專利名稱：色烯－3－羚酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥上有用的化合物及其用途。詳細(xì)地說，涉及含有色烯-3-羧酸衍生物的醫(yī)藥組合物、內(nèi)皮素(endothelin)受體拮抗劑及末梢循環(huán)不全改善劑以及新的色烯-3-羧酸衍生物。另外，本發(fā)明涉及含有內(nèi)皮素拮抗物質(zhì)的巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞化抑制劑。
背景技術(shù)：
內(nèi)皮素是由21個氨基酸構(gòu)成的內(nèi)皮細(xì)胞的血管作用性肽、與循環(huán)系統(tǒng)的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有關(guān)。內(nèi)皮素在循環(huán)系統(tǒng)疾病中，作為例如高血壓、肺性高血壓、腦中風(fēng)、腦血管攣縮、急性腎衰竭、急性增殖性腎病、急性心肌梗塞、慢性心功能不全、血管內(nèi)膜肥厚等心血管系統(tǒng)疾病的增惡因子，通過內(nèi)皮素受體起作用。
以往，對于內(nèi)皮素受體，已知有內(nèi)皮素A受體和內(nèi)皮素B受體的2種亞型，作為受體拮抗劑有A選擇的、B選擇的及非AB選擇的3種類型。各個類型的受體與哪種疾病有關(guān)還有很多不太清楚之處，但正在慢慢地明了。例如內(nèi)皮素A受體與例如高血壓、肺性高血壓、腦中風(fēng)、腦血管攣縮、腦浮腫、急性腎衰竭、心肌梗塞、慢性心功能不全及哮喘等急、慢性諸癥狀有關(guān)，期待著其拮抗劑對于這些癥狀的有效改善。另外，內(nèi)皮素B受體也暗示了與心血管病變的發(fā)生及進(jìn)展有關(guān)的可能性，此外，內(nèi)皮素B受體也認(rèn)為與血中內(nèi)皮素代謝、血管內(nèi)膜肥厚或某種細(xì)胞的發(fā)生分化有關(guān)。
目前，作為內(nèi)皮素受體拮抗劑已開發(fā)出肽型拮抗劑，但在生物體內(nèi)容易代謝、作用持續(xù)時間短、經(jīng)口給藥無效等方面作為慢性病治療藥應(yīng)用時，仍存在許多問題。內(nèi)皮素對于病癥的關(guān)系可認(rèn)為是多方面的，而且其作用力強(qiáng)、機(jī)理也復(fù)雜。因此，希望開發(fā)出作用持久，且經(jīng)口吸收性能優(yōu)良的非肽型內(nèi)皮素受體拮抗劑。
作為具有內(nèi)皮素受體拮抗作用的化合物，在特表平7 501322號及WO 94/25013中公開了茚滿及茚衍生物的內(nèi)皮素受體拮抗劑，但沒有記載它們的衍生物作為醫(yī)藥品是否有有效的藥理活性。
動脈硬化是綜合了很多危險因子及傷害因子而發(fā)病的，作為其危險因子之一可舉出膽固醇。若血中的低比重脂蛋白(以下稱為LDL)沉積在動脈壁上被氧化，進(jìn)入巨噬細(xì)胞，使巨噬細(xì)胞泡沫化。當(dāng)泡沫化的巨噬細(xì)胞集積后，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，形成內(nèi)膜的細(xì)胞纖維性肥厚病灶，最終發(fā)展成粥樣硬化病灶。由此推測巨噬細(xì)胞的泡沫細(xì)胞化抑制劑可有效地治療和/或預(yù)防動脈硬化。
一般可推測內(nèi)皮素拮抗劑具有抗動脈硬化作用，其機(jī)理可認(rèn)為內(nèi)皮素對于因血管收縮形成血栓或血管壁平滑肌細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用。對于巨噬細(xì)胞的泡沫細(xì)胞化抑制，在American Journal of Pathology Vol.146No.4 819-826(1995)中只記載BMS-182874使泡沫細(xì)胞數(shù)及其大小減少。
在特開昭60-149580、特開昭60-149581中記載了具有與本發(fā)明化合物類似結(jié)構(gòu)的化合物，但完全沒有涉及到關(guān)于內(nèi)皮素的作用。
發(fā)明的公開本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)了用下式(Iα)表示的化合物通過經(jīng)口給藥具有強(qiáng)力的內(nèi)皮素受體拮抗作用，從而完成了本發(fā)明。即本發(fā)明提供了用式(Iα)表示的化合物或其制藥上可容許的鹽或它們的水合物(以下作為化合物(Iα))作為有效成分的內(nèi)皮素受體拮抗劑，

(式中，R1、R2、R3及R4分別獨(dú)立地是氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、羥基、鹵素、任選取代的烷氧基、任選取代的烯氧基、任選取代的炔氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的酰氧基或任選取代的氨基、R5是任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的環(huán)烷基、R6是氫、任選取代的烷基、或任選取代的芳基、R7是氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、鹵素、任選取代的烷氧基、任選取代的烯氧基、任選取代的炔氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)氧基、任選取代的酰氧基、任選取代的烷硫基、任選取代的烯硫基、任選取代的炔硫基或任選取代的氨基、A是S或O、虛線表示鍵的有無。)或提供了式(I)表示的化合物或其制藥上可容許的鹽或它們的水合物(以下作為化合物(I))，

(式中，R1～R6、A及虛線與上述定義相同，R7是任選取代的烷基，任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的烯氧基、任選取代的炔氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)氧基、任選取代的酰氧基、任選取代的烷硫基、任選取代的烯硫基、任選取代的炔硫基或任選取代的氨基、但是要除去R2是甲基、R5是任選取代的烷基、R7是苯基、而且A是O的情況。)本發(fā)明還提供了式(I′)表示的化合物或其制藥上可容許的鹽或它們的水合物(以下作為化合物(I′))

(式中，R1’，、R2’、R3’及R4’分別獨(dú)立地是氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的環(huán)烷基、羥基、鹵素、任選取代的烷氧基、任選取代的酰氧基或任選取代的氨基、R6’是氫或烷基、Ar1及Ar2分別獨(dú)立地是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基、虛線表示鍵的有無)。
或提供了含有(I)和/或(I′)的醫(yī)藥組合物及內(nèi)皮素受體拮抗劑，進(jìn)而，作為其他的方案，提供了與內(nèi)皮素有關(guān)的疾病治療方法或預(yù)防方法，其特征是給藥化合物(Iα)、(I)和/或(I′)(以下稱為化合物群(I))。另外，提供了在制造治療或預(yù)防與內(nèi)皮素有關(guān)的疾病的醫(yī)藥中，化合物群(I)的應(yīng)用。
另外，提供了含有化合物群(I)的末梢循環(huán)不全改善劑。進(jìn)而，提供了內(nèi)皮素拮抗物質(zhì)、優(yōu)選的是提供含有化合物群(I)的巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞化抑制劑。
實施發(fā)明的最佳方案作為本發(fā)明化合物的優(yōu)選方案可舉出在式(I)中，(1)R1是氫、任選取代的烷基、羥基或任選取代的烷氧基(以下，R1簡稱為R1-1)的化合物、優(yōu)選的是氫或任選取代的烷氧基(以下，R1簡稱為R1-2)的化合物、更優(yōu)選的是氫(以下，R1簡稱為R1-3)的化合物、(2)R2是氫、任選取代的烷基、羥基或任選取代的烷氧基(以下，R2簡稱為R2-1)的化合物、優(yōu)選的是氫、烷基或任選取代的烷氧基(以下，R2簡稱為R2-2)的化合物、更優(yōu)選的是任選取代的烷氧基(其中，所述的取代基是指羥基、烷氧基、甲?；螂s環(huán))(以下，R2簡稱為R2-3)的化合物、(3)R3是氫、任選取代的烷基、羥基或任選取代的烷氧基(以下，R3簡稱為R3-1)的化合物、優(yōu)選的是氫或任選取代的烷氧基(以下，R3簡稱為R3-2)的化合物、更優(yōu)選的是氫(以下，R3簡稱為R3-3)的化合物、(4)R4是氫、任選取代的烷基、羥基或任選取代的烷氧基(以下，R4簡稱為R4-1)的化合物、優(yōu)選的是氫、烷基或任選取代的烷氧基(以下，R4簡稱為R4-2)的化合物、優(yōu)選的是氫(以下，R4簡稱為R4-3)的化合物、(5)R5是任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的芳基、或任選取代的雜環(huán)(以下，R5簡稱為R5-1)的化合物、優(yōu)選的是任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基(以下，R5簡稱為R5-2)的化合物、更優(yōu)選的是任選取代的芳基(其中，取代基是烷基、烷氧基或亞烷基二氧基)或任選取代的雜環(huán)(其中，取代基是鹵素、烷基、烷氧基或亞烷基二氧基)(以下，R5簡稱為R5-3)的化合物、最優(yōu)選的是任選取代的芳基(其中，取代基是烷基、烷氧基或亞烷基二氧基)(以下，R5簡稱為R5-4)的化合物、(6)R6是氫或烷基(以下，R6簡稱為R6-1)的化合物、優(yōu)選的是氫(以下，R6簡稱為R6-2)的化合物、(7)R7是任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的烯氧基、任選取代的炔氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜環(huán)芳基、任選取代的雜環(huán)氧基、任選取代的酰氧基、任選取代的烯硫基或任選取代的炔硫基(以下，R7簡稱為R7-1)的化合物、優(yōu)選的是R7是任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、烯氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基或任選取代的噻吩基(以下，R7簡稱為R7-2)、更優(yōu)選的是任選取代的烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳氧基(以下，R7簡稱為R7-3)的化合物、最優(yōu)選的是任選取代的芳基(其中，取代基是烷基、烷氧基、羧基烷氧基、鹵素、亞烷基二氧基、氨基或烷基氨基)或任選取代的芳氧基(其中，取代基是烷基、烷氧基、羧基烷氧基、鹵素、亞烷基二氧基、氨基或烷基氨基)(以下，R7簡稱為R7-4)的化合物、(8)A是O的化合物、(9)用虛線表示鍵的化合物、(10)R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2的化合物、更優(yōu)選的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3的化合物、(11)R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-1、R6是R6-1、R7是R7-1、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-2、R6是R6-1、R7是R7-1、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-3、R6是R6-1、R7是R7-1、A是O的化合物、(12)R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-1、A是O的化合物、(13)R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R41、R5是R5-1、R6是R6-1、R7是R7-2、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-1、R6是R6-1、R7是R7-3、A是O的化合物、(14)R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-1、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-3、R6是R6-2、R7是R7-1、A是O的化合物、(15)R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-2、R6是R6-1、R7是R7-2、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-3、R6是R6-1、R7是R7-2、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-2、R6是R6-1、R7是R7-3、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-3、R6是R6-1、R7是R7-3、A是O的化合物、(16)R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-2、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R41、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O的化合物、(17)R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R41、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-3、R6是R6-2、R7是R7-2、A是O的化合物、
優(yōu)選的是R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-3、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O的化合物、(18)R1是R1-1、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R42、R5是R5-1、R6是R6-1、R7是R7-1、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-1、R7是R7-1、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-3、R6是R6-1、R7是R7-1、A是O的化合物、(19)R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-1、A是O的化合物、(20)R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R42、R5是R5-1、R6是R6-1、R7是R7-2、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-1、R6是R6-1、R7是R7-3、A是O的化合物、(21)R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R42、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-1、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-3、R6是R6-2、R7是R7-1、A是O的化合物、(22)R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-1、R7是R7-2、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-3、R6是R6-1、R7是R7-2、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R42、R5是R5-2、R6是R6-1、R7是R7-3、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R42、R5是R5-3、R6是R6-1、R7是R7-3、A是O的化合物、(23)R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R42、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-2、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O的化合物、(24)R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-3、R6是R6-2、R7是R7-2、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-3、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O的化合物、(25)R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R43、R5是R5-1、R6是R6-1、R7是R7-1、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-2、R6是R6-1、R7是R7-1、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-3、R6是R6-1、R7是R7-1、A是O的化合物、(26)R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-1、A是O的化合物、(27)R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-1、R6是R6-1、R7是R7-2、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-1、R6是R6-1、R7是R7-3、A是O的化合物、(28)R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-1、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-3、R6是R6-2、R7是R7-1、A是O的化合物、(29)R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R43、R5是R5-2、R6是R6-1、R7是R7-2、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-3、R6是R6-1、R7是R7-2、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-2、R6是R6-1、R7是R7-3、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-3、R6是R6-1、R7是R7-3、A是O的化合物、
(30)R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-2、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O的化合物、(31)R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-5、R6是R6-2、R7是R7-2、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-3、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-4、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-3、R6是R6-2、R7是R7-4、A是O的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-4、R6是R6-2、R7是R7-4、A是O的化合物、(32)R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、A是O、虛線表示鍵的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O、虛線表示鍵的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-3、R6是R6-2、R7是R7-2、A是O、虛線表示鍵的化合物、優(yōu)選的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-3、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O、虛線表示鍵的化合物、(33)R1是氫、R2是任選取代的烷氧基、R3及R4都是氫、R5是苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5- 基、R6是氫、R7是氫、鹵素、任選取代的烷氧基、噻吩基、任選取代的氨基、任選取代的烷硫基、A是O或S、虛線表示鍵的化合物或其制藥上允許的鹽或它們的水合物。
另外，作為另一優(yōu)選的方案，可舉出在式(I′)中，(1)Ar1及Ar2分別獨(dú)立地是任選取代的苯基、任選取代的苯氧基或任選取代的噻吩基的化合物、優(yōu)選的是Ar1及Ar2分別獨(dú)立地是從任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、鹵素、亞烷基二氧基、任選取代的氨基中選出的1～3個取代基而取代的苯基、苯氧基或噻吩基的化合物、更優(yōu)選的是Ar1及Ar2分別獨(dú)立地是從烷基、烷氧基、鹵素、亞烷基二氧基、任選取代的氨基及羧基烷氧基中選出的1～3個取代基取代的苯基、苯氧基或噻吩基的化合物、最優(yōu)選的是Ar1是從烷基、烷氧基及亞烷基二氧基中選出的1～3個取代基而取代的苯基或苯氧基，Ar2是從烷基、烷氧基及亞烷基二氧基中選出的1～3個取代基而取代的苯基的化合物、(2)R1’、R2’、R3’及R4’分別獨(dú)立地是氫、任選取代的烷基、羥基或任選取代的烷氧基的化合物、更優(yōu)選的是R1’、R2’、R3’及R4’分別獨(dú)立地是氫或任選取代的烷氧基的化合物、最優(yōu)選的是R1’、R2’、R3’及R4’分別獨(dú)立地是氫或烷氧基的化合物、(3)R1’、R2’、R3’及R4’分別獨(dú)立地是氫、任選取代的烷基、羥基或任選取代的烷氧基，Ar1及Ar2分別獨(dú)立地是任選取代的苯基、或苯氧基的化合物、優(yōu)選的是R1’、R2’、R3’及R4’分別獨(dú)立地是氫或任選取代的烷氧基，Ar1及Ar2分別獨(dú)立地是從烷基、亞烷基二氧基及烷氧基中選出的1～3個取代基而取代的苯基或苯氧基的化合物、更優(yōu)選的是R1’、R3’及R4’是氫、R2’是氫或任選取代的烷氧基，Ar1及Ar2分別獨(dú)立地是從烷基、亞烷基二氧基及烷氧基中選出的1～3個取代基取代的苯基的化合物、最優(yōu)選的是R1’、R3’及R4’是氫、R2’是氫或任選取代的烷氧基，Ar1是從烷基、亞烷基二氧基及烷氧基中選出的1～3個取代基取代的苯基或苯氧基、Ar2是從烷基、亞烷基二氧基及烷氧基中選出的1～3個取代基取代的苯基的化合物、或其制藥上容許的鹽或它們的水合物。
另外，作為上述化合物(I)的中間體，可使用由式(III)表示的化合物，

