專利名稱：咪唑啉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及咪唑啉化合物。更具體而言，本發(fā)明涉及對毒蕈堿M3受體具有選擇性拮抗作用、特別是對呼吸道中的毒蕈堿M3受體具有優(yōu)良選擇性拮抗作用的咪唑啉化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽，以及包含所述咪唑啉化合物作為有效成分的藥物組合物和作為化合物(I)之制備中間體的新型咪唑啉化合物(II)。
化合物(I)可特別用于預(yù)防和治療與毒蕈堿M3受體有關(guān)的疾病、特別是慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘。

背景技術(shù)：
毒蕈堿受體至少有三種亞型存在，腦中為M1受體，心臟中為M2受體，而在平滑肌和腺體組織中為M3受體。
已確認(rèn)在呼吸道中存在毒蕈堿M1、M2和M3受體(Trends inpharmacological sciences，1988，9，412)，并已知M1受體是調(diào)節(jié)交感神經(jīng)結(jié)和副交感神經(jīng)結(jié)的受體，M2受體是在肺膽堿作用性神經(jīng)中調(diào)節(jié)乙酰膽堿分泌的受體(結(jié)合前阻斷受體)，而M3受體存在于平滑肌上(結(jié)合后受體)。
COPD是指臨床主要癥狀為呼吸困難、生理學(xué)主要表現(xiàn)為阻塞性呼吸障礙的一類疾病，其包括肺氣腫、慢性支氣管炎、末梢氣管疾病。
該COPD的治療現(xiàn)在是使用抗毒蕈堿支氣管擴(kuò)張劑，如異丙托銨、氟托銨、Oxytropium等。然而相對于呼吸道中的平滑肌毒蕈堿受體，這些藥物非選擇性地拮抗乙酰膽堿。這就意味著降低了作為支氣管擴(kuò)張劑的作用，而且不能避免由于M3以外的受體拮抗作用而產(chǎn)生的副作用。
非常希望對毒蕈堿受體拮抗作用具有非常高的受體選擇性的支氣管擴(kuò)張劑、特別是由M2受體拮抗作用引起的效力較低或者沒有M2受體拮抗作用導(dǎo)致的對心臟的副作用的藥物。
特開平1-128970號公報(bào)記載了具有抗毒蕈堿作用的下式多元環(huán)衍生物

其中R為氫原子，或者是任選地被選自于芳基、環(huán)烷基、羥基或者羧酰胺基的相同或不同的2個(gè)或3個(gè)取代基取代的C1-4烷基，R1為R或者NHR4(其中R4是氫原子、-COOR5基團(tuán)(其中R5是相同或不同的，是任選地被選自于芳基、環(huán)烷基或羥基的2個(gè)或3個(gè)取代基取代的甲基)、或者是被其他環(huán)烷基取代的環(huán)烷基)，R2是氫原子、C1-4烷基、或者-COOR5基團(tuán)(其中R5與上述相同)，R3是氫原子或者C1-4烷基，n是0、1或2，但R、R1、R2和R3中至少有一個(gè)不是氫原子。
但是，在該公報(bào)中并沒有十分具體地說明R是被芳基和羧酰胺基(以下稱為氨基甲?；?取代的C1-4烷基。具體而言，沒有具體公開其特征在于R是被苯基和氨基甲?；〈谋幕衔?I)，即、3-氨基甲酰基-3，3-二苯基丙基。該申請描述了對大腦皮質(zhì)和回腸中存在的毒蕈堿受體--M1和M3受體具有拮抗作用，但沒有記載對M2受體的拮抗作用。另外，雖然記載了可用作胃腸運(yùn)動(dòng)性障礙和尿道痙攣等的治療劑，但沒有觸及本發(fā)明的目的，即、對由于毒蕈堿M3受體拮抗作用而引起的COPD或哮喘有治療作用。
Farmaco(1991，46(4)，539-53)報(bào)道稱，上述專利申請公報(bào)中描述的化合物(III)對毒蕈堿M1、M2或M3受體具有不同的拮抗作用。例如，下式化合物(IV)對M1受體的拮抗作用最強(qiáng)，對M3受體的作用次之，最后是對M2受體的作用。

