專利名稱：烷基化的雷帕霉素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式Ⅰ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物體內(nèi)具有免疫抑制和/或抗腫瘤和/或抗炎活性，并且/或體外可以抑制胸腺細(xì)胞增生。因此這些化合物可以用于治療移植排斥反應(yīng)、自身免疫疾病例如狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、多發(fā)性硬化癥、治療白色念珠菌感染、治療高增生性血管疾病(再狹窄)并治療某些人類腫瘤。
本發(fā)明的背景雷帕霉素為由吸水鏈霉菌產(chǎn)生的大環(huán)三烯抗生素，人們發(fā)現(xiàn)它在體內(nèi)和體外均具有抗真菌活性，特別是抗白色念珠菌[C.Vezina等，J.Antibiot.28,721(1975)；S.N.Seghal等，J.Antibiot.28,727(1975)；H.A.Baker等，J.Anbitiot.31,539(1978)；美國專利3,929,992和美國專利3,993,749]。
雷帕霉素(根據(jù)化學(xué)文摘的位置編號)人們已經(jīng)證明單獨(dú)的雷帕霉素(美國專利4,885,171)或與溶鏈菌(Picibanil)(美國專利4,401,653)聯(lián)合具有抗腫瘤活性。R.Martel等[Can.J.Physiol.Pharmacol.55,48(1977)]公開雷帕霉素在實(shí)驗(yàn)的過敏性腦脊髓炎模型(多發(fā)性硬化癥模型)中有效，在adjuvant arthritis模型(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型)中有效并可以有效抑制Ig-E樣抗體的形成。
FASEB 3,3411(1989)中公開雷帕霉素的免疫抑制作用。人們已經(jīng)證明雷帕霉素可以有效抑制移植排斥反應(yīng)(美國專利5,100,899)。人們也證明環(huán)孢菌素A和FK-506(其它的大環(huán)分子)也可以作為有效的免疫抑制劑，并因此可以用于預(yù)防移植排斥反應(yīng)[FASEB 3,3411(1989)；FASEB 3,5256(1989)和R.Y.Calne等的Lancet 1183(1978)]。美國專利5,321,009公開通過給予雷帕霉素對于胰島素-依賴性糖尿病進(jìn)行預(yù)防其起病、發(fā)病并抑制其進(jìn)展的方法。美國專利5,288,711公開給予雷帕霉素和肝素預(yù)防或治療高增生性血管疾病的方法。美國專利5,286,730公開單獨(dú)給予雷帕霉素或與環(huán)孢菌素A聯(lián)合治療免疫性炎癥疾病的方法。美國專利5,286,731提供單獨(dú)給予雷帕霉素或與環(huán)孢菌素A聯(lián)合治療免疫炎癥性腸炎的方法。
人們對于雷帕霉素的各種結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行修飾，以努力增加其藥理作用的效力或特異性。例如，許多美國專利公開了在14位、31位和42位上正常立體化學(xué)的一個(gè)或多個(gè)羥基被轉(zhuǎn)化為?；?、磺酰基酯和氨基甲酸酯的化合物。美國專利5,023,263公開42-O-雷帕霉素。美國專利5,258,389公開雷帕霉素的31和/或42 O-烷基、O-芳基、O-鏈烯基和O-炔基醚類，該雷帕霉素在42位具有正常的立體化學(xué)。PCT公開申請WO 94/09010公開31和/或42 O-烷基化的雷帕霉素類似物，其中15位和33位的酮基可以還原為羥基或亞甲基。
本發(fā)明的概述本發(fā)明的化合物由下列化學(xué)式代表并且本發(fā)明的化合物為新化合物。盡管已經(jīng)公開了許多31位和42位取代的雷帕霉素類似物，但是29位取代尚未公開過。
用于本發(fā)明的化合物可以由下式代表
其中W和Y為OR1且X和Z一起形成鍵，或W和X為OR2且Y和Z一起形成鍵，其中R1選自-(CH2)n-Ar，其中Ar不為苯基；-(CH2CH2O)nCH3，其中n不為1；-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3；-(CH2)n-CH2CH(OR3)CH2OR4，其中R3和R4為H、C1-C10烷基，或R3和R4一起形成亞乙基、亞甲基或二甲基亞甲基；-CH2(CH2)n-OR3，其中R3不為H、C1-C10烷基或C(O)C1-C10烷基；和CH2(CH2)n-X，其中X為F、Cl、Br或I；R2選自H、C1-C10烷基、Ar(CH2)n-、C3-C10鏈烯基、-(CH2CH2O)nCH3、-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3、-CH2(CH2)n-OR3、-CH2(CH2)n-X，其中X為F、Cl、Br或I；和-(CH2)n-CH2CH(OR5)CH2OR6，其中R5和R6獨(dú)立選自H、C1-C10烷基、-(CH2)n-Ar、-CONH(CH2)n-Ar或COC(CH3)2-(CH2)n-Ar、-COR7和CO2R7，其中R7為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或Ar，n獨(dú)立為1-10；m獨(dú)立為1-5。