(式中，R1、R2、R3及R4分別獨(dú)立地是氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、羥基、鹵素、任選取代的烷氧基、任選取代的烯氧基、任選取代的炔氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的酰氧基、硝基或任選取代的氨基、R5是任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的環(huán)烷基、R8是甲?；?、羧基、任選取代的烷氧基羰基或任選取代的芳氧基羰基、Z是鹵素、羥基、任選取代的烷氧基、任選取代的烯氧基、任選取代的炔氧基、任選取代的烷基磺酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基、A是S或O、虛線表示鍵的有無)。其優(yōu)選的方案，在式(III)中，可舉出(1)R1、R2、R3及R4分別獨(dú)立地是氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、羥基、鹵素、任選取代的烷氧基、任選取代的烯氧基、任選取代的炔氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的酰氧基、硝基或任選取代的氨基、R5是任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的環(huán)烷基、R8是甲酰基、羧基、任選取代的烷氧基羰基或任選取代的芳氧基羰基、Z是鹵素、羥基、任選取代的烷氧基、任選取代的烯氧基、任選取代的炔氧基、任選取代的烷基磺酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基的化合物、
(2)R1～R4分別獨(dú)立地是氫、任選取代的烷基、羥基、任選取代的烷氧基或任選取代的環(huán)烷氧基、R5是任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基、R8是甲?；Ⅳ然蛉芜x取代的烷氧基羰基、Z是鹵素、羥基、任選取代的烷氧基、任選取代的烯氧基、任選取代的炔氧基、任選取代的烷基磺酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基的化合物、(3)R1～R4分別獨(dú)立地是氫或任選取代的烷氧基、R5是任選取代的烷基或任選取代的芳基、R8是甲?；Ⅳ然蛲檠趸驶?、Z是鹵素或任選取代的烷氧基、A是O的化合物、(4)R1、R3及R4是氫、R2是任選取代的烷氧基、R5是苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、R8是甲酰基、羧基或烷氧基羰基、Z是鹵素或烷氧基、A是O、虛線表示鍵的化合物、(5)R1、R3及R4是氫、R2是低級烷氧基、R5是苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、R8是甲酰基、羧基或低級烷氧基羰基、Z是鹵素或低級烷氧基、A是O、虛線表示鍵的化合物、(6)R1、R3及R4是氫、R2是異丙氧基、R5是苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、R8是甲?；?、羧基或低級烷氧基羰基、Z是鹵素或低級烷氧基、A是O、虛線表示鍵的化合物、(7)R1、R2、R3及R4分別獨(dú)立地是氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、羥基、鹵素、任選取代的烷氧基、任選取代的烯氧基、任選取代的炔氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的酰氧基、硝基或任選取代的氨基、R5是任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的環(huán)烷基、R8是甲酰基、羧基、任選取代的烷氧基羰基或任選取代的芳氧基羰基、Z是羥基、任選取代的烯氧基、任選取代的炔氧基、任選取代的烷基磺酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基的化合物、(8)R1～R4分別獨(dú)立地是氫、任選取代的烷氧基、R5是任選取代的烷基、任選取代的芳基、R8是甲?；?、羧基或烷氧基羰基、Z是羥基、任選取代的烯氧基、任選取代的炔氧基、任選取代的烷基磺酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基、A是O的化合物、
(9)R1、R3及R4是氫、R2是任選取代的烷氧基、R5是苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、R8是甲?；?、羧基或烷氧基羰基、Z是羥基、任選取代的烯氧基、任選取代的炔氧基、任選取代的烷基磺酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基、A是O、虛線表示鍵的化合物。
本說明書中，“烷基”是指碳數(shù)1～10、優(yōu)選的是碳數(shù)1～8、更優(yōu)選的是碳數(shù)1～6、最優(yōu)選的是碳數(shù)1～4的直鏈或支鏈狀的烷基，具體地說，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、壬基、癸基等。
“任選取代的烷基”是指在任意位置上有下述的1個以上的取代基，即鹵素、羥基、氰基、環(huán)烷基、羧基、任選取代的烷氧基[其中，作為取代基，例如是環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基(其中，作為取代基例如是烷基)、羥基、氰基、烷氧基、?；被?、烷基氨基、羧基、任選取代的芳基(其中，作為取代基例如烷基、烷氧基、羧基烷氧基、亞烷基二氧基、鹵素、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、?；?等]、酰基、亞烷基二氧基(例如亞甲基二氧基、亞乙基二氧基)、任選取代的氨基(其中，作為取代基，例如烷基；例如二甲基氨基、二乙基氨基等)、任選取代的芳基(其中，作為取代基，例如烷基、烷氧基、羧基烷氧基、亞烷基二氧基、鹵素、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、?；?或任選取代的雜環(huán)基(其中，作為取代基，例如烷基、烷氧基、羧基烷氧基、亞烷基二氧基、鹵素、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、酰基等)。作為取代烷基的例子，例如可舉出環(huán)烷基烷基(環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基乙基等)、鹵烷基(氯甲基、三氟甲基等)、芳基烷基(甲氧基苯基烷基等)、烷氧基芳基烷基(甲氧基芐基等)、烷氧基烷基(甲氧基丙基等)、環(huán)烷基烷基(環(huán)己基甲基等)、羥基烷基(羥基丁基等)、醛烷基(甲?；?等。
“烷硫基”、“任選取代的烷硫基”、“烷基氨基”、“鹵烷基”、“芳烷基”、“烷基磺酰氧基”、“環(huán)烷基烷基”的烷基部分與上述相同。
“烷氧基”的烷基部分與上述烷基相同，具體地說可舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、2-甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、2-乙基丁氧基、3-甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-丙基丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、4-甲基戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基等。特別是在“低級烷氧基”時，是指碳數(shù)1～4的烷氧基。
“任選取代的烷氧基”的取代基，與上述的烷基的取代基相同，作為取代的烷氧基，例如可舉出環(huán)丙基甲氧基、2-環(huán)丙基乙氧基、芐氧基、二甲基氨基乙氧基、甲酰乙氧基、甲酰丙氧基、羥基戊氧基、二羥基乙氧基、二甲氧基丁氧基、二乙氧基乙氧基、氰基丙氧基、4-甲氧基苯基乙氧基等。
“烷氧基羰基”、“任選取代的烷氧基羰基”的烷氧基部分及取代基與上述相同。特別是“低級烷氧基羰基”時，是指具有碳數(shù)1～4的烷基的烷氧基羰基。
“任選取代的烷氧基羰基”、“羧基烷氧基”的烷氧基部分及取代基也與上述相同。
“亞烷基二氧基”是指碳數(shù)1～3的亞烷基二氧基，具體地說，可舉出亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、亞丙基二氧基等。
“烯基”是指碳數(shù)2～10、優(yōu)選的是碳數(shù)2～8、更優(yōu)選的是碳數(shù)2～6的直鏈或支鏈的烯基，具體地，可舉出乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。它們在任意位置上具有1個以上的雙鍵?！叭芜x取代的烯基”的取代基與上述烷基的取代基相同。
“烯氧基”、“任選取代的烯氧基”、“烯硫基”、“任選取代的烯硫基”的烯基部分及取代基也與上述相同。
“炔基”是指碳數(shù)2～10、優(yōu)選的是碳數(shù)2～8、更優(yōu)選的是碳數(shù)2～6的直鏈或支鏈狀的炔基，具體地可舉出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。它們在任意位置上具有1個以上的三鍵、進(jìn)而也可具有雙鍵?！叭芜x取代的炔基”的取代基與上述烷基相同。
“炔氧基”、“任選取代的炔氧基”、“炔硫基”及“任選取代的炔硫基”的炔基部分及取代基也與上述相同。
“環(huán)烷基”是指碳數(shù)3～7、優(yōu)選的是碳數(shù)3～6、更優(yōu)選的是碳數(shù)3～5的環(huán)狀烷基、具體地可舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。作為“任選取代的環(huán)烷基”的取代基，可舉出上述烷基的取代基、烷基及烯基等。
“環(huán)烷基烷基”的環(huán)烷基部分與上述相同。
“環(huán)烷氧基”的環(huán)烷基部分與上述相同，例如可舉出環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基等。另外，“任選取代的環(huán)烷氧基”的取代基與上述相同。
“鹵素”是指氟、氯、溴及碘?！胞u烷基”的鹵素部分與其相同。
“?；笔侵竵碜灾咀弭人岬奶紨?shù)1～10、優(yōu)選的是碳數(shù)1～8、更優(yōu)選的是碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈狀的?；?、具體地說，可舉出甲?；?、乙酰基、丙?；?、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、三甲基乙?；⒓乎；??！叭芜x取代的?；钡娜〈?，與上述烷基的取代基相同。
“酰氧基”的?；糠?，與上述酰基相同，可舉出甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、三甲基乙酰氧基、己酰氧基等?！叭芜x取代的酰氧基”的取代基，與上述烷基的取代基相同。
“任選取代的氨基”包括非取代氨基及取代氨基，作為取代氨基，例如可舉出烷基氨基(甲基氨基、乙基氨基等)、二烷基氨基(二甲基氨基、二乙基氨基等)、環(huán)烷基氨基(環(huán)己基氨基)、苯基氨基、二苯基氨基、?；被?乙酰基氨基等)等的一或二取代氨基或哌啶子基、哌嗪子(piperazino)基、嗎啉代基等環(huán)狀氨基。
“芳基”是指碳數(shù)6～14、優(yōu)選的是碳數(shù)6～10的單環(huán)或稠環(huán)，具體地說，可舉出苯基、萘基(例如1-萘基、2-萘基)、蒽基(例如1-蒽基、2-蒽基)、茚滿基(例如1-茚滿基、6-茚滿基)、茚基(例如1-茚基、7-茚基)、菲基(例如1-菲基、2-菲基)等。特別優(yōu)選的是苯基。
作為“任選取代的芳基”的取代基，可舉出上述烷基的取代基、烷基及烯基。作為取代的芳基，例如可舉出2- 、3-或4-甲氧基苯基、2，4-或3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-氯苯基、3-或4-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-甲基苯基、4-丙基苯基、4-異丙基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基、3，4-亞甲基二氧基苯基、3，4-亞乙基二氧基苯基等。
“芳基氧基”、“芳基烷基”、“芳基磺酰氧基”及“任選取代的芳基氧基”的芳基部分及取代基，與上述相同。
“雜環(huán)”是指在環(huán)內(nèi)含有1個以上的，任意選擇的氧原子、硫原子和/或氮原子，且也可與碳環(huán)或其它的雜環(huán)縮合的飽和或不飽和的3～7元，優(yōu)選的是5～7元環(huán)，它們可在可取代的任意位置上結(jié)合。例如可舉出環(huán)氧乙烷基、二噁烷基、硫雜丙環(huán)基、二氧雜環(huán)戊基、氧雜四氫噻吩基(oxathiolanyl)、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氧苯并呋喃基(例如2，3-二氫-5-苯并呋喃基、2，3-二氫-6-苯并呋喃基)等非芳香族雜環(huán)、吡咯基(例如1-吡咯基)、吲哚基(例如2-或6-吲哚基)、咔唑基(例如3-咔唑基)、咪唑基(例如1-咪唑基)、吡唑基(例如3-吡唑基)、苯并咪唑基(例如2-苯并咪唑基)、吲唑基(例如3-吲唑基)、吡啶基(例如3-吡啶基、4-吡啶基)、喹啉基(例如8-喹啉基)、異喹啉基(例如3-異喹啉基)、嘧啶基(例如4-嘧啶基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、異噁唑基(例如4-異噁唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基)、呋喃基(例如2-呋喃基)、苯并呋喃基(例如3-、4-、5-或6-苯并呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基)、苯并噻吩基(例如1-苯并噻吩-2-基、2-苯并噻吩-1-基)等的雜芳基?！叭芜x取代的雜環(huán)”、“任選取代的雜芳基”的取代基可舉出上述烷基的取代基、烷基及烯基等。
“雜環(huán)氧基”、“任選取代的雜環(huán)氧基”的雜環(huán)部分及取代基，與上述相同。
在化合物群(I)中也包括制藥上容許的鹽及水合物。制藥上容許的鹽，例如可舉出堿金屬(鋰、鈉、鉀等)、堿土類金屬(鈣、鎂等)、銨或有機(jī)堿(三乙胺、吡啶等)、氨基酸等的鹽、及無機(jī)酸(鹽酸、硫酸、硝酸等)或有機(jī)酸(檸檬酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等)的鹽。這些鹽可用通常方法生成。對于化合物群(I)中的1個化合物分子，可配位任意個水分子形成水合物。
化合物群(I)包括外消旋體、兩對映體及所有的立體異構(gòu)體(非對映體、差向異構(gòu)體、對映體等)。
本發(fā)明的“內(nèi)皮素拮抗物質(zhì)”包括所有的具有內(nèi)皮素拮抗作用的化合物。作為代表的具體例子可舉出化合物群(I)、用下述式表示的三萜烯衍生物，
(WO 92/12991、特開平7-53484)、Bosentan；(4-叔丁基-N-[6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-[2，2，-聯(lián)二嘧啶基-4-基]苯磺酰胺；British Journal of Pharmacology、1994年11月、113(3)卷、845頁～852頁)、(1S，2R，3S)-3(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)1(3，4-亞甲基二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚滿-2-羧酸(SB-209670；Biochemistry、1994年12月、33(48)卷、14543頁～14549頁)、(-)-N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(4-羧基-2正丙基苯氧基)-3，4-亞甲基二氧基苯基乙酰胺(L 754142；The Journalof Pharmacology and Experimental The rapeutics、1995年、275(3)卷、1518頁～1526頁)、環(huán)[D-Asp-L-ProD-Val-L-Leu-D-Trp-](BQ-123；Life Science、1992年、50卷、247頁～255頁)、2(R)[2(R)-[2(S)-[[1-(六氫-1H-氮雜基(azepinyl))[羰基]氨基-4-甲基戊酰基]氨基-3-[3-(1甲基1H-吲哚基)]丙?；鵠氨基-3-(2-吡啶基)丙酸(FR-139317；Pharmacology、1994年、49(5)卷、319頁～324頁)、環(huán)[D-天冬氨?；?L-[3-(4-苯基哌嗪-1-基羰基)]-丙氨酰-L-天冬氨?；?D-[2-(2-噻吩基)]甘氨酰-L亮氨酰-D-色氨酰]·2Na(TAK-044；Life Science、1994年、55(4)卷、301頁～310頁)、α-[2-(4-甲氧基苯基)-2氧代-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]亞乙基-1，3-苯并二噁茂-5-乙酸鈉鹽(PD 156707；WO 95/05376)、(N-(4-氯-3-甲基異噁唑-5-基)-2-[-2-(6-甲基-1，3-苯并二噁茂-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酰胺(TBC-11251、USP 5464853)、(1S-(1α，2β，3α))-1(1，3-苯并二噁茂-5-基)-2，3-二氫-3-(2-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-丙氧基-(1H-茚-2-羧酸(SB-217242)、(2R)-N-乙酰基-2-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)戊烯-5-基)甘氨酰-L-亮氨酰-L-α-天冬氨?；?L-異亮氨酰-L-異亮氨酰L-色氨酸2鈉鹽(PD 145065)、[2S-(2α，3β，4α)[-4-(1，3-苯并二噁茂-5-基)-1-[-2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-吡咯烷羧酸(A-127722)、-(2R-Cis)-N-[-N-[-N-[(2，6-二甲基-1-哌啶基)羰基]-4-甲基-L-亮氨酰]-1-(甲氧基羰基)-D-色氨酰]-D-正亮氨酸1鈉鹽(BQ-788)(Exp.Opin.Invest.Drugs(1997)6(5)475-487)等的內(nèi)皮素拮抗物質(zhì)。優(yōu)選的是化合物(Iα)、更優(yōu)選的是化合物(I)、最優(yōu)選的是化合物(I′)。
本發(fā)明化合物(I)，可用例如以下的A、B、C、D或E法表示的工序合成的化合物(III)或(IV)作為鍵中間體來制造。
另外，化合物(III)的Z和R8可根據(jù)構(gòu)成本發(fā)明化合物所必須的各種條件適宜選擇最佳組合。以下，僅表示其中一部分例子，但兩者的組合原則上是任意的、只要是本專業(yè)人員是容易理解的，也可以選擇不是下述的組合。