更具體而言，以對M1受體的拮抗作用作為1，對M3受體的拮抗作用則為0.5，而對M2受體的拮抗作用為0.06。因此，相對于毒蕈堿M3受體，化合物(IV)對M1受體具有更高的選擇性拮抗作用。另外，該文獻(xiàn)認(rèn)為毒蕈堿M3受體存在于顎下腺或回腸中，完全沒有有關(guān)呼吸道中的毒蕈堿M3受體的描述。
另一方面，特開平7-215943號公報(bào)披露了相對于心臟毒蕈堿受體對平滑肌毒蕈堿受體具有更高選擇性的強(qiáng)效拮抗作用的咪唑衍生物，更具體的是通過1-6個(gè)碳原子的烷基連接咪唑環(huán)和取代甲基而形成的化合物(V)

其中R1代表優(yōu)選有取代基的苯基或苯基，R2代表氰基、羥基、羧基、CONR7R8(其中R7和R8相同或不同，分別為氫原子或低級烷基，或者R7和R8優(yōu)選通過閉合包含雜原子的亞烷基形成環(huán))或者COOR9基團(tuán)(其中R9代表低級烷基)，R3代表氫原子或低級烷基，R4、R5和R6相同或不同，分別為氫原子、優(yōu)選有取代基的低級烷基或環(huán)烷基，或者在R5和R6的位置處優(yōu)選縮環(huán)為苯環(huán)，m為1-6的整數(shù)。但可以明顯地看出結(jié)構(gòu)的不同之處在于，化合物(I)是通過亞乙基而將咪唑啉環(huán)和氨基甲酰基二苯基甲基連接在一起的。如以下所述，該專利申請公報(bào)中的實(shí)施例11記載了下式化合物(VI)

該化合物對毒蕈堿M3受體的拮抗作用沒有表現(xiàn)出組織選擇性，而化合物(I)則對呼吸道的毒蕈堿M3受體具有強(qiáng)的選擇性拮抗作用(參照表1)。
因此，本發(fā)明的目的在于提供對毒蕈堿M3受體具有受體選擇性或者對呼吸道具有優(yōu)異組織選擇性的咪唑啉化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽，包含上述物質(zhì)作為預(yù)防和治療COPD和哮喘之有效成分的藥物組合物，以及作為用于制備化合物(I)的中間體的新型咪唑啉化合物(II)。
發(fā)明公開本發(fā)明的發(fā)明者對實(shí)現(xiàn)上述目的進(jìn)行了艱苦的研究，其結(jié)果是發(fā)現(xiàn)所述目的可通過下式的化合物(I)及其藥理學(xué)上可接受的鹽

以及制備該化合物的新型中間體(II)來實(shí)現(xiàn)。

在本發(fā)明中，術(shù)語“藥理學(xué)上可接受的鹽”包括鹽酸、硝酸、硫酸等無機(jī)酸鹽，乙酸、檸檬酸、甲酸、酒石酸等有機(jī)酸鹽，甲磺酸、p-甲苯磺酸(以下稱為甲苯磺酸)等的磺酸鹽，或者丙氨酸、亮氨酸、谷氨酸等的氨基酸鹽。
另外在本發(fā)明中還包括以水合物、溶劑化物和結(jié)晶多形物的形式分離出的化合物(I)及其藥理學(xué)上可接受的鹽。
相對于毒蕈堿M2受體，化合物(I)對毒蕈堿M3受體的選擇性更高，而且對呼吸道中的毒蕈堿M3受體具有特別強(qiáng)的拮抗作用，因此可用作COPD和哮喘的預(yù)防和治療藥。
化合物(I)可根據(jù)實(shí)施例中所述的方法由化合物(II)制得。用鹽酸、硝酸、硫酸等無機(jī)酸，乙酸、檸檬酸、甲酸、酒石酸等有機(jī)酸，甲磺酸、甲苯磺酸等磺酸，或者丙氨酸、亮氨酸、谷氨酸等氨基酸處理化合物(I)，由此可制得化合物(I)的藥理學(xué)上可接受的鹽。
化合物(I)及其藥理學(xué)上可接受的鹽可以片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等劑型口服給藥，以吸入劑經(jīng)口或經(jīng)鼻給藥，或者以注射劑或栓劑劑型非經(jīng)口服給藥。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式以下將通過實(shí)施例和制造例具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明絕不僅限于此。實(shí)施例14-(4，5-二氫-2-甲基-1H-咪唑基)-2，2-二苯基丁腈