在各種取代基的上述定義中，術(shù)語烷基包括直鏈和支鏈烴，芳基(Ar)獨(dú)立選自苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、1,2,3-三唑基和四唑基。本發(fā)明也包括可以形成的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明化合物體內(nèi)具有免疫抑制和/或抗真菌和/或抗腫瘤和/或抗炎活性，并且/或體外可以抑制胸腺細(xì)胞增生，因此可以用于治療或抑制器官或組織移植排斥反應(yīng)或宿主對移植疾病(groft disease)，增生性疾病例如血管成形術(shù)手術(shù)后的再狹窄，自身免疫疾病例如狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，糖尿病和多發(fā)性硬化癥；真菌感染和炎癥性疾病例如牛皮癬、濕疹，脂溢性皮炎，炎癥性腸道疾病，肺部炎癥如哮喘、慢性阻塞性肺病、肺氣腫，支氣管炎等。我們發(fā)現(xiàn)亞微摩爾(submicromolar)的本發(fā)明的化合物即可抑制人乳腺癌、結(jié)腸癌和卵巢癌細(xì)胞系的生長，因此預(yù)期本發(fā)明的化合物可用于抑制人類的這些腫瘤和其它腫瘤。本發(fā)明的詳述用下列所示的標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法可以制備本發(fā)明的化合物。可以用其它適當(dāng)?shù)膲A代替2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶，這些適當(dāng)?shù)膲A包括吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、氫化鈉或碳酸鈉。
另外，通過在C-28位三氟甲磺?；?，接著用外親核試劑進(jìn)攻出乎意料地分離到產(chǎn)物(1,3-烯丙基重排)。
本發(fā)明的化合物體內(nèi)具有免疫抑制和/或抗真菌和/或抗腫瘤和/或抗炎活性，并且/或體外可以抑制胸腺細(xì)胞增生，因此可以用于治療移植排斥反應(yīng)，自身免疫疾病(即狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病和多發(fā)性硬化癥)，白色念珠菌感染和炎癥性疾病。亞微摩爾濃度的本發(fā)明的化合物體外可以抑制部分人類腫瘤細(xì)胞系，包括結(jié)腸(MIP 101)、乳腺(T47D,SKBR-3)和卵巢(A2780S)細(xì)胞的生長，因此預(yù)期本發(fā)明的化合物可以用于治療這些腫瘤和其它腫瘤。
包括下列方法以示范本發(fā)明化合物的制備，并使用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)技術(shù)。
29-O-芐基雷帕霉素于0℃，向配有磁力攪拌器的圓底燒瓶(50ml，火焰干燥)中的三氟甲磺酸酐(0.19ml,1.13mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中分次加入2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(0.253g,1.23mmol)，將該反應(yīng)混合物脫氣并通入氮?dú)?。向該溶液中滴加芐醇(0.11ml,1.06mmol，用3ml二氯甲烷稀釋)溶液。該溶液變?yōu)榈咨珣腋∫?。?℃，將該反應(yīng)物攪拌30分鐘。TLC分析表明無芐醇?xì)埩?。再向該懸浮液中分次加?,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(0.335g,1.63mmol)，接著滴加雷帕霉素(0.855g,0.94mmol,3ml二氯甲烷溶液)。于0℃，將該反應(yīng)物攪拌30分鐘，溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。用飽和的碳酸氫鈉水溶液驟冷該反應(yīng)物，分離有機(jī)層和水層。用乙酸乙酯將水層萃取三次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾該溶液，真空濃縮，得到淡黃色泡沫狀物。經(jīng)HPLC(40％乙酸乙酯/己烷，Dynamax 2”硅膠柱，20ml/min)分離產(chǎn)物混合物，收集四個(gè)組分。獲得的產(chǎn)率為12％的第二個(gè)組分經(jīng)鑒定為42-O-芐基雷帕霉素。獲得的產(chǎn)率為14％的第三個(gè)組分經(jīng)鑒定為目標(biāo)化合物的二水合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(m,5H,PhCH2O-),6.10-6.42(m,4H，乙烯)，5.48(q,1H，乙烯)，4.95(m,2H,PhCH2O-),3.32(s,3H,-OCH3),3.18(s,3H,-OCH3),3.05(s,3H,-OCH3)；IR(KBr,cm-1):3420,2920,1730,1645,1445；MS(負(fù)FAB):1003.4[M]-,652,590,349；C53H83NO13.2H2O分析計(jì)算值C,66.98％,H,8.56％,N,1.39％；實(shí)測值C,66.53％,H,8.51％,N,1.70％。