(式中，R1～R6及A，與上述定義相同、R8是甲酰基、羧基、任選取代的烷氧基羰基或任選取代的芳氧基羰基、Z是鹵素、羥基、任選取代的烷氧基、任選取代的烯氧基、任選取代的炔氧基、任選取代的烷基磺酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基)[A法](II→V→III；Z＝鹵素或任選取代的烷氧基、A＝O)工序1是將原料物質(zhì)的化合物(II)，閉環(huán)同時導(dǎo)入R5、制成色滿酮(V)的工序、工序2是在化合物(V)中分別導(dǎo)入R8和離去基Z的工序。(A法工序1)(II→V)本工序可用J.Org.Chem.，1970，35(7)，2286所述的方法進(jìn)行。在堿存在下，使醛R5-CHO(R5與上述定義相同)，與化合物(II)縮合，可得到色滿酮(V)。作為堿，可使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉類的無機(jī)堿或叔丁醇鉀、哌啶類的有機(jī)堿。作為溶劑，可使用甲醇、叔丁醇等的低級醇、四氫呋喃、二噁烷等的醚系溶劑、水或它們的混合溶劑。
原料化合物(II)可作為市售品得到，或按照已知的方法從市售品合成而得到。原料化合物(II)的具體例子，可舉出鄰羥基苯乙酮、2’，3’-二羥基苯乙酮、2’，4’-二羥基苯乙酮、2’，5，-二羥基苯乙酮、2’，6’-二羥基苯乙酮、2，-羥基-6’-丙氧基苯乙酮、5，-環(huán)丙基甲基2’-羥基苯乙酮、5’-芐氧基-2’-羥基苯乙酮、2’-羥基-5’-丙氧基苯乙酮、2’-羥基-4’-丙氧基苯乙酮、2’-羥基-3’-丙氧基苯乙酮、2’-羥基-5’-異丙氧基苯乙酮、2’-羥基-5’-硝基苯乙酮、2’-羥基-3’-硝基苯乙酮、2’-羥基-5’-丙氧基-3’-丙基苯乙酮、2’-羥基-5’-異丙基苯乙酮等。(A法工序2)(V→III)本工序作為一般的Vilsmeier反應(yīng)是已知的反應(yīng)。若使N，N’-二取代甲酰胺(例如二甲基甲酰胺)和氧氯化磷或亞硫酰氯等氯化劑，與化合物(V)反應(yīng)，可得到Z是氯、R8是甲?；闹虚g體(III)。另外，若使用氧溴化磷、亞硫酰溴等代替氯化劑，可得到Z是溴、R8是甲酰基的化合物(III)。反應(yīng)在溫度是-30℃～100℃下進(jìn)行。
通過使醇類的堿金屬鹽或堿土金屬鹽，與由上述方法得到的化合物(III)進(jìn)行反應(yīng)，可得到Z是烷氧基、R8是甲?；幕衔?III)。反應(yīng)在甲醇、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、1，4-二噁烷等溶劑中、室溫～溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
另外，將R8是甲酰基的化合物(III)氧化后，可變換成R8是羧基的化合物(III)。氧化只要按照通常的醛類的氧化反應(yīng)的條件進(jìn)行就可以，但最優(yōu)選的是用亞氯酸鹽氧化的方法(Acta.Chem.Scand。1973，27(3)，888-890)。作為氧化劑，可舉出亞氯酸鈉或亞氯酸鉀等，通常在氨基磺酸、二甲基亞砜、過氧化氫或2-甲基-2-丁烯等存在下進(jìn)行反應(yīng)。根據(jù)需要，也可加入磷酸二氫鈉等緩沖劑。作為溶劑，可使用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二甲基亞砜、丙酮、乙腈、水或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度通常在0～40℃下進(jìn)行。
R8是酯基的化合物(III)可從對應(yīng)的羧基體(III)衍生。對于本專業(yè)人員，不需要說明酯化方法，但可舉出例如使用重氮甲烷的方法在鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸等酸催化劑存在下，在醇中回流的方法、在二甲基氨基吡啶等堿催化劑存在下，使羧酸和醇與二環(huán)己基碳化二亞胺等脫水劑進(jìn)行縮合的方法、在二甲基甲醛中碳酸鉀等的堿存在下，使鹵化物與羧酸進(jìn)行反應(yīng)的方法、或使用乙二酰氯或亞硫酰氯等，首先變成對應(yīng)的酰氯后，與醇進(jìn)行反應(yīng)的方法等。[B法](II→VI→VII→IV→III；R8＝羧基、任選取代的烷氧基羰基或任選取代的芳氧基羰基、A＝O)工序1是一般稱為Vilsmeier反應(yīng)的方法、將原料物質(zhì)的化合物(II)進(jìn)行閉環(huán)的同時進(jìn)行甲?；瞥苫衔?VI)的工序。工序2是將化合物(VI)的甲酰基進(jìn)行氧化的工序。工序3是在化合物(VII)的2位上導(dǎo)入取代基R5，制成化合物(IV)的工序。工序4是將化合物(IV)的羰基變換成適當(dāng)?shù)碾x去基Z的工序。(B法工序1)(II→VI)本工序是通過在Tetrahedron，1974，30，3553-3561中所述的方法實施的。即在氧氯化磷或亞硫酰氯等存在下，使N，N’-二取代甲酰胺(例如二甲基甲酰胺)，與化合物(II)反應(yīng)數(shù)小時～數(shù)10小時，優(yōu)選的是3～24小時，可得到化合物(VI)。原料化合物(II)可從公知物或由公知物用常法合成而得到。作為原料化合物(II)的具體例可舉出鄰羥基苯乙酮、2’，3，-二羥基苯乙酮、2’，4’-二羥基苯乙酮、2’，5’-二羥基苯乙酮、2’，6’-二羥基苯乙酮、2’-羥基-6’-丙氧基苯乙酮、5’-環(huán)丙基甲基、2’-羥基苯乙酮、-5’-芐氧基-2’-羥基苯乙酮、2’-羥基-5’-丙氧基苯乙酮、2’-羥基-4’-丙氧基苯乙酮、2-’羥基、3’-丙氧基苯乙酮、2’-羥基、5’-異丙氧基苯乙酮、2’-羥基-5’-硝基苯乙酮、2-’羥基-3’-硝基苯乙酮、2’-羥基-5’-丙氧基-3’-丙基苯乙酮、2’-羥基-5’-異丙基苯乙酮等。(B法工序2)(VI→VII)本工序是將醛(VI)氧化成羧基體(VII)(其中，R6是氫)后，變換成對應(yīng)的酯體(VII)(其中，R6是任選取代的烷基或任選取代的芳基)的工序。氧化反應(yīng)只要按照通常的醛類的氧化反應(yīng)的條件進(jìn)行就可以，但優(yōu)選的是在四氯化碳中，與N-溴化琥珀酰亞胺同時進(jìn)行光照射的方法(Synth.Commun.，1980，10，889-890)、或在氯捕捉劑存在下，用亞氯酸鹽氧化的方法(Acta.Chem.Scand.，1973，27(3)，888-890)。對于亞氯酸鹽氧化，可使用亞氯酸鈉或亞氯酸鉀，但可與氨基磺酸、二甲基亞砜、過氧化氫或2-甲基-2-丁烯等氯捕捉劑一起使用。根據(jù)需要，也可加入磷酸二氫鈉等緩沖劑。作為溶劑，可使用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二甲基亞砜、丙酮、乙腈、水或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度通常在0～40℃下進(jìn)行?？捎蒙鲜鯝法工序2所述方法進(jìn)行酯化。(B法工序3)(VII→-IV)本工序是在酯體(VII)的2位上導(dǎo)入取代基R5的工序、具體地可通過Org.Reaction，1972，19，1所述的方法進(jìn)行。首先用常法配制格利雅試劑R5MgX(R5與上述相同定義、X表示鹵素)。接著，在碘化銅等的銅催化劑存在下，使R5MgX與化合物(VII)進(jìn)行1，4-加成，可得到(IV)。作為溶劑，可使用四氫呋喃或乙醚，優(yōu)選的是四氫呋喃。作為銅催化劑，可使用碘化銅(I)、氰化銅(I)-硫化二甲基絡(luò)合物等。反應(yīng)溫度通常在室溫～溶劑的回流溫度下進(jìn)行。化合物(IV)可通過色滿酮環(huán)的3位酯基和4位羰基的酮-烯醇互變異構(gòu)化，作成通常酮-烯醇互變異構(gòu)體混合物，其結(jié)果進(jìn)而也可得到2位～3位間的立體異構(gòu)體。其中，從方便上，只表示可能的結(jié)構(gòu)式之一。這些異構(gòu)體不經(jīng)過分離精制，而以混合物直接用于以下的B法工序4中或可作為用下述a、b、c或d法為變換成化合物(I)的中間體使用。(B法工序4)(IV-III)本工序是在化合物(IV)的4位上導(dǎo)入離去基Z的工序。Z優(yōu)選的是鹵素、任選取代的烷氧基或任選取代的烷基磺酰氧基，特別優(yōu)選的是氯、甲氧基、全氟烷基磺酰氧基[優(yōu)選的是三氟甲磺酰氧基(以下，簡稱triflate)]。