使4-溴-2，2-二苯基丁腈(2.26g，7.53mmol)、2-甲基咪唑啉(3.80g，45.2mmol)和乙腈(45ml)的混合物在乙腈回流下攪拌4小時(shí)。減壓除去溶劑，用氯仿萃取殘留物，水洗4次，然后用無水碳酸鉀干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱色譜處理(洗脫劑氯仿/甲醇＝10/1，然后是含0.5％三乙胺的氯仿/甲醇＝6/1)，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物共1.14g(收率49％)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.76(3H，s)，2.58-2.64(2H，m)，3.17-3.23(2H，m)，3.28(2H，t，J＝9.77Hz)，3.63(2H，t，J＝9.77Hz)，7.30-7.40(10H，m)MS m/z304(C20H21N3+H)實(shí)施例24-(4，5-二氫-2-甲基-1H-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺

在4-(4，5-二氫-2-甲基-1H-咪唑基)-2，2-二苯基丁腈(0.31g，1mmol)和水(0.3ml)的混合物中加入濃硫酸(0.7ml)，在120℃下攪拌1小時(shí)。冷卻后，加入冰水，用2當(dāng)量的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH為11，用氯仿萃取。用無水碳酸鉀干燥，減壓除去溶劑，然后由乙酸乙酯重結(jié)晶所得到的結(jié)晶性物質(zhì)，最后得到無色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物共0.15g(收率47％)。熔點(diǎn)160.0-162.5℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.73(3H，s)，2.54-2.60(2H，m)，2.99-3.06(2H，m)，3.25(2H，t，J＝9.77Hz)，3.59(2H，t，J＝9.77Hz)，7.27-7.40(10H，m)MS m/z322(C20H23N3O+H)參考例1化合物(VII)4-(4，5-二氫-2-甲基-1H-咪唑基)-1，1-二苯基-1-丙醇

由苯基溴化鎂和3-氯丙基苯合成的3-氯-1，1-二苯基-1-丙醇(2.80g，11.3mmol)、2-甲基咪唑啉(5.70g，67.8mmol)和乙腈(30ml)的混合物在乙腈回流下攪拌5小時(shí)。減壓除去溶劑，用氯仿萃取殘留物2次，水洗2次，然后用無水碳酸鉀干燥。減壓除去溶劑，用乙醚收集所得到的結(jié)晶性物質(zhì)，然后干燥，制得白色結(jié)晶粉末狀的標(biāo)題化合物共0.68g(收率20％)。熔點(diǎn)170.5℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δppm1.66(3H，s)，2.51(2H，t，J＝6.71Hz)，3.12(2H，t，J＝6.71Hz)，3.28(2H，t，J＝9.16Hz)，3.59(2H，t，J＝9.16Hz)，4.50(1H，br)，7.21-7.44(10H，m)MS m/z295(C19H22N2O+H)參考例2化合物(VIII)2-環(huán)己基-4-(4，5-二氫-2-甲基-1H-咪唑基)-2-苯基丁酰胺