取代的三氟甲磺酸烷基酯的制備于室溫下，向配有磁力攪拌器的圓底燒瓶(25ml，火焰干燥)中的取代的鏈烷醇(1.00mmol)二氯甲烷(15.0ml)溶液中滴加2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(0.60g,2.92mmol)，將該反應(yīng)混合物脫氣并通入氮?dú)?，冷卻至-78℃。用5分鐘向該溶液中滴加三氟甲磺酸酐(0.170ml,0.282g,1.00mmol)。該溶液變?yōu)閼腋∫骸Ｓ?℃，將該反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?。TLC分析表明反應(yīng)完全。
通過親核取代制備42-取代的雷帕霉素衍生物的一般方法于室溫下(除特別指明外)，向由1mmol鏈烷醇制備的取代的三氟甲磺酸烷基酯溶液中加入雷帕霉素(914mg,1mmol)。將該混合物攪拌4小時(shí)至120小時(shí)(由TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)行的程度)。當(dāng)達(dá)到所需的轉(zhuǎn)化時(shí)，用飽和的碳酸氫鈉水溶液驟冷該反應(yīng)物，分離有機(jī)層。用乙酸乙酯將水層萃取三次，合并有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾該溶液，真空濃縮，得到產(chǎn)物。經(jīng)HPLC(正相-Dynamax 2”硅膠柱，洗脫劑乙酸乙酯己烷，20ml/min；反相-Dynamax 2”C18柱，洗脫劑MeCN水，20ml/min)分離純品產(chǎn)物。用色譜分析證實(shí)結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例242-O-(4-氯代丁基)雷帕霉素方法A．使用鏈烷醇108mg(1mmol)1-氯代-丁-4-醇。反應(yīng)時(shí)間25℃72小時(shí)。使用的分離技術(shù)Dynamax 2”硅膠柱，洗脫劑40％乙酸乙酯己烷，20ml/min。產(chǎn)物產(chǎn)率180mg(18％)。
色譜數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.08-6.45(m,4H),3.4-3.7(m,8H),3.15(s,3H),3.04(s,3H)；IR(KBr,cm-1):3420,2930,1715,1650,1620,1460；MS(負(fù)FAB):1003.4[M]-,590.2,411.2。C55H86NO13Cl分析計(jì)算值C 65.75％,H 8.63％,N 1.39％；實(shí)測值C65.14％,H 8.64％,N 1.18％。
實(shí)施例342-O-(2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙基)-雷帕霉素方法A．使用鏈烷醇165mg(1mmol)三甘醇一甲醚。反應(yīng)時(shí)間10℃120小時(shí)。使用的分離技術(shù)Dynamax 2”硅膠柱，洗脫劑70％乙酸乙酯己烷，20ml/min。產(chǎn)物產(chǎn)率210mg(19％)。
色譜數(shù)據(jù)1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ6.05-6.45(m,4H),3.4-3.65(m,12H),3.23(s,3H),3.14(s,3H),3.04(s,3H)；IR(KBr,cm-1):3420,2925,1720,1645,1450；MS(負(fù)FAB):1059.4[M]-,590.2,467.2。C58H93NO16.H2O分析計(jì)算值C 64.60％,H 8.81％,N 1.28％；實(shí)測值C 63.96％,H 8.64％,N 1.15％。
藥理用體外標(biāo)準(zhǔn)藥理實(shí)驗(yàn)方法測定淋巴細(xì)胞增生(LAF)、在體內(nèi)方法中評價(jià)一塊(pinch)皮膚移植物的存活時(shí)間并在體內(nèi)方法中測定T-細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)(adjuvant arthritis)抑制對免疫抑制活性進(jìn)行評價(jià)。