若使磺酰化劑與化合物(IV)(其中，R6是任選取代的烷基或任選取代的芳基)，Z是烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基、可以合成R8是任選取代的烷氧基羰基或任選取代的芳氧基羰基的化合物(III)。
例如Z是甲磺酰氧基(以下，簡稱mesylate)、對甲苯磺酰氧基(以下，簡稱tosylate)、三氟甲磺酰氧基或全氟甲磺酰氧基的化合物(III)可在二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氫呋喃等溶劑中、吡啶、三乙胺、乙基二異丙胺等叔堿存在下，使對應(yīng)于目的化合物的磺酰氯化合物或磺酸酐與化合物(IV)進(jìn)行反應(yīng)而得到。反應(yīng)溫度通常在0～室溫下進(jìn)行。
Z是三氟甲磺酰氧基的化合物(III)，也可在二甲基甲酰胺、四氫呋喃等溶劑中，在氫化鈉、二異丙基酰胺鋰或六甲基二硅氨烷鋰等堿存在下，使2-[N，N’-雙三氟甲烷磺酰胺]吡啶或N，N’-雙(三氟甲烷磺?；?苯胺與化合物(IV)進(jìn)行反應(yīng)而得到。反應(yīng)溫度通常在-78℃～室溫下進(jìn)行。
另一方面，Z是鹵素、R8是任選取代的烷氧基羰基或任選取代的芳氧基羰基的化合物(III)，可在三苯基膦存在下，使化合物(TV)與四鹵代甲烷進(jìn)行反應(yīng)而得到。例如若與四氯化碳反應(yīng)，可合成Z是氯、R8是任選取代的烷氧基羰基或任選取代的芳氧基羰基的化合物(III)。作為溶劑，可使用氯仿、四氯化碳、乙醚等。反應(yīng)溫度通常在室溫～反應(yīng)溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
Z是任選取代的烷氧基、任選取代的烯氧基或任選取代的炔氧基、R8是任選取代的烷氧基羰基或任選取代的芳氧羰基的化合物(III)可通過化合物(IV)與重氮化劑(例如重氮甲烷)進(jìn)行反應(yīng)或在三苯基膦或三丁基膦和偶氮二羧酸二烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙基酯)或四烷基偶氮二碳酰胺(例如1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二碳酰胺)存在下，使化合物(IV)，與對應(yīng)的醇進(jìn)行反應(yīng)(Mitsunobu反應(yīng))而得到。對于與重氮化劑的反應(yīng)，作為反應(yīng)溶劑，可使用乙醇等低級醇、丙酮、乙醚或四氫呋喃或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度通常在0℃～室溫下進(jìn)行。Mitsunobu反應(yīng)是按照Synthesis，1981，1，1所述的方法進(jìn)行。反應(yīng)溶劑使用四氫呋喃等醚系溶劑、苯或甲苯等。反應(yīng)溫度通常在-15℃～室溫下進(jìn)行。
由上述得到的R8是任選取代的烷氧基羰基或任選取代的芳氧基羰基的化合物(III)，可根據(jù)需要，進(jìn)行水解，變換成R8是羧基的化合物(III)。[C法](II→VIII→IX→IV→III或II→VIII→IV→III；R8＝羧基、任選取代的烷氧基羰基、任選取代的芳氧基羰基、A＝O)工序1是將原料物質(zhì)的化合物(II)變成酮酯體(VIII)的工序。工序2是將化合物(VIII)與羧酸酰鹵化物R5COX(式中R5及X與上述定義相同)或醛R5CHO縮合的工序。工序3是將化合物(IX)的環(huán)內(nèi)雙鍵還原、導(dǎo)入化合物(IV)的工序。工序4與B法工序4相同。(C法工序1)(II→VIII)在堿存在下，使化合物(II)，與碳酸二烷基酯或碳酸二芳基酯(R6O)2CO(其中，R6是任選取代的烷基或任選取代的芳基)進(jìn)行反應(yīng)，得到酮酯體(VIII)?；衔?II)，只要使用與A法或B法所述的相同化合物就可以。作為碳酸二烷基酯，可舉出碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯等，作為碳酸二芳基酯，可舉出碳酸二苯酯。作為堿，可舉出氫化鈉、氫化鉀、六甲基二硅氨烷鋰等。作為溶劑，通常使用四氫呋喃等，在將低沸點碳酸二烷基酯用于反應(yīng)時，也可作為溶劑使用。反應(yīng)通常在冰冷下～溶劑的回流溫度下進(jìn)行。(C法工序2)(VIII→IX或VIII→-IV)本工序可按照J(rèn).Org.Chem.，1984，49(7)，1280-1282的方法進(jìn)行。
首先，在乙醇存在下，將化合物(VIII)與金屬鎂反應(yīng)，作成鎂鹽，接著，與羧酸酰鹵化物R5COX進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(IX)。溶劑可使用苯、甲苯等。反應(yīng)溫度通常在室溫～反應(yīng)溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
另一方面，將化合物(VIII)和醛R5CHO(式中，R5與上述定義相同)，與催化劑量的醋酸和有機(jī)堿，特別優(yōu)選的是與哌啶一起，在有機(jī)溶劑，特別優(yōu)選的是甲苯中，一邊脫水；一邊回流，可直接得到化合物(IV)。此時，省去以下的工序3。作為醛可使用胡椒醛、4-甲氧基苯甲醛、4-異丙基苯甲醛等。(C法工序3)(IX→IV)本工序的還原反應(yīng)，使用接觸還原、氫還原等為好。作為接觸還原法的催化劑，可使用氧化鉑、保持在碳等的載體上的鈀等貴金屬催化劑。作為溶劑，只要是通常接觸還原用的溶劑，就沒有特別的限制，優(yōu)選的是低級醇、醋酸、醋酸乙酯或四氫呋喃或它們的混合溶劑。反應(yīng)在大氣壓～加壓下進(jìn)行。反應(yīng)溫度通常地室溫～50℃下進(jìn)行。對于氫還原，在酸性條件下，在低級醇、四氫呋喃等溶劑中，使用硼氫化鈉、三乙基硅烷，優(yōu)選的是硼氫氰基化鈉等還原劑，只要在0℃～室溫下，反應(yīng)30分鐘～24小時就可以。
通過B法工序4所述的方法，可將得到的化合物(IV)轉(zhuǎn)換成化合物(III)。[D法](II→VIII→VII→IV→III；R8＝羧基、任選取代的烷氧基羰基或任選取代的芳氧基羰基、A＝O)工序1與C法工序1相同，工序2是將化合物(VIII)閉環(huán)，得到(VII)的工序。工序3、工序4與B法的工序3、工序4相同。(D法工序2)將化合物(VIII)與甲醛等價體，例如二甲基甲酰胺二烷基縮醛或原甲酸酯縮合，合成化合物(VII)(其中，R6是任選取代的烷基或任選取代的芳基)。反應(yīng)可在苯、甲苯、醋酸酐等溶劑中或無溶劑下進(jìn)行。反應(yīng)溫度通常在0℃～反應(yīng)溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
可通過上述B法工序3、B法工序4所述的方法，將得到的化合物(VII)變換成化合物(III)。[E法](X→XI→VII→IV→III；R8＝羧基、任選取代的烷氧基羰基或任選取代的芳氧基羰基、A＝S)化合物(VII)(其中，A＝S)，可將用公知方法得到的化合物(X)作為起始原料，用WO 91/11443所述的方法進(jìn)行合成。進(jìn)而，可將(VII)與B法工序3、B法工序4進(jìn)行完全相同的反應(yīng)，得到化合物(III)(其中，A＝S)。
將這樣得到的中間體(III)或(IV)，進(jìn)而通過以下的a、b、c或d法，變換成本發(fā)明化合物(I)。