3-氰基-3-環(huán)己基-3-苯基-1-丙基甲苯磺酸酯(0.88g，2.21mmol)和2-甲基咪唑啉(1.12g，13.3mmol)及乙腈(40ml)的混合物在乙腈回流下攪拌7小時(shí)。冷卻后，減壓除去溶劑，在殘留物中添加水，并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)層3次，然后用飽和鹽水洗滌，減壓濃縮溶劑。對殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜處理(洗脫劑氯仿/甲醇＝10/1，然后是含0.5％三乙胺的氯仿/甲醇＝6/1)，得到黃色油狀的2-環(huán)己基-4-(4，5-二氫-2-甲基-1H-咪唑基)-2-苯基丁腈共0.40g(收率59％)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.03-1.31(7H，m)，1.66-2.08(5H，m)，1.67(3H，s)，2.33-2.45(1H，m)，2.67-2.77(1H，m)，3.06-3.19(2H，m)，3.24-3.34(1H，m)，3.55-3.63(2H，m)，7.29-7.40(5H，m)
接下來，在120-125℃下攪拌上述得到的2-環(huán)己基-4-(4，5-二氫-2-甲基-1H-咪唑基)-2-苯基丁腈(0.39g，1.26mmol)、70％硫酸(2ml)和乙酸(0.4ml)的混合物共1小時(shí)。冷卻后，加入冰水，用48％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH為12，然后用氯仿萃取。用無水碳酸鉀干燥后，減壓除去溶劑。用乙酸乙酯使所得殘留物結(jié)晶化，由乙酸乙酯中收集析出的物質(zhì)，并干燥，由此得到結(jié)晶性粉末狀的標(biāo)題化合物共0.20g(收率49％)。熔點(diǎn)161.5-163.1℃1H-NMR(CDCl3)δppm0.72-1.10(3H，m)，1.23-1.41(2H，m)，1.63-2.17(8H，m)，1.74(3H，s)，2.23-2.34(2H，m)，2.82-3.02(2H，m)，3.21-3.64(2H，m)，5.37(1H，br)，5.65(1H，br)，7.29-7.40(5H，m)MS m/z328(C20H29N3O+H)發(fā)明效果1、在經(jīng)分離的豚鼠氣管中對毒蕈堿M3的拮抗作用擊打Hartley系雄性豚鼠的頭后部，并放血?dú)⑺?，切除結(jié)締組織，摘出頸部氣管。然后切掉食管和殘留的結(jié)締組織，并以2個(gè)氣管軟骨為間隔切斷，由此制成標(biāo)本。在注滿含有吲哚美辛(1μm)的Krebs碳酸緩沖液的5ml Magnus槽中將該標(biāo)本在37℃下保溫，通入95％O2-5％CO2，并在1g的靜張力下懸垂，然后穩(wěn)定60分鐘。用累積法以7分鐘間隔1個(gè)濃度由10-8M按公比3在等尺性下測定乙酰膽堿引起的收縮反應(yīng)。測定后快速洗凈標(biāo)本，在下一次收縮反應(yīng)之前穩(wěn)定60分鐘。穩(wěn)定時(shí)乙酰膽堿引起收縮反應(yīng)的EC50作為對照。另外，被測試化合物是在應(yīng)用乙酰膽堿前的15分鐘時(shí)使用。通過Schild法(Arunlakshana，O.and Schild，H.O.Brit.J.Pharmacol.，14，48-58(1959))求出被測試化合物的親和性(pA2)。結(jié)果見表1。2、在經(jīng)分離的豚鼠膀胱中對毒蕈堿M3的拮抗作用擊打Hartley系雄性豚鼠的頭后部，并放血?dú)⑺?，切開腹部，然后用小鑷子輕輕夾到在下腹部能夠看見的膀胱尖部，切斷膀胱三角部并摘出，并浸泡在營養(yǎng)液中。正中切開，制成長10-15mm、寬3-5mm的縱向肌肉切條。然后用眼科用剪刀剝離粘膜組織，由此制成標(biāo)本。在注滿Krebs碳酸緩沖液的10ml Magnus槽中將該標(biāo)本在37℃下保溫，通入95％O2-5％CO2，并在1g的靜張力下懸垂，然后穩(wěn)定60分鐘。用累積法由10-8M按公比3在等張性下測定乙酰膽堿引起的收縮反應(yīng)。測定后快速洗凈標(biāo)本，在下一次收縮反應(yīng)之前穩(wěn)定45分鐘。穩(wěn)定時(shí)乙酰膽堿引起收縮反應(yīng)的EC50作為對照。另外，被測試化合物是在應(yīng)用乙酰膽堿前的15分鐘時(shí)使用。按照與氣管相同的方法求出被測試化合物的親和性(pA2)。結(jié)果見表1。3、在經(jīng)分離的豚鼠回腸縱向肌肉中對毒蕈堿M3拮抗作用擊打Hartley系雄性豚鼠的頭后部，并放血?dú)⑺?，切除直腸間膜，由此摘出回腸。徹底洗凈回腸中的內(nèi)容物，在其內(nèi)腔中插入直徑為5-7mm的玻璃棒，沿著腸管膜附著部分用剃須刀切斷縱向肌肉，并將棉棒放置在縱向肌肉和環(huán)形肌肉的界面之間，小心干燥該組織，由此制得縱向肌肉的剝離標(biāo)本。在注滿Krebs碳酸緩沖液的10ml器官浴中將該標(biāo)本在37℃下保溫，通入95％O2-5％CO2，并在1g的靜張力下懸垂，然后穩(wěn)定60分鐘。用累積法由10-8M按公比3在等張性下測定乙酰膽堿引起的收縮反應(yīng)。測定后快速洗凈標(biāo)本，在下一次收縮反應(yīng)之前穩(wěn)定45分鐘。穩(wěn)定時(shí)乙酰膽堿引起收縮反應(yīng)的EC50作為對照。另外，被測試化合物是在應(yīng)用乙酰膽堿前的15分鐘時(shí)使用，按照與氣管相同的方法求出被測試化合物的親和性(pA2)。結(jié)果見表1。4、在經(jīng)分離的豚鼠左心房中對毒蕈堿M2的拮抗作用擊打Hartley系豚鼠的頭后部，并放血?dú)⑺?，直接取出心臟和肺，然后沿心室切除肺和結(jié)締組織等，并切斷左心房和右心房，由此制成標(biāo)本。在注滿Krebs碳酸緩沖液的10ml器官浴中將該標(biāo)本在32℃下保溫，通入95％O2-5％CO2，并在0.5g的靜張力下懸垂。然后測定場致電刺激(4Hz，2msec，1.5×閾值電壓)引起的收縮。穩(wěn)定60分鐘后，用累積法以90秒間隔1個(gè)濃度由10-8M按公比3在等尺性下測定乙酰膽堿引起的抑制反應(yīng)。測定后快速洗凈標(biāo)本，在下一次收縮反應(yīng)之前穩(wěn)定45分鐘。穩(wěn)定時(shí)乙酰膽堿引起抑制反應(yīng)的EC50作為對照，而被測試化合物是在應(yīng)用乙酰膽堿前的30分鐘時(shí)使用。按照與氣管相同的方法求出被測試化合物的親和性(pA2)。結(jié)果見表1。
表1毒蕈堿受體拮抗活性(體外)