將輔促細(xì)胞分裂原(comitogen)誘導(dǎo)的胸腺細(xì)胞增生方法(LAF)用于體外檢測代表性化合物的免疫抑制作用。簡言之，將得自正常BALB/c小鼠的胸腺細(xì)胞與PHA和IL-1一起培養(yǎng)72小時(shí)，在最后6小時(shí)，用氚標(biāo)的胸腺嘧啶進(jìn)行脈沖。在有和無各種濃度的雷帕霉素、環(huán)孢菌素A或受試化合物存在下培養(yǎng)細(xì)胞。收獲細(xì)胞并摻入，測定放射活性。淋巴增生的抑制用與非藥物處理對照相比每分鐘計(jì)數(shù)變化的百分比評價(jià)。結(jié)果用下列比率表示，或表示為1μM淋巴增生的抑制百分比。
3H-對照胸腺細(xì)胞-3H-雷帕霉素處理的胸腺細(xì)胞3H-對照胸腺細(xì)胞-3H-試驗(yàn)化合物處理的細(xì)胞雷帕霉素類似物(IC50類似物)和雷帕霉素(IC50雷帕霉素)的結(jié)果以及雷帕霉素的IC50與類似物的IC50之比(R/A)在下表中給出。比率小于1.0指類似物不如雷帕霉素有效。
設(shè)計(jì)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)方法測定將雄性DBA/2供體移植到雄性BALB/c受體的皮膚移植物存活時(shí)間。該方法根據(jù)Billingham R.E.和MedawarP.B.在J.Exp.Biol.28:385-402,(1951)中所述方法改進(jìn)。簡言之，將得自供體的皮膚移植物移植于受體的背部作同種移植，并在相同的區(qū)域作自身移植對照。將受體腹膜內(nèi)給予各種濃度的環(huán)孢菌素A(試驗(yàn)對照)或受試化合物處理。未處理的受體用作排斥對照。每日監(jiān)測移植物，記錄觀察結(jié)果至移植物變干并形成黑色痂。將該日記錄為排斥日。將藥物處理組的移植物平均存活時(shí)間(MST-天數(shù)±S.D.)與對照組比較。雷帕霉素處理的移植物平均存活時(shí)間(MST)為12.0±1.7天。
體內(nèi)輔助關(guān)節(jié)炎標(biāo)準(zhǔn)藥理實(shí)驗(yàn)方法測定本發(fā)明的化合物預(yù)防免疫介導(dǎo)的炎癥并抑制或治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的能力。用下列簡單描述使用的試驗(yàn)方法。將一組大鼠(雄性雜交Wistar Lewis大鼠)用受試化合物預(yù)處理(在給予抗原前1小時(shí))，然后在右后爪注射Freund氏完全佐劑(FCA)以誘發(fā)關(guān)節(jié)炎。隨后在第0-14天于星期一、星期三、星期五經(jīng)口給藥共7個(gè)劑量。在第16天、23天和30天測定兩只后爪。測定第16天與第0天爪體積(ml)的差異，與對照相比獲得變化百分比。左后爪(未注射爪)的炎癥由T-細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥引起，用與對照相比變化百分比表示。另一方面，右后爪的炎癥由非特異性炎癥引起。受試化合物劑量為2mg/kg。結(jié)果用第16天時(shí)未注射爪與對照爪變化百分比表示；變化百分比負(fù)值的絕對值越大，表示該化合物越有效。雷帕霉素與對照相比為-70％至-90％，表明用雷帕霉素處理的大鼠與對照大鼠相比免疫誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)低70-90％。
下表總結(jié)本發(fā)明的化合物在這三種標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)方法中的結(jié)果。
表1藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)免疫抑制活性評價(jià)LAF皮膚移植adjuvant arthritis實(shí)施例 IC50類似物 IC50雷帕霉素 R/A MST±S.D.變化％1 4.20.50.12 7.2 0.042 1.47 2.40.003 3.10 1.10.75 9.8 0.8 -880.80.26 9.7 0.5這些標(biāo)準(zhǔn)藥理實(shí)驗(yàn)方法的結(jié)果證明本發(fā)明的化合物在體外和體內(nèi)均具有免疫抑制活性。在LAF實(shí)驗(yàn)方法中的陽性比率表明對T細(xì)胞增生的抑制作用。在不使用免疫抑制劑時(shí)移植的皮膚移植物一般在6-7天排斥，而當(dāng)使用本發(fā)明的化合物處理時(shí)皮膚移植物存活時(shí)間增加，這進(jìn)一步表明它們可用作免疫抑制劑。在adjuvant大鼠模型中對于炎癥關(guān)節(jié)腫脹的減少證明它們可以用于治療炎癥性疾病。
雷帕霉素類似物體外對人類腫瘤生長的抑制作用根據(jù)下列測定方法，表明亞微摩爾濃度的實(shí)施例3的化合物可以抑制乳腺(T47D)、結(jié)腸(MIP 101)和卵巢(A 2780S)癌細(xì)胞系將人類腫瘤細(xì)胞系加入96-孔培養(yǎng)板(250μl/孔，1-6×104個(gè)細(xì)胞/ml)中的含有5％FBS(胎牛血清)的RPMI 1640培養(yǎng)基中。加入后24小時(shí)，以5個(gè)對數(shù)濃度(0.01-100μg/ml)加入藥物。暴露于藥物48小時(shí)后，用三氯乙酸固定細(xì)胞，用硫氰酸胺B(Sulforhodamine B)染色。用三氯乙酸洗滌后，將結(jié)合的染料溶于10mM Tris堿中，用培養(yǎng)板讀數(shù)儀測定光密度。在測定條件下，光密度與孔中細(xì)胞的數(shù)目成正比。由生長抑制圖測定IC50(引起細(xì)胞生長抑制50％的濃度)。該測定由PhilipSkehan等在J.National Cancer Institute 82,1107-1112,1990中詳細(xì)描述。