(式中，R1～R7、A、Z及虛線與上述定義相同)[a法](III-a→I)(a-1法)化合物(I)(其中，R7是任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基)，可通過將(III-a)(其中，Z是鹵素或任選取代的烷氧基)和格利雅試劑R7-MgX(式中，R7是任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基、X是鹵素)進(jìn)行反應(yīng)而得到?？捎贸７?，配制格利雅試劑。根據(jù)需要，也可加入氯化亞鐵、三(二苯甲酰甲醇)鐵(III)、或(乙酰丙酮酸)鐵(III)等催化劑。作為反應(yīng)溶劑，通常可使用無水醚系溶劑(例如四氫呋喃、乙醚)等。反應(yīng)溫度通常在0℃～反應(yīng)溶劑的回流溫度下進(jìn)行。(a-2法)R7是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基、R6是任選取代的烷基或任選取代的芳基的化合物(I)，通過在鈀催化劑下，使(III-a)(其中，R6是任選取代的烷基或任選取代的芳基、Z是鹵素或-OSO2(CqF2q+1)；q＝0～4表示的全氟烷基磺酰氧基)，與R7-M(式中R7是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基、M表示金屬基)進(jìn)行反應(yīng)而得到。作為R7-M，例如可使用有機(jī)硼化合物(鈴木反應(yīng)、Chem.Rev.1995，95，2457)、有機(jī)錫化合物(Stille反應(yīng)、Chem.Int.Ed.1986，25，508)或ZnX(式中，X與上述定義相同)表示的有機(jī)鹵化鋅化合物，特別優(yōu)選垢是使用有機(jī)硼化合物的鈴木反應(yīng)。作為鈀催化劑，可使用通常對于(III-a)是0.01～0.1等量的四(三苯基膦)鈀(O)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)或鈀(II)乙酸三苯基膦絡(luò)合物等。對于鈴木反應(yīng)，通?？杉尤?.5～2等量的碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉈、氫氧化鋇、或氫氧化鉈等無機(jī)堿、及銅鹽或氯化鋰等無機(jī)鹽。作為溶劑，可單獨(dú)或混合使用二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、甲苯、苯、乙腈、DMF或水等。反應(yīng)通常在室溫～反應(yīng)溶劑的回流溫度下進(jìn)行。(a-3法)R7是任選取代的烷基氨基、R6是任選取代的烷基或任選取代的芳基的化合物(I)，是通過將化合物(III-a)(其中，Z是鹵素、任選取代的烷基磺酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基、R6是任選取代的烷基或任選取代的芳基)與一或二取代胺進(jìn)行反應(yīng)而制得的。溶劑可使用四氫呋喃、二甲基甲酰胺等，反應(yīng)通常在0℃～60℃下進(jìn)行。
將R6是任選取代的烷基或任選取代的芳基的化合物(I)進(jìn)行水解，可變成R6是氫的化合物(I)。(a-4法)R6是氫、任選取代的烷基或任選取代的芳基，特別優(yōu)選的是氫、R7是任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的烯氧基、任選取代的炔氧基、任選取代的烷硫基、任選取代的烯硫基或任選取代的炔硫基的化合物(I)，可通過將化合物(III-a)(其中，R6是氫、Z是鹵素、任選取代的烷基磺酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基)和對應(yīng)的醇或硫醇的堿金屬鹽或堿土類金屬鹽進(jìn)行反應(yīng)而制得。作為反應(yīng)溶劑可使用四氫呋喃或二甲基甲酰胺等。反應(yīng)通常在室溫～50℃下進(jìn)行。
化合物(III-a)可通過適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，變成另外的化合物(III-a)。例如可將酯體(III-a)用常法，進(jìn)行酸或堿水解，得到羧酸(III-a)。相反，羧酸(III-a)，用與上述A法工序2相同方法進(jìn)行酯化，可作為酯體(III-a)。[b法](III-b→XII→I)(b法工序1)(III-b→XII)R7是任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基的醛(XII)，可通過在鈀催化劑存在下，使(III-b)(其中，Z是鹵素或-OSO2(CqF2q+1)；q＝0～4表示的全氟烷基磺酰氧基)，與用R7-M(式中，R7是任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基、M與上述定義相同)表示的化合物，與上述a-2法完全相同地進(jìn)行反應(yīng)而制得。
另外，R7是任選取代的烷氧基、任選取代的烯氧基、任選取代的炔氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的烷硫基、任選取代的烯硫基或任選取代的炔硫基的化合物(XII)通過使化合物(III-b)(其中，Z是鹵素)和對應(yīng)的醇或硫醇的堿金屬鹽或堿土金屬鹽，與上述a-4法完全相同地進(jìn)行反應(yīng)而得到。作為反應(yīng)溶劑，可使用四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或?qū)?yīng)的醇(例如甲醇)等。反應(yīng)通常在室溫～溶劑的回流溫度下進(jìn)行。(b法工序2)(XII→I)化合物(I)(其中，R6是氫)，可使對應(yīng)的甲酰體(XII)進(jìn)行氧化而制得。從甲?；w到羧基體的氧化，與B法工序2所述的反應(yīng)完全相同。[C法](III-b→III-a→I)將化合物(III-b)(其中，Z是鹵素或任選取代的烷氧基)的甲?；M(jìn)行氧化可得到化合物(III-a)(其中，Z是鹵素、或任選取代的烷氧基、R6是氫)。從甲?；紧然难趸?，與B法工序2所述的方法完全相同。
然后，可用如上所述的a法制得目的化合物(I)。[d法](IV→I)R7是任選取代的烷氧基、任選取代的烯氧基或任選取代的炔氧基、R6是任選取代的烷基或任選取代的芳基的化合物(I)，可通過在三苯基膦或三丁基膦和偶氮二羧酸二烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙酯)或四烷基偶氮二碳酰胺(例如1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二碳酰胺)的存在下，使化合物(IV)(其中，R6是任選取代的烷基或任選取代的芳基)，與對應(yīng)的醇反應(yīng)而得到。本反應(yīng)按照Synthesis 1981，1，1所述的方法(Mitsunobu反應(yīng))進(jìn)行。溶劑優(yōu)選的是四氫呋喃等的醚系溶劑、苯或甲苯等。反應(yīng)在通常-15℃～室溫下進(jìn)行。
進(jìn)而，根據(jù)需要，只要進(jìn)行將得到的化合物(I)的3位、4位間的雙鍵還原反應(yīng)，就可得到色烯環(huán)的3位，4位間的雙鍵還原的色滿衍生物(I)。
通過接觸還原可進(jìn)行C3～C4位雙鍵的還原。作為催化劑可使用氧化鉑等的鉑催化劑、鈀碳、氧化鉑、氯化鉑、鈀-碳酸鈣、鈀-硫酸鋇等載體上鈀催化劑。作為溶劑，可使用低級醇、醋酸酯、醋酸、酸性低級醇等。反應(yīng)優(yōu)選的是在常壓下進(jìn)行。反應(yīng)緩慢時，優(yōu)選的是進(jìn)行中壓接觸還原。反應(yīng)在通常室溫～50℃下進(jìn)行。在進(jìn)行雙鍵還原時，有時根據(jù)反應(yīng)條件可生成立體異構(gòu)體，但色滿衍生物也可以是立體異構(gòu)體的混合物，也可是單一物，另外，它們也可是外消旋體，也可以是光學(xué)活性體。
另外，只要是本專業(yè)人員通過容易進(jìn)行的工序，就可以將某種化合物(I)變換成其他的化合物(I)。例如酯體(I)(其中，R6是任選取代的烷基或任選取代的芳基)可通過水解變換成游離的羧酸(I)(其中，R6是氫)。水解的方法對于本專業(yè)人員不需要加以說明，但優(yōu)選的是在水-低級醇或水-二甲基亞砜中，用無機(jī)堿進(jìn)行的方法。作為無機(jī)堿，例如可使用氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀等。反應(yīng)在通常冰冷下～溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
另外，游離的羧酸(I)(其中，R6是氫)可按照上述A法工序2所述的方法進(jìn)行酯化，變換成酯化合物(I)(其中，R6是任選取代的烷基或任選取代的芳基)。
游離的羧酸(I)可與各種有機(jī)、無機(jī)堿進(jìn)行處理，變換成對應(yīng)的鹽。鹽的制法，只要是本專業(yè)人員，不需要再加以說明，例如在水或水-低級醇混合溶劑中，使(I)(其中，R6是氫)和等量的氫氧化鈉進(jìn)行反應(yīng)，就可生成鈉鹽。該鹽可通過重結(jié)晶或凍結(jié)干燥等手段進(jìn)行精制。
在R1、R2、R3及R4分別獨(dú)立地是硝基時，通過接觸還原可衍生成氨基。硝基的還原是使用保持在碳等載體上的鈀等貴金屬催化劑，通常在低級醇、醋酸酯等溶劑中，常壓室溫下進(jìn)行。
在R1、R2、R3及R4分別獨(dú)立地是羥基時，通過在丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺等溶劑中，在碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等堿存在下，與鹵代烷基、鹵代烯基或鹵代炔基進(jìn)行反應(yīng)，可分別變換成烷氧基、烯氧基或炔氧基。另外，R1、R2、R3及R4分別獨(dú)立地是羥基時，在三苯基膦或三丁基膦和偶氮二羧酸二烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙基酯)或四烷基偶氮二碳酰胺(例如1，1’(偶氮二羰基)二哌啶、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二碳酰胺)存在下，與醇反應(yīng)(Mitsunobu反應(yīng))，可分別變換成任選取代的烷氧基、任選取代的烯氧基或任選取代的炔氧基。
R1、R2、R3及R4分別獨(dú)立地是羥基或氨基時，只要是本專業(yè)人員就不需要加以說明，但在吡啶等的堿存在下，與酰氯或酸酐等反應(yīng)，可變換成酰氧基或酰氨基。
在上述說明的任何制造工序中，成為障礙的取代基存在在分子的某位置時，用Protective Groups in Organic Synthesis；John Wiley&SonsNew York，1991等所述的方法預(yù)先將該基進(jìn)行保護(hù)，通過該工序后，只要在適當(dāng)?shù)碾A段將其保護(hù)基除去即可。
例如，羥基或氨基存在時，作為保護(hù)基優(yōu)選的是芐基、乙?；?、苯甲?；?。保護(hù)基是芐基時，通過接觸還原可進(jìn)行脫保護(hù)。保護(hù)基是乙?；⒈郊柞；鹊孽；鶗r，在低級醇-水混合溶劑或在其中加入四氫呋喃、二噁烷等的溶液中，用碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等水解除去。醛等的羰基可以適當(dāng)?shù)目s醛或縮酮體導(dǎo)入后，在以后步驟中通過水解進(jìn)行脫保護(hù)。具有雙鍵的化合物，可用羥基化、硼氫化、或環(huán)氧化等也可衍生成羰基。
對于具有不對稱碳原子的本發(fā)明化合物(I)及其中間體，存在有外消旋及光學(xué)活性體((+)-體、(-)-體)，也包括其任何一種。
化合物(I)的光學(xué)活性體可將外消旋體進(jìn)行光學(xué)分割而得到?；蛘邔⑦m當(dāng)?shù)暮铣芍虚g體進(jìn)行光學(xué)分割，然后，進(jìn)行與外消旋體時相同的工序，變換成光學(xué)活性的化合物(I)。作為光學(xué)分割的方法，可舉出使用酶的方法、變換成非對映異構(gòu)體鹽或非對映異構(gòu)體衍生物后分別重結(jié)晶或用色譜分割的方法、不對稱合成的合成方法等。
化合物群(I)具有內(nèi)皮素受體拮抗作用，可作為醫(yī)藥使用。由于內(nèi)皮素與循環(huán)系統(tǒng)的疾病有關(guān)，例如高血壓、肺性高血壓、腦中風(fēng)、急性腎衰竭、心絞痛、心功能不全、心肌梗塞、腎缺血、腎衰竭、腦缺血、腦梗塞、腦浮腫、腦血管攣縮、哮喘、末梢循環(huán)不全(急性及慢性動脈阻塞癥、阻塞性動脈硬化癥、阻塞性血栓血管炎、雷諾式病、雷諾式綜合癥、糖尿病性皮膚潰瘍、糖尿病性神經(jīng)障礙、糖尿病性創(chuàng)傷治療不良、其他原因不明的末梢循環(huán)不全癥及伴隨末梢循環(huán)不全的疼痛、冷感、肩部酸緊等的自覺癥狀等)等，因此對于這些疾病的治療和/或預(yù)防是有用的。另外，內(nèi)皮素受體拮抗物質(zhì)(例如化合物群(I)等)具有巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞化抑制作用，對于粥樣動脈硬化癥以及由其引起的心絞痛、心肌梗塞、腦梗塞、腎梗塞、大動脈瘤、冠狀動脈硬化、腎動脈性高血壓癥、下肢壞疽及臟器的循環(huán)傷害的治療和/或預(yù)防是有效的。
將化合物群(I)作為醫(yī)藥給藥時或?qū)?nèi)皮素拮抗物質(zhì)作為巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞化抑制劑給藥時，經(jīng)口及非經(jīng)口的任一種方式都是安全的。經(jīng)口給藥，可按照常法，配制成片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、丸劑、液劑、糖漿劑、粘膜用片或舌下劑等通常使用的劑型給藥。非經(jīng)口給藥，例如以肌肉內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥等的注射劑、栓劑、透皮吸收劑、吸入劑等通常使用的任何劑型都可適宜地給藥。作為化合物群(I)的給藥方法，特別優(yōu)選的是經(jīng)口給藥。
在化合物群(I)或內(nèi)皮素拮抗物質(zhì)的有效量中，根據(jù)需要，混合適合于該劑型的賦形劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、潤滑劑、稀釋劑等各種醫(yī)藥用添加劑，可作成醫(yī)藥制劑。對于注射劑，只要與適當(dāng)?shù)妮d體一起進(jìn)行滅菌處理，作成制劑就可以。
具體地，作為賦形劑，可舉出乳糖、白糖、葡萄糖、淀粉、碳酸鈣或結(jié)晶纖維素等，作為結(jié)合劑，可舉出甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠或丙炔基吡咯烷酮等、作為崩解劑，可舉出羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉、藻酸鈉、瓊脂末或月桂基硫酸酯鈉等、作為潤滑劑可舉出滑石、硬脂酸鎂或聚乙二醇等。作為栓劑的基質(zhì)，可使用可可脂、聚乙二醇或甲基纖維素等。另外，作為液劑或乳濁性、懸濁性的注射劑進(jìn)行配制時，可以適宜添加通常使用的助溶劑、助懸劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、等張劑等，在經(jīng)口給藥時，也可加入矯味劑、芳香劑等。
作為化合物群(I)的內(nèi)皮素受體拮抗劑的給藥量或作為內(nèi)皮素拮抗物質(zhì)的巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞化抑制劑的給藥量，希望在考慮患者的年齡、體重、疾病種類或程度、給藥途徑等基礎(chǔ)上進(jìn)行設(shè)定，對于成人經(jīng)口給藥時，通常是0.05～100mg/kg/日、優(yōu)選的是0.1～10mg/kg/日的范圍內(nèi)。非經(jīng)口給藥時，根據(jù)給藥途徑有很大不同，但通常是0.005～10mg/kg/日、優(yōu)選的是0.01～1mg/kg/日的范圍?？稍?日將其分成1次～數(shù)次給藥。
實施例以下，用實施例進(jìn)一步詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實施例的限制。另外，各化合物的結(jié)構(gòu)如表1～6所示，物理常數(shù)如表7～18所示。本實施例中的略語的定義如下Me 甲基Et 乙基nPr 正丙基iPr 異丙基cPr 環(huán)丙基cPent環(huán)戊基cHex 環(huán)己基nBu 正丁基nPent正戊基nHex 正己基nHep 正庚基Ph 苯基MD 亞甲基二氧基Th 噻吩基Bn 芐基Tf 三氟甲烷磺酰基THF 四氫呋喃DMF 二甲基甲酰胺DME 二甲氧基乙烷MeOH 甲醇DMSO 二甲基亞砜參考例1 3，4-亞甲基二氧基苯基硼酸