5、對于靜脈內(nèi)給藥和吸入給藥引起的豚鼠呼吸道收縮的實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)是根據(jù)Konzett法(Arch.Exp.Path Pharmak.，195，71-74，1940)進(jìn)行的。用脲烷(1.8g/kg，i.p.)麻醉Hartley系雄性豚鼠(320-440g)。給藥十甲季銨(2mg/kg，i.v.)使其不動(dòng)后，在氣管中插入氣管插管，然后連接人工呼吸器(Ugo Basile社)。用支氣管痙攣換能器(Ugo Basile社)測定氣管收縮。通過左剄靜脈的給藥用插管給藥測試藥物或?qū)φ战M的溶劑(水、生理鹽水或2％乙醇水溶液)。5分鐘后，給藥醋甲膽堿(3μg/kg)，誘導(dǎo)呼吸道收縮。對于藥物引起的呼吸道抵抗變化，由閉塞氣管插管時(shí)得到的呼吸道完全閉塞值(100％)計(jì)算收縮率(％)，而50％抑制呼吸道收縮時(shí)的測試化合物的用量為ID50值。結(jié)果見表2。
另一方面，吸入給藥時(shí)使用Hartley系雄性豚鼠(350-504g)，并以下述靜脈內(nèi)給藥方法為基準(zhǔn)。用超聲波吸入器(OMRON社)在1分鐘的時(shí)間內(nèi)吸入測試化合物和作為對照組的生理鹽水，10分鐘后，通過左剄靜脈的給藥用插管給藥藥醋甲膽堿(3μg/kg)，誘導(dǎo)呼吸道收縮。對于藥物引起的呼吸道抵抗變化，由閉塞氣管插管時(shí)得到的呼吸道完全閉塞值(100％)計(jì)算收縮率(％)，而50％抑制呼吸道收縮時(shí)的測試化合物的用量為ID50值。結(jié)果見表3。
表2毒蕈堿受體的拮抗活性(體內(nèi)，靜脈內(nèi)給藥測試化合物)

表3毒蕈堿受體的拮抗活性(體內(nèi)，吸入給藥化合物)