根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)藥理實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，本發(fā)明的化合物可以用于治療移植排斥反應(yīng)例如心臟、腎臟、肝臟、骨髓和皮膚移植的排斥反應(yīng)；自身免疫疾病例如狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、重癥肌無力和多發(fā)性硬化癥；以及炎癥性疾病例如牛皮癬、皮炎、濕疹、脂溢性皮炎，炎癥性腸道疾病和肺部炎癥例如哮喘、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、支氣管炎等；增生性疾病例如血管成形術(shù)手術(shù)后的再狹窄和真菌感染。預(yù)期本發(fā)明的化合物可用于治療人類乳腺癌、結(jié)腸癌和卵巢癌。
藥用組合物可以將這些化合物單獨(dú)或與藥用載體一起給予需要的哺乳動物。藥用載體可以為固體或液體，活性化合物應(yīng)為治療有效量。
固體載體可以包括一種或多種物質(zhì)，它們也可以作為矯味劑、潤滑劑、助溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓片輔助劑、粘合劑或片子崩解劑；它也可以為包囊物質(zhì)。當(dāng)為粉劑時(shí)，所述載體為細(xì)分散的固體，該固體可以與細(xì)分散的活性組分混合。若為片劑，則將活性組分與具有必須的壓縮性質(zhì)的載體以適當(dāng)?shù)谋壤旌?，并壓制成所需的形狀和大小。粉劑和片劑最好含有多?9％的活性組分。適當(dāng)?shù)墓腆w載體包括如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。
液體載體可以用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿、酏劑和加壓組合物。將活性組分溶于或懸浮于藥學(xué)上可接受的液體載體如水、有機(jī)溶劑、兩者的混合物或藥學(xué)上可接受的油或脂肪中。液體載體可以含有其它適當(dāng)?shù)乃幱幂o助劑例如助溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。經(jīng)口和胃腸外給藥的液體載體的適當(dāng)實(shí)例包括水(部分含有上述的輔助劑如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如甘油)和它們的衍生物、油(如分餾的椰子油和花生油)。胃腸外給藥時(shí)，所述載體也可以為油酯例如油酸乙酯和十四酸異丙酯。無菌液體載體用于胃腸外給藥的無菌液體形式的組合物中。加壓組合物中的液體載體可以為鹵代烴或其它藥學(xué)上可接受的拋射劑。
為無菌溶液或懸浮液的液體藥用組合物可以通過如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射使用。無菌溶液也可以靜脈給藥。該化合物也可以以液體或固體組合物形式口服給藥。配制的化合物還可以以粉末制劑吸入鼻內(nèi)給藥、以栓劑直腸或陰道內(nèi)給藥并可局部或經(jīng)皮給藥。
而且，配制的本發(fā)明化合物可以單獨(dú)給藥或與一種或多種另外的免疫調(diào)節(jié)劑如皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、rapamyucin、環(huán)孢菌素A、FK-506、OKT-3或ATG聯(lián)合給藥(Stepkowski,TransplantationProceedings 23:507(1991))。
所述藥用組合物最好為單位劑型，如為片劑或膠囊劑。當(dāng)為此劑型時(shí)，該組合物可以再分為含有適當(dāng)量的活性組分的單位劑量，該單位劑型可以為包裝的組合物，例如包裝的粉劑、管制瓶、安瓿、預(yù)填充的注射器或含有液體的藥囊。單位劑型可以為如膠囊或片子本身，或者為包裝形式的適當(dāng)數(shù)目的此類組合物。在治療時(shí)使用的劑量必須由醫(yī)師決定。
權(quán)利要求
1．具有下式的化合物及其可以形成的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽
其中W和Y為OR1且X和Z一起形成鍵，或W和X為OR2且Y和Z一起形成鍵，其中R1選自-(CH2)n-Ar，其中Ar不為苯基；-(CH2CH2O)nCH3，其中n不為1；-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3；-(CH2)n-CH2CH(OR3)CH2OR4，其中R3和R4為H、C1-C10烷基，或R3和R4一起形成亞乙基、亞甲基或二甲基亞甲基；-CH2(CH2)n-OR3，其中R3不為H、C1-C10烷基或C(O)C1-C10烷基；和-CH2(CH2)n-X，其中X為F、Cl、Br或I；R2選自H、C1-C10烷基、Ar(CH2)n-、C3-C10鏈烯基、-(CH2CH2O)nCH3、-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3、-CH2(CH2)n-OR3、-CH2(CH2)n-X，其中X為F、Cl、Br或I；和-(CH2)n-CH2CH(OR5)CH2ORX，其中R5和R6獨(dú)立選自H、C1-C10烷基、-(CH2)n-Ar、-CONH(CH2)n-Ar或COC(CH3)2-(CH2)n-Ar、-COR7和-CO2R7，其中R7為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或Ar，n獨(dú)立為1-10；m獨(dú)立為1-5；且Ar獨(dú)立選自苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、1,2,3-三唑基和四唑基。
2．權(quán)利要求1的化合物為29-O-芐基雷帕霉素。
3．權(quán)利要求1的化合物為42-O-(4-氯代丁基)雷帕霉素。
4．權(quán)利要求1的化合物為42-O-(2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]乙基)雷帕霉素。
5．治療哺乳動物移植排斥反應(yīng)或宿主對移植疾病的方法，該方法包括給予免疫抑制有效量的下式的化合物及其可以形成的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽
其中W和Y為OR1且X和Z一起形成鍵，或W和X為OR2且Y和Z一起形成鍵，其中R1選自-(CH2)n-Ar，其中Ar不為苯基；-(CH2CH2O)nCH3，其中n不為1；-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3；-(CH2)n-CH2CH(OR3)CH2OR4，其中R3和R4為H、C1-C10烷基，或R3和R4一起形成亞乙基、亞甲基或二甲基亞甲基；-CH2(CH2)n-OR3，其中R3不為H、C1-C10烷基或C(O)C1-C10烷基；和CH2(CH2)n-X，其中X為F、Cl、Br或I；R2選自H、C1-C10烷基、Ar(CH2)n-、C3-C10鏈烯基、-(CH2CH2O)nCH3、-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3、-CH2(CH2)n-OR3、-CH2(CH2)n-X，其中X為F、Cl、Br或I；和-(CH2)n-CH2CH(OR5)CH2OR6，其中R5和R6獨(dú)立選自H、C1-C10烷基、-(CH2)n-Ar、-CONH(CH2)n-Ar或COC(CH3)2-(CH2)n-Ar、-COR7和-CO2R7，其中R7為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或Ar，n獨(dú)立為1-10；m獨(dú)立為1-5；且Ar獨(dú)立選自苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、1,2,3-三唑基和四唑基。
6．通過給予抑制哮喘有效量的下式的化合物及其可以形成的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽治療哺乳動物哮喘的方法
其中W和Y為OR1且X和Z一起形成鍵，或W和X為OR2且Y和Z一起形成鍵，其中R1選自-(CH2)n-Ar，其中Ar不為苯基；-(CH2CH2O)nCH3，其中n不為1；-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3；-(CH2)n-CH2CH(OR3)CH2OR4，其中R3和R4為H、C1-C10烷基，或R3和R4一起形成亞乙基、亞甲基或二甲基亞甲基；-CH2(CH2)n-OR3，其中R3不為H、C1-C10烷基或C(O)C1-C10烷基；和CH2(CH2)n-X，其中X為F、Cl、Br或I；R2選自H、C1-C10烷基、Ar(CH2)n-、C3-C10鏈烯基、-(CH2CH2O)nCH3、-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3、-CH2(CH2)n-OR3、-CH2(CH2)n-X，其中X為F、Cl、Br或I；和-(CH2)n-CH2CH(OR5)CH2OR6，其中R5和R6獨(dú)立選自H、C1-C10烷基、-(CH2)n-Ar、-CONH(CH2)n-Ar或COC(CH3)2-(CH2)n-Ar、-COR7和CO2R7，其中R7為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或Ar，n獨(dú)立為1-10；m獨(dú)立為1-5；且Ar獨(dú)立選自苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、1,2,3-三唑基和四唑基。