在鎂(254mg、10.45mmol)中，滴入3，4-亞甲基二氧基溴苯(2.00g、9.95mmol)的無水THF(20ml)溶液，攪拌1小時。然后，將反應(yīng)液冷卻到-78℃、滴入硼酸三正丁基酯(3.22ml、11.94mmol)的無水THF(30ml)溶液，在相同溫度下進(jìn)一步攪拌15分鐘。去掉冷浴，自然升溫直到室溫，攪拌15分鐘后，加入冰水，用鹽酸調(diào)至酸性。用醚萃取2次、用飽和食鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸出溶劑后，風(fēng)干殘渣，得到白色結(jié)晶的3，4-亞甲基二氧基苯基硼酸(986mg、60％)。
參考例2 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-芐氧基-4-(三氟甲磺酰氧基)-2H-色烯-3-甲酸甲酯(III-1)

(工序1) 5′-芐氧基-2′-羥基苯乙酮(II-2)將2′，5′-二羥基苯乙酮(II-1)(15.22g、0.100mol)、芐基溴(17.96g、0.105mol)、碳酸鉀(14.51g、0.105mol)，在丙酮(200ml)中回流16小時。將溶劑減壓蒸出，在殘渣中加入水后，用醋酸乙酯萃取3次。醋酸乙酯層用水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸出，用硅膠500g、醋酸乙酯-己烷＝1∶4精制殘渣，得到黃色結(jié)晶的II-2(20.96g、87％)與少量的二芐基體的混合物。將該物不進(jìn)行精制而用于以下的反應(yīng)。NMR(CDCl3)2.57(3H，s)，5.04(2H，s)，6.92(1H，d，J＝8.8)，7.14-7.31(2H，m)，7.34-7.45(5H.m)
(工序2) 6-芐氧基-4-氧代-4H-色烯-3-甲醛(VI-1)將II-2(20.96g、0.087mol)溶解在DMF(90ml)中，冷卻到-15℃。在其中以保持反應(yīng)溫度在-10℃以下的速度滴入氧氯化磷(32.3g、0.346mol)，在相同溫度下攪拌30分鐘。然后去掉冷浴，使其自然升溫，在室溫下放置1夜。將反應(yīng)混合物注入到約300ml的冰水中，過濾折出的結(jié)晶。將粗制物水洗、風(fēng)干后，用丙酮-異丙醚重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的VI-1(13.52g、56％)。熔點163-165.5℃。NMR(CDCl3)5.18(2H，s)，7.37-7.52(7H，m)，7.76(1H，d，J＝2.8)，8.54(1H，s)，10.41(1H，s)(工序3)6-芐氧基-4-氧代-4H-色烯-3-甲酸(VII-1)將VI-1(3.20g、0.0114mol)溶解在二氯甲烷(86ml)中，加入氨基磺酸(6.41g、0.066mol)的水(64ml)溶液，冰冷下攪拌。在其中滴入80％亞氯酸鈉(4.88g、0.0432mol)的水(41ml)溶液。然后去掉冰浴，在室溫下攪拌2小時。分取有機(jī)層，用氯仿萃取水層2次。合并有機(jī)層，用水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，用95％乙醇將殘渣的固形物重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的VII-1(2.42g、72％)。熔點170-173℃。NMR(CDCl3)5.20(2H，s)，7.36-7.76(8H.m)，8.99(1H，s)(工序4)6-芐氧基-4-氧代-4H-色烯-3-甲酸甲酯(VII-2)在室溫下，將草酰氯(1.03ml、11.62mmol)慢慢地滴入到VII-1(2.87g、9.69mmol)和DMF(0.3ml)的二氯甲烷(60ml)溶液中。在室溫下攪拌1小時后，加入甲醇10ml。減壓蒸出溶劑，用硅膠30g、醋酸乙酯-己烷＝1∶3精制殘渣。進(jìn)而，用醋酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的VII-2(2.39g、79％)。熔點88-89℃。NMR(CDCl3)3.93(3H，s)，5.16(2H，s)，7.32-7.47(7H，m)，7.74(1H，d，J＝2.8)，8.67(1H，s)(工序5)2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-芐氧基-4-氧代-色烯-3-甲酸甲酯(IV-1)在鎂(334mg、13.74mmol)中，滴入3，4-亞甲基二氧溴苯(2.63g、13.09mmol)的無水THF(60ml)溶液，然后回流1小時。將反應(yīng)混合物放冷到室溫，加入碘化銅(97mg、0.51mmol)，攪拌15分鐘后，冷卻到0℃。在反應(yīng)溶液中滴入VII-2(2.39g、7.70mmol)的無水THF(100ml)溶液約30分鐘，進(jìn)而，在相同溫度下攪拌1小時。然后將反應(yīng)混合物注入到冰-鹽酸中，用乙醚萃取3次。用水、飽和食鹽水洗滌乙醚層，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑后，用硅膠99g、甲苯，接著用甲苯-乙腈9∶1精制殘渣，得到黃色油狀的IV-1(3.29、99％)。該物質(zhì)從NMR看，是酮-烯醇互變異構(gòu)體混合物。
(工序6)2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-芐氧基-4-(三氟甲磺酰氧基)-2H-色烯-3-甲酸甲酯(III-1)在室溫下，將IV-1(3.02g、6.98mmol)的DMF溶液(50ml)滴入到60％氫化鈉(335mg、8.38mmol)的DMF(30ml)懸浮液中，在室溫下攪拌30分鐘后，加入2-[N，N′-雙(三氟甲磺?；?氨基]吡啶(2.87g、8.03mmol)，進(jìn)而攪拌2小時。然后，加入冰水，用乙醚萃取3次，用飽和氯化銨水溶液、水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層、用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，用硅膠100g、甲苯精制殘渣，得到黃色油狀的III-1(3.53g、90％)。NMR(CDCl3)3.83(3H.s)，4.99(2H，s)，5.92(2H，s)，6.33(1H.s)，6.68-7.00(6Hm)，7.35-7.39(5H，m)參考例36-丁氧基-4-氧代-4H-色烯-3-甲酸甲酯(VII-3)

將與參考例工序1、工序2相同的方法合成的6-丁氧基-4-氧代-4H-色烯-3-甲醛(VI-2；5g、0.02mol)溶解在四氯化碳(350ml)中，與N-溴化琥珀酰亞胺(4.4g)一起一邊用紅外線燈(松下電器制250W)照射；一邊回流1小時。然后，冰冷，加入無水甲醇(6ml)，攪拌30分鐘。減壓蒸出溶劑，將殘渣溶解在醋酸乙酯中，用水、1M-氫氧化鈉、水、飽和食鹽水依次洗滌。將有機(jī)層水洗干燥后，減壓蒸出溶劑，得到橙色固形物6.2g。用95％乙醇重結(jié)晶，得到VII-3的淺黃色棱狀結(jié)晶4.3g(77％)。熔點88-89℃。NMR(CDCl3)0.99(3H，t，J＝7.3)，1.51(2H，m)，1.81(2H.m)，3.94(3H，s)，4.06(2H，t，J＝6.4)，7.28(1H，dd，J＝9.0，3.0)，7.62(1H，d，J＝3.0)，7.43(1H，d，J＝9.0)，8.68(1H，s)參考例4 4-氧代-8-丙基-4H-色烯-3-甲酸甲酯(VII-4)