6、對于小鼠唾液分泌的實(shí)驗(yàn)用脲烷(1.2g/kg，i.p.)麻醉Wistar系雄性小鼠(230-290g)，然后切開右大腿，在右大腿靜脈中插入給藥用插管。通過該插管給藥測試藥物以及作為對照組的溶劑(水、生理鹽水或2％乙醇水溶液)。5分鐘后，靜脈給藥氧化震顫素(oxotremorine)100μg/kg，誘發(fā)唾液分泌。給藥氧化震顫素后10分鐘，用棉球測定唾液分泌量。相對于對照組的唾液分泌量求出抑制率，測試藥物50％抑制對照組唾液分泌量時(shí)的用量作為ID50值。結(jié)果見表2所示。
由表1可以看出，化合物(I)對毒蕈堿M3受體、特別是氣管中的毒蕈堿M3受體具有強(qiáng)力拮抗作用，為化合物(IV)的10倍以上。
另外，化合物(IV)是用環(huán)己基和羥基分別置換了化合物(I)中的苯基和氨基甲?；衔?VII)是用羥基置換了化合物(I)中的氨基甲?；?，化合物(VIII)是用環(huán)己基置換了化合物(I)中的苯基，并測定了這些化合物的毒蕈堿受體拮抗作用。

由表1可以看出，化合物(VII)或(VIII)對氣管毒蕈堿M3受體的拮抗活性弱于化合物(I)?；衔?VII)的受體選擇性比化合物(I)更低。
由此本發(fā)明的發(fā)明者發(fā)現(xiàn)了分別用苯基和氨基甲?；脫Q已知化合物(IV)的環(huán)己基和羥基的化合物(I)。該化合物(I)對氣管毒蕈堿M3受體同時(shí)具有良好的拮抗活性和受體選擇性。該優(yōu)良的效果可由表1中化合物(I)及其部分被置換的化合物(VII)或化合物(VIII)的結(jié)果容易預(yù)測。換言之，由已知化合物及其類似化合物可以預(yù)測，化合物(I)對氣管毒蕈堿M3受體具有優(yōu)良的受體選擇性和強(qiáng)的M3受體拮抗作用。
比較表2的呼吸道收縮ID50值(與藥效有關(guān))和唾液分泌ID50值(口渴與包括毒蕈堿拮抗劑的膽堿拮抗劑的副作用有關(guān))發(fā)現(xiàn)，化合物(I)的唾液分泌ID50值/呼吸道收縮ID50值沒有阿托品和化合物(VI)的值大。該化合物(I)幾乎沒有阿托品等藥物的口渴副作用，因此，這意味著其是藥品安全性更好的化合物。
由表3可以明顯看出，在吸入給藥時(shí)，化合物(I)的活性約為市售異丙托銨的3.7倍。這意味著在臨床使用時(shí)，化合物(I)在吸入給藥時(shí)更能夠保持異丙托銨的上述效果。工業(yè)可利用性由以上可以看出，化合物(I)對呼吸道毒蕈堿M3受體具有特異性的拮抗作用。與多種對照化合物(化合物(IV)、(VI)、(VII)、(VIII)異丙托銨或阿托品)相比，化合物(I)具有更優(yōu)異的受體和組織選擇性，特別是對呼吸道毒蕈堿M3受體具有強(qiáng)力拮抗活性，可更有效地用作安全且強(qiáng)效的COPD和哮喘預(yù)防劑或治療劑。
權(quán)利要求
1.下式表示的4-(4，5-二氫-2-甲基-1H-咪唑)-2，2-二苯基丁酰胺及其藥理學(xué)上可接受的鹽。
2.一種用于預(yù)防或治療與毒蕈堿M3受體有關(guān)的疾病的藥物組合物，其包含4-(4，5-二氫-2-甲基-1H-咪唑)-2，2-二苯基丁酰胺及其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中，所述與毒蕈堿M3受體有關(guān)的疾病是慢性阻塞性肺疾病或哮喘。
4.下式表示的4-(4，5-二氫-2-甲基-1H-咪唑)-2，2-二苯基丁腈。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)表示的咪唑啉化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽以及式(Ⅱ)表示的咪唑啉化合物?；衔?Ⅰ)對于毒蕈堿M
文檔編號C07D233/26GK1270582SQ98809164
公開日2000年10月18日 申請日期1998年9月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月18日
發(fā)明者大野德雄, 三浦正尊, 相澤秀幸 申請人:三菱東京制藥株式會(huì)社