7．通過給予抑制關(guān)節(jié)炎有效量的下式的化合物及其可以形成的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽治療哺乳動物類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法
其中W和Y為OR1且X和Z一起形成鍵，或W和X為OR2且Y和Z一起形成鍵，其中R1選自-(CH2)n-Ar，其中Ar不為苯基；-(CH2CH2O)nCH3，其中n不為1；-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3；-(CH2)n-CH2CH(OR3)CH2OR4，其中R3和R4為H、C1-C10烷基，或R3和R4一起形成亞乙基、亞甲基或二甲基亞甲基；-CH2(CH2)n-OR3，其中R3不為H、C1-C10烷基或C(O)C1-C10烷基；和CH2(CH2)n-X，其中X為F、Cl、Br或I；R2選自H、C1-C10烷基、Ar(CH2)n-、C3-C10鏈烯基、-(CH2CH2O)nCH3、-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3、-CH2(CH2)n-OR3、-CH2(CH2)n-X，其中X為F、Cl、Br或I；和-(CH2)n-CH2CH(OR5)CH2OR6，其中R5和R6獨(dú)立選自H、C1-C10烷基、-(CH2)n-Ar、-CONH(CH2)n-Ar或COC(CH3)2-(CH2)n-Ar、-COR7和CO2R7，其中R7為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或Ar，n獨(dú)立為1-10；m獨(dú)立為1-5；且Ar獨(dú)立選自苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、1,2,3-三唑基和四唑基。
8．通過給予抗真菌有效量的下式的化合物及其可以形成的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽治療哺乳動物真菌感染的方法
其中W和Y為OR1且X和Z一起形成鍵，或W和X為OR2且Y和Z一起形成鍵，其中R1選自-(CH2)n-Ar，其中Ar不為苯基；-(CH2CH2O)nCH3，其中n不為1；-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3；-(CH2)n-CH2CH(OR3)CH2OR4，其中R3和R4為H、C1-C10烷基，或R3和R4一起形成亞乙基、亞甲基或二甲基亞甲基；-CH2(CH2)n-OR3，其中R3不為H、C1-C10烷基或C(O)C1-C10烷基；和CH2(CH2)n-X，其中X為F、Cl、Br或I；R2選自H、C1-C10烷基、Ar(CH2)n-、C3-C10鏈烯基、-(CH2CH2O)nCH3、-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3、-CH2(CH2)n-OR3、-CH2(CH2)n-X，其中X為F、Cl、Br或I；和-(CH2)n-CH2CH(OR5)CH2OR6，其中R5和R6獨(dú)立選自H、C1-C10烷基、-(CH2)n-Ar、-CONH(CH2)n-Ar或COC(CH3)2-(CH2)n-Ar、-COR7和CO2R7，其中R7為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或Ar,n獨(dú)立為1-10；m獨(dú)立為1-5；且Ar獨(dú)立選自苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、1,2,3-三唑基和四唑基。
9．通過給予抑制再狹窄有效量的下式的化合物及其可以形成的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽治療哺乳動物再狹窄的方法
其中W和Y為OR1且X和Z一起形成鍵，或W和X為OR2且Y和Z一起形成鍵，其中R1選自-(CH2)n-Ar，其中Ar不為苯基；-(CH2CH2O)nCH3，其中n不為1；-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3；-(CH2)n-CH2CH(OR3)CH2OR4,其中R3和R4為H、C1-C10烷基，或R3和R4一起形成亞乙基、亞甲基或二甲基亞甲基；-CH2(CH2)n-OR3，其中R3不為H、C1-C10烷基或C(O)C1-C10烷基；和CH2(CH2)n-X，其中X為F、Cl、Br或I；R2選自H、C1-C10烷基、Ar(CH2)n-、C3-C10鏈烯基、-(CH2CH2O)nCH3、-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3、-CH2(CH2)n-OR3、-CH2(CH2)n-X，其中X為F、Cl、Br或I；和-(CH2)n-CH2CH(OR5)CH2OR6，其中R5和R6獨(dú)立選自H、C1-C10烷基、-(CH2)n-Ar、-CONH(CH2)n-Ar或COC(CH3)2-(CH2)n-Ar、-COR7和CO2R7，其中R7為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或Ar，n獨(dú)立為1-10；m獨(dú)立為1-5；且Ar獨(dú)立選自苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、1,2,3-三唑基和四唑基。