(工序1) 3’-烯丙基-2’-芐氧基-苯乙酮(II-4)將2’-羥基苯乙酮(II-3)(14.0g、0.103mol)，烯丙基溴(20.4g，0.169mol)及碳酸鉀(14.2g、0.103mol)在丙酮(140ml)中回流16小時。然后，減壓蒸出溶劑，在殘渣中加入水，用乙醚萃取。水洗有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，得到無色油狀的2’-烯丙氧基苯乙酮17.9g。將該烯丙基醚8.6g溶解在1，2-二氯苯(40ml)，在210℃的熱水浴中回流18小時。減壓蒸出溶劑，得到3’-烯丙基-2’-羥基苯乙酮8.9g。將該物質(zhì)不進(jìn)行精制立即溶解在DMF(60ml)中，以保持反應(yīng)溫度為40～45℃的速度滴入到懸浮在DMF(25ml)的60％氫化鈉(2.4g、0.06mol)中，然后繼續(xù)攪拌20分鐘后，滴入芐基溴(8.6g、0.05mol)的DMF(10ml)溶液。然后，在室溫下一邊攪拌，一邊每2小時追加芐基溴0.7g。6小時后，將反應(yīng)混合物注入到冰水中，用乙醚萃取。水洗有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，得到橙色油狀物14.0g。用硅膠250g、醋酸乙酯-己烷1∶4精制，得到淺黃色油狀的II-4(9.6g)。NMR(CDCl3)2.60(3H，s)，3.46(2H，d)，4.85(2H，s)，5.0-5.2(2H，m)，5.85-6.06(1H，m)，7.11-7.49(8H，m)(工序2)3-(2-羥基-3-丙基-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯(VIII-1)將60％氫化鈉(3.2g、0.08mol)懸浮在碳酸二甲酯(15ml)中，加熱到約82℃。在其中少量加入II-4(9.6g、0.0361mol)的碳酸二甲酯(40ml)溶液后，在80℃下繼續(xù)反應(yīng)1小時。將反應(yīng)混合物注入冰水中，用醋酸調(diào)成酸性，用乙醚萃取。水洗有機(jī)層、干燥后，減壓蒸出溶劑。不精制反應(yīng)生成物而立即在95％乙醇(60ml)中，用10％鈀碳(39mg)接觸還原，得到油狀的VIII-1(8.42g、99％)。NMR(CDCl3)0.96(3H，t，J＝7.3)，1.64(2H，m)，2.64(2H，t，J＝7.6)，3.77(3H，s)，4.03(2H，s)，6.85(1H，dd，J＝7.7，7.7)，7.37(1H，m)，7.52(1H，dd，J＝7.7，1.6)(工序3)4-氧代-8-丙基-4H-色烯-3-甲酸甲酯(VII-4)在原甲酸甲酯(48ml)、醋酐(24ml)中，將VIII-1(7.9g、0.0335mol)回流17小時。減壓蒸出溶劑，用硅膠280g、醋酸乙酯-己烷(1∶4)精制殘渣，得到油狀的VII-4(5.5g、67％)。NMR(CDCl3)0.99(3H，t，J＝7.3)，1.70(2H，m)，2.85(2H，t，J＝7.4)，3.94(3H，s)，7.33-7.56(2H，m)，8.14(1H，dd，J＝8.0，1.8)，8.74(1H，s)。
參考例5 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-異丙氧基-4-氧代-色滿-3-甲酸甲酯(IV-2)

在裝有迪安-斯達(dá)克的脫水裝置的燒瓶中，回流胡椒醛(182.4g、1.22mol)的甲苯溶液(II)。在其中滴入用參考例4所述的方法合成的3-(2-羥基-5-異丙氧基-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯(VIII-2)(151g、0.61mol)、哌啶(1.55g、0.018mol)、醋酸(3.65g、0.061mol)及甲苯(1.31)混合物約1小時，然后進(jìn)一步回流1小時。放冷后，將反應(yīng)混合物注入到冰水(31)中，用甲苯萃取。水洗、干燥有機(jī)層后，減壓蒸出溶劑。將殘渣溶解在甲醇(500ml)、甲苯(2升)，與吉臘德試劑一起，攪拌2小時后，加入飽和食鹽水(3.5升)。將有機(jī)層分離后，進(jìn)一步用甲苯萃取水層。將有機(jī)層合并，水洗干燥后，減壓蒸出溶劑。用硅膠-甲苯精制殘渣，緩慢地環(huán)化，得到油狀的IV-2(102g、44％)。該物質(zhì)從NMR譜看，是酮-烯醇互變異構(gòu)體混合物。NMR(CDCl3)1.31(d，J＝6.0)，1.32*(d，J＝6.2)，3.67*(s)，3.76(s)，4.02*(d，J＝12.0)，4.46(m)，4.53*(m)，6.55*(d，J＝12.0)，5.91*(s)，6.00(s)，6.10(s)，6.67-7.36(m)(*是來自主生成物的峰)參考例6 6-甲氧基-4-氧代-4H-硫色烯-3-甲酸乙酯(VII-5)

(工序1)2-(4-甲氧基-苯基硫亞甲基)-丙二酸二乙酯(XI-1)在加熱到166℃的油浴中，將4-甲氧基苯硫醇(X-1；5g、0.0357mol)、二乙基乙氧基亞甲基丙二酸酯(7.3ml)、硫酸氫鈉·1水合物(100mg)加熱2小時。放冷后在反應(yīng)混合物中加入冰水，用乙醚萃取。用硅膠(250g)、醋酸乙酯-己烷(1∶4)精制粗制物，得到油狀的XI-1(5.7g、51％)。NMR(CDCl3)1.29(3H，t，J＝7.1)，1.38(3H，t，J＝7.1)，3.83(3H，s)，4.23(2H，q，J＝7.1)，4.35(2H，q，J＝7.1)，6.93，7.45(4H，AB，J＝8.8)，8.30(1H，s)(工序2)6-甲氧基-4-氧代-4H-硫色烯-3-羧酸乙酯(VII-5)將XI-1(238mg、0.77mmol)和84％聚磷酸(2.8g)，在95℃的油浴中加熱攪拌6小時。放冷后，在反應(yīng)混合物中加入冰水，用乙醚萃取。用硅膠(12g)、醋酸乙酯-己烷(1∶3)精制粗制物，得到無色固形的VII-5(180mg、89％)。進(jìn)而，將其用醋酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到無色板狀結(jié)晶，其熔點為85-86℃。NMR(CDCl3)1.41(3H，t，J＝7.1)，3.93(3H，s)，4.41(2H，q，J＝7.1)，7.26(1H，dd，J＝88，2，8)，7.53(1H，d，J＝8.8)，8.07(1H，d，J＝2.8)，8.71(1H，s)。
參考例7 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-異丙氧基-4-(三氟甲磺酰氧基)-2H-色烯-3-羧酸甲酯(III-2)

用參考例2工序6所述的方法，將由參考例5得到的IV-2衍生成III-2。熔點為88-90℃。NMR(CDCl3)1.30(3H，d，J＝6.0)，1.31(3H，d，J＝6.0)，3.83(3H，s)，4.40(1H，m)，5.92(2H，s)，6.32(1H，s)，6.62-6.98(6H，m)。元素分析C22H19O9SF3計算值C，51.17H，3.71；s，6.21；F，11.04實測值C，51.30；H，3.77；s，6.14；F，11.07
實施例1 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-異丙氧基-4-甲氧基-2H-色烯-3-羧酸(I-54)

(工序1)5’異丙氧基-2’-羥基苯乙酮(II-5)將II-1(1000g、6.58mol)、乙腈(151)、碳酸鉀(2271g、16.46mol)及2-溴丙烷(2021g、16.57mol)混合物在75℃下攪拌24.5小時。過濾不溶物，減壓蒸出溶劑后，將殘渣溶解在1.2M-氫氧化鈉溶液(7.8l)中，用己烷萃取。接著將水層用鹽酸作成酸性，用甲苯萃取。水洗甲苯層后用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑后，得到黃色油狀的II-5(978g、77％)。NMR(CDCl3)1.32(6H，d，J＝6.1)，2.6(3H，s)，4.34-4.52(1H，m)，6.89-7.23(3H，m)(工序2)2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-異丙氧基色烯-4-酮(V-1)將II-5(219g、1.13mol)和胡椒醛(170g、1.13mol)的甲醇(0.571)懸浮液中加入2M-氫氧化鈉溶液(1.13l)，在室溫下攪拌3日。過濾紅色懸浮反應(yīng)液，將得到的結(jié)晶充分用水洗滌干燥后，得到黃色結(jié)晶的V-1(336g、91％)。融點125-126℃。NMR(CDCl3)1.33(6H，d，J＝6.1)，2.76-3.11(2H，m)，4.44-4.62(1H，m)，5.34(1H，dd，J＝13.0，3.2)，5.99(2H，s)，6.81-7.36(6H，m)元素分析C19H1805計算值C，69.95H，5.56實測值C，70.03；H，5.63(工序3)2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-氯-6-異丙氧基-2H-色烯-3-甲醛(III-3)在冰冷的DMF(900ml)中，將氧氯化磷(280ml)，以保持反應(yīng)溫度16℃以下的速度在大約50分鐘內(nèi)滴入，進(jìn)而，攪拌30分鐘。接著滴入V-1(392g、1.20mol)的DMF(276ml)溶液，在室溫下攪拌26小時。然后在冰冷下35℃以下注入到醋酸鈉(1.23kg)和水(4.7l)、醋酸乙酯(235ml)的混合物中，1小時后過濾析出的結(jié)晶、干燥，得到III-3(437g、98％)。熔點126-127℃。NMR(CDCl3)1.33(6H，d，J＝6.0)，4.38-4.57(1H，m)，5.9(2H，s)，6.23(1H，s)，6.60-7.26(6H，m)，10.26(1H，s)(工序4)2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-異丙氧基-4-甲氧基-2H-色烯-3-甲醛(III-4)將III-3(20g、0.054mol)、甲醇鈉(11.37g、0.211mol)及甲醇(200ml)的混合物在氮?dú)饬髦谢亓?0分鐘。濃縮反應(yīng)混合物后加入冰水，用醋酸乙酯萃取，水洗有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸出溶劑，得到油狀的III-4(22.64g)。NMR(CDCl3)1.32(6H，d，J＝6.0)，4.06(3H，s)，4.35-4.53(1H，m)，5.88(2Hs)，6.24(1H，s)，6.64-7.26(6H，m)，10.21(1H，s)
(工序5)2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-異丙氧基-4-甲氧基-2H-色烯-3-甲酸(I-54)在III-4(22.64g)的二甲基亞砜(300ml)的溶液中，加入磷酸二氫鈉(16.08g)的水溶液(40ml)。在此懸濁液中，一邊保持23℃以下一邊在49分鐘內(nèi)加入亞氯酸鈉(45.15g)的水溶液(60ml)。進(jìn)而，25分鐘后分別追加亞氯酸鈉(3.03g)，進(jìn)而25分鐘后分別加入磷酸二氫鈉(1.61g)和亞氯酸鈉(1.52g)，繼續(xù)攪拌35分鐘。然后，將反應(yīng)混合物注入水中，用醋酸乙酯萃取，用5％硫代硫酸鈉溶液和水依次洗滌有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸出溶劑，殘渣中加入甲苯，過濾析出的結(jié)晶，得到I 54(14.82g，從III-3是72％)。
實施例2 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-異丙氧基-4-甲氧基-2H-色烯-3-羧酸異丙酯(Ia-7)

在I-54(3.0g、0.0078mol)的二甲基甲酰胺(30ml)的溶液中，加入碳酸鉀(2.16g)和2-溴丙烷(1.92g)，在50℃下攪拌17小時。然后將反應(yīng)混合物注入冰水中，用醋酸乙酯萃取。減壓蒸出溶劑，用硅膠色譜精制萃取的殘渣(己烷-醋酸乙酯＝4∶1)得到Ia-7(3.56g、96％)。
實施例3 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-氯-6-異丙氧基-2H-色烯-3-甲酸(I-88)

