桂酸顯示對黑色素瘤細胞與肺癌細胞有抗增殖活性。有 研宄發(fā)現，肉桂酸本身針對黑色素瘤細胞和成膠質細胞瘤等可抑制細胞增殖。
[0006] 在中性或微堿性環(huán)境中，植物的活細胞能大量吸收中性紅（NR)并向液泡中排泌。 由于液泡在一般情況下呈酸性反應，進入液泡的中性紅便解離出大量陽離子而呈現櫻桃紅 色，所以中性紅溶液用于細胞中液泡的染色，可以鑒定細胞的存活情況。
[0007] 本實驗室利用中性紅的這一特性與肉桂酸縮合，制備形成新的化合物肉桂酰中性 紅酰胺（CA-PZ)，通過中性紅的氨基與肉桂酸的羰基連接，可以將肉桂酸更多地帶進細胞， 以發(fā)揮其抗腫瘤作用，并驗證其是否與巨胞飲和HDAC有關聯。
[0008] 本發(fā)明所涉及的化合物是經大膽設想，利用中性紅將含羰基的肉桂酸有效成分更 多地帶入細胞，驚喜地發(fā)現所述化合物具有良好的抗腫瘤作用，幾乎無毒副作用，并且是通 過巨胞飲大量進入細胞內，從而抑制靶點位于胞內的HDAC發(fā)揮作用，有望成為一種具有抗 腫瘤作用及開發(fā)價值的HDAC抑制劑。本發(fā)明所述CA-PZ在制備抗腫瘤藥物中的應用，迄今 尚未見有相關報道。
[0009] 本發(fā)明的目的之一是，提供一種肉桂酰中性紅酰胺CA-PZ化合物；
[0010] 本發(fā)明的目的之二是，提供所述化合物CA-PZ的制備方法；
[0011] 本發(fā)明的目的之三是，提供所述化合物CA-PZ在腫瘤治療中的應用。

【發(fā)明內容】
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[0012] 本發(fā)明提供了式（1)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物：
【主權項】
1. 一種肉桂酷中性紅酷胺CA-PZ化合物或其溶劑合物，其結構如式（1)所示：
所述化合物或其溶劑合物是一種紫紅色結晶狀物質，分子式為C24H22N4O,分子量為382， 系肉桂酸的酷氯與中性紅的氨基縮合形成的穩(wěn)定酷胺結構。
2. 權利要求1所述化合物或其溶劑合物，其特征是，它由式（1)化合物與溶劑己醇或甲 醇按照化學式1:1-1:5組成，溶劑合物可W固體或液體形式存在。
3. 制備權利要求1所述化合物或其溶劑合物的方法，其基本步驟是：向干燥反應瓶中 投入定量中性紅，溶于甲醇，適量N，N-二甲基甲酯胺值MF)和干燥化晚，室溫攬拌下加入相 應量的肉桂酷氯，從室溫開始緩緩加熱升溫至50-65°C進行反應，用TLC硅膠薄層60F2M檢 測其反應終點，約48-96小時反應完畢后，干燥得肉桂酷中性紅酷胺粗產物，經硅膠柱層析 分離純化后，制得結晶性產物CA-PZ，經HPLC檢測純度及質譜和核磁檢測，確證為CA-PZ。
4. 權利要求1所示化合物或其溶劑合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
5. -種抗腫瘤藥物組合物，其特征是，所述組合物含有0. 1-99. 5%重量的式（1)化合 物或其溶劑合物與藥學上可接受的載體。
6. 權利要求5所述的藥物組合物，其使用劑型包括片劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸 劑、乳劑、溶液劑、注射劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑、膏劑、貼劑、滴劑、口含劑、丸劑或栓劑。
7. 權利要求5所述的藥物組合物，其輔料選自藥學上常用的一種或多種填充劑、粘合 劑、潤濕劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑或矯味劑。
8. 權利要求5、6或7中任一項所述的組合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新的組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑及其應用，所述抑制劑為肉桂酰中性紅酰胺化合物(CA-PZ)，實驗研究結果表明，CA-PZ通過巨胞飲大量進入細胞，發(fā)揮HDAC抑制作用，有望成為一種具有開發(fā)價值與前景的抗腫瘤藥物。
【IPC分類】A61P35-00, A61P35-02, C07D241-46, A61K31-498
【公開號】CN104788391
【申請?zhí)枴緾N201510191137
【發(fā)明人】朱冰艷, 甄永蘇, 尚伯楊, 邵榮光, 許先棟, 李毅
【申請人】中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術研究所
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年4月21日