10．治療乳腺癌、結(jié)腸癌或卵巢癌的方法，該方法包括給予患有此癌的人癌癥抑制量的下式的化合物及其可以形成的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽
其中W和Y為OR1且X和Z一起形成鍵，或W和X為OR2且Y和Z一起形成鍵，其中R1選自-(CH2)n-Ar，其中Ar不為苯基；-(CH2CH2O)nCH3，其中n不為1；-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3；-(CH2)n-CH2CH(OR3)CH2OR4，其中R3和R4為H、C1-C10烷基，或R3和R4一起形成亞乙基、亞甲基或二甲基亞甲基；-CH2(CH2)n-OR3，其中R3不為H、C1-C10烷基或C(O)C1-C10烷基；和CH2(CH2)n-X，其中X為F、Cl、Br或I；R2選自H、C1-C10烷基、Ar(CH2)n-、C3-C10鏈烯基、-(CH2CH2O)nCH3、-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3、-CH2(CH2)n-OR3、-CH2(CH2)n-X，其中X為F、Cl、Br或I；和-(CH2)n-CH2CH(OR5)CH2OR6，其中R5和R6獨(dú)立選自H、C1-C10烷基、-(CH2)n-Ar、-CONH(CH2)n-Ar或COC(CH3)2-(CH2)n-Ar、-COR7和CO2R7，其中R7為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或Ar，n獨(dú)立為1-10；m獨(dú)立為1-5；且Ar獨(dú)立選自苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、1,2,3-三唑基和四唑基。
11．藥用組合物，它包括藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的下式的化合物及其可以形成的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽
其中W和Y為OR1且X和Z一起形成鍵，或W和X為OR2且Y和Z一起形成鍵，其中R1選自-(CH2)n-Ar，其中Ar不為苯基；-(CH2CH2O)nCH3，其中n不為1；-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3；-(CH2)n-CH2CH(OR3)CH2OR4，其中R3和R4為H、C1-C10烷基，或R3和R4一起形成亞乙基、亞甲基或二甲基亞甲基；-CH2(CH2)n-OR3，其中R3不為H、C1-C10烷基或C(O)C1-C10烷基；和CH2(CH2)n-X，其中X為F、Cl、Br或I；R2選自H、C1-C10烷基、Ar(CH2)n-、C3-C10鏈烯基、-(CH2CH2O)nCH3、-CH2CH2CH2O(CH2CH2)m-CH3、-CH2(CH2)n-OR3、-CH2(CH2)n-X，其中X為F、Cl、Br或I；和-(CH2)n-CH2CH(OR5)CH2OR6，其中R5和R6獨(dú)立選自H、C1-C10烷基、-(CH2)n-Ar、-CONH(CH2)n-Ar或COC(CH3)2-(CH2)n-Ar、-COR7和CO2R7，其中R7為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或Ar，n獨(dú)立為1-10；m獨(dú)立為1-5；且Ar獨(dú)立選自苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、1,2,3-三唑基和四唑基。
全文摘要
本發(fā)明涉及在體內(nèi)具有免疫抑制和/或抗腫瘤和/或抗炎活性,并且/或體外可以抑制胸腺細(xì)胞增殖的化合物。因此這些化合物可用于治療移植排斥反應(yīng)、自身免疫疾病如狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、多發(fā)性硬化癥,治療白色念珠菌感染和炎性疾病。這些化合物及其可以形成的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可用式(Ⅰ)代表:其中W和Y為OR
文檔編號C07D498/18GK1235608SQ97199423
公開日1999年11月17日 申請日期1997年9月3日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月9日
發(fā)明者D·C·胡, A·A·格林菲爾德, T·J·卡吉爾諾, C·E·考菲爾德 申請人:美國家用產(chǎn)品公司