在III-3(92g、0.247mol)的甲苯(1.381)的溶液中，加入氨基磺酸(57.6g)的水溶液(346ml)。將反應(yīng)混合物保持在冰冷的溫度10℃以下，在1小時內(nèi)加入亞氯酸鈉(55.9g)的水溶液(346ml)，而后進(jìn)一步攪拌20分鐘。反應(yīng)液中加入亞硫酸鈉(31g)的水溶液(100ml)后，用氫氧化鈉水溶液和甲苯分液，將水層用鹽酸調(diào)成酸性后，過濾析出的結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶的I-88(87.47g、91％)。
實施例4 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-氯-6-異丙氧基-2H-色烯-3-甲酸甲酯(Ia-9)

在I-88(7.0g、0.018mol)的二甲基甲酰胺(70ml)的溶液中，加入碳酸鉀(3.73g、0.027mol)和甲基碘(3.83g、0.027mol)，在15℃下攪拌3小時。而后將反應(yīng)混合物放到冰水中，用甲苯萃取。用硅膠色譜精制反應(yīng)生成物(己烷-醋酸乙酯＝4∶1)得到Ia-9(7.3g、100％)。
實施例5 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-異丙氧基-4-(4-甲氧基-苯氧基)-2H-色烯-3-甲酸(I-74)

(工序1)2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-異丙氧基-4-(4-甲氧基-苯氧基)-2H-色烯-3-甲醛(XII-I)
在60％氫化鈉(134mg、3.35mmol)的無水THF(2ml)混懸液中，加入4-甲氧基苯酚(366mg、2.95mmol)的無水THF(4ml)溶液。在室溫下攪拌1小時后，滴入III-3(500mg、1.34mmol)的無水THF溶液(5ml)，攪拌6小時。而后在反應(yīng)混合物中加入水，用乙醚萃取3次。用水、飽和食鹽水洗滌乙醚層后，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸出溶劑，用硅膠6g、甲苯∶醋酸乙酯＝9∶1洗脫殘渣后，用異丙基醚-丙酮重結(jié)晶，得到黃色的結(jié)晶XII-1(480mg、78％)。熔點94-95℃。NMR(CDCl3)1.05(3H，d，J＝6.0)，1.19(3H，d，J＝6.0)，3.75(3H，s)，4.14-4.23(1H，m)，5.89(2H，s)，6.32(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.1)，6.80-6.88(6H，m)，6.98(2H，d，J＝9.0)，10.09(1H，s)元素分析C27H2407計算值C，70.42；H.5.25實測值C，70.19；H.5.34(工序2)2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-異丙氧基-4-(4-甲氧基-苯氧基)-2H-色烯-3-甲酸(I-74)在XII-1(100mg、0.217mmol)的DMF(7ml)溶液中，冰冷下依次加入磷酸二氫鈉(466mg)的水溶液(1.16ml)及80％亞氯酸鈉(65mg)的水溶液(1ml)，攪拌。3.5小時后追加80％亞氯酸鈉(65mg)的水(1ml)溶液，再攪拌16小時。而后在反應(yīng)混合物中加入水，用醋酸乙酯萃取2次。用水、飽和食鹽水洗滌醋酸乙酯層后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，用醋酸乙酯-己烷重結(jié)晶殘渣，得到黃色結(jié)晶的I-74(148mg、82％)。
實施例6 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-丁基磺?；?6-異丙氧基-2H-色烯-3-甲酸(I-89)

在60％氫化鈉(84mg、2.10mmol)的無水THF(1ml)混懸液中，冰冷下加入正丁基甲硫醇(0.129ml、1.20mmol)。而后在室溫下攪拌30分鐘后，再次冰冷反應(yīng)液，滴入I-88(382mg、0.983mmol)的無水THF溶液(6ml)，室溫下攪拌30分鐘后，加入醋酸0.2ml。減壓蒸出溶劑，殘渣中加入水，用醋酸乙酯萃取2次，用水、飽和食鹽水洗滌醋酸乙酯層后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，將殘渣用硅膠10g、用醋酸乙酯∶己烷＝1∶9，接著醋酸乙酯∶己烷＝1∶4洗脫殘渣后，而后用異丙基醇-己烷重結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶的I-89(33mg、15％)。
實施例7 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-異丙氧基-4-(4-甲氧基-苯基)-2H-色烯-3-甲酸甲酯(Ia-10)

將Ia-9(105mg、0.261mmol)和無水THF(1.0ml)、N-甲基吡咯烷酮(methylpyrrolidinone)(1.0ml)、氯化亞鐵(10mg)混合物冷卻到5℃、加入對甲氧苯基溴化鎂的1M四氫呋喃(0.76ml)溶液，攪拌1小時。將反應(yīng)混合物加入到氯化銨水溶液中，用甲苯萃取。將有機(jī)層水洗干燥后，減壓蒸出溶劑，用硅膠色譜(甲苯-醋酸乙酯＝95∶5)精制殘渣，得到Ia-10(42mg、35％)。
實施例8 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-異丙氧基-4-(4-甲氧基-苯基)-2H-色烯-3-甲酸(I-36)

將Ia-10(339mg、0.841mmol)溶解在THF(4ml)、甲醇(4ml)的混合溶劑中，加入1M-氫氧化鈉水溶液(4.2ml)，回流3小時。減壓蒸出溶劑后，加入水，用鹽酸調(diào)成酸性，用乙醚萃取3次。用水、飽和食鹽水洗滌乙醚層后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，用95％乙醇將殘渣重結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶的I-36(254mg、66％)。
實施例9 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-環(huán)戊基-6-異丙氧基-2H-色烯-3-甲酸(I-79)

在無水THF(2.5ml)中用鎂(53mg、2.18mmol)和環(huán)戊基溴(298mg、2.00mmol)配制的格利雅試劑中，在-30℃下，5分鐘滴入I-54(192mg，0.50mmol)的無水THF溶液(2.5ml)5分鐘。接著，一邊攪拌，一邊用1小時升溫到0℃后，在2℃下繼續(xù)反應(yīng)2小時。然后，加入醋酸(0.15ml)，減壓蒸出溶劑，在殘渣中加入冰水，用醋酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，用硅膠(9g)、酯酸乙酯-己烷(1∶4)精制殘渣，得到黃色固體的I-79(162mg)。將其進(jìn)一步用二異丙醚重結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶(112mg、53％)。IR(液體石蠟)2551、1674(C＝O)實施例10 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-異丙氧基-4-(4-甲氧基-芐基)-2H-色烯-3-甲酸(I-81)

在無水THF(0.5ml)中，用鎂(53mg、2.18mmol)和4-甲氧基芐溴(313mg、2.00mmol)配置的格利雅試劑中，在-33～-27℃下，滴入I-54(192mg、0.50mmol)的無水THF溶液(3ml)5分鐘。然后，一邊攪拌，一邊升溫1小時到2℃，在相同溫度下繼續(xù)反應(yīng)3小時后，加入醋酸(0.15ml)，減壓蒸出溶劑。在殘渣中加入冰水，用醋酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，用硅膠(15g)、酯酸乙酯-己烷＝1∶4，接著用1∶2，精制殘渣，得到黃色固形的I-81(102mg)。進(jìn)而，將其用二異丙醚重結(jié)晶，得到黃色棱晶(82mg、34％)。IR(液體石蠟)2633、1683(C＝O)實施例11 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-異丙氧基-4-戊基-2H-色烯-3-甲酸(I-77)

在鎂(53mg、2.18mmol)中滴入戊基溴(302mg、2.00mmol)的無水THF(2ml)溶液，接著，回流30分鐘。將反應(yīng)溶液冷卻到-35℃，5分鐘滴入I-54(192mg、0.50mmol)的無水THF(3ml)溶液。在相同溫度下，攪拌1小時后，升溫到0℃，進(jìn)而，攪拌2小時。在反應(yīng)混合物中加入冰醋酸0.15ml，減壓蒸出溶劑后，在殘渣中加入水，用醋酸乙酯萃取2次。用水、飽和食鹽水洗滌醋酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。用硅膠9g、醋酸乙酯∶己烷＝1∶4，接著，用醋酸乙酯-己烷＝1∶2精制殘渣，得到黃色結(jié)晶的I-77(151mg、71％)。
實施例12 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-異丙氧基-4-(5-甲基-噻吩-2-基)-2H-色烯-3-甲酸(I-80)

用與實施例11完全相同的方法，使I-54和由2-溴-5-甲基噻吩配制的格利雅試劑進(jìn)行反應(yīng)，得到I-80。
實施例13 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-丁氧基-4-異丙氧基-2H-色烯-3-甲酸甲酯(Ia-11)

將VII-3，用參考例2工序5所述的方法變換成2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-丁氧基-4-氧代-色烯-3-羧酸甲酯(IV-3)。將IV-3(250mg、0.628mmol)、三苯基膦(247mg、0.943mmol)及異丙醇(57mg、0.943mmol)，溶解在7ml的THF中，冷卻到-10℃。在其中滴入偶氮二甲酸二乙酯(164mg、0.943mmol)的THF(2ml)溶液，在相同溫度下攪拌2小時。減壓蒸出溶劑后，用硅膠10g、醋酸乙酯-己烷＝1∶4精制殘渣，得到黃色油狀的Ia-11(220mg、80％)。
實施例14 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-丁氧基-4-異丙氧基-2H-色烯-3-甲酸(I-61)

將Ia 11(210mg、0.477mmol)溶解在THF(3ml)、甲醇(3ml)的混合溶液中，與1M-氫氧化鈉水溶液(2ml)一起回流3小時。減壓蒸出溶劑后，將殘渣溶于水中，用鹽酸調(diào)成酸性，用乙醚萃取水層3次。用水、飽和食鹽水洗滌乙醚層后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，用95％乙醇將殘渣重結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶的I-61(148mg、72％)。
實施例15 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-異丙氧基-4-(4-戊烯氧-1-基)-2H-色烯-3-甲酸甲酯(Ia-13)

用實施例13所述的方法將IV-2和4-戊烯-1-醇縮合，衍生物成Ia-13。
實施例16 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-異丙氧基-4-(4-戊烯氧-1-基)-2H-色烯-3-甲酸(I-65)

用與實施例14完全相同的方法，將Ia-13堿水解，作成I-65。
實施例17 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-(丁基-甲基-氨基)-6-異丙氧基-2H-色烯-3-甲酸甲酯(Ia12)

在室溫下將III-2(200mg、0.387mmol)、丁基甲基胺(101mg、1.16mmol)、THF(2ml)混合物攪拌3小時。然后，加入水，用乙醚萃取3次。用水、飽和食鹽水洗滌乙醚層后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑后，用硅膠2g、醋酸乙酯∶己烷＝1∶2精制殘渣，得到黃色油狀的Ia-12(176mg、100％)。
實施例18 6-芐氧基-2，4-二(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2H-色烯-3-甲酸甲酯(Ia-1)

將III-1(530mg、0.939mmol)溶解在DMF(5ml)中，與3，4-亞甲基二氧苯基硼酸(218mg、1.314mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(22mg、0.02mmol)、氯化鋰(119mg、2.82mmol)、2M-碳酸鈉水溶液(1.3ml)一起回流2小時。然后，用乙醚萃取3次，用2M-碳酸鈉水溶液、水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，用硅膠25g、醋酸乙酯-己烷＝1∶3精制殘渣，得到黃色固形的Ia-1(481mg、95％)。將該物質(zhì)從醋酸乙酯-己烷重結(jié)晶、得到淺黃色結(jié)晶。
實施例19 2，4-二(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6羥基-2H-色烯-3-甲酸甲酯(Ia-2)

將Ia-1(310mg、0.593mmol)溶解在冰醋酸(3ml)中，加入10％鈀碳(20mg)，在氫氛圍中攪拌24小時。用硅藻土過濾催化劑、除去，減壓下濃縮濾液。用硅膠30g、酯酸乙酯-己烷＝1∶3精制殘渣，得到黃色油狀的Ia-2(234mg、88％)。
實施例20 2，4-二(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6異丙氧基-2H-色烯-3-甲酸甲酯(Ia-3)

將Ia-2(100mg、0.224mmol)、2-溴丙烷(33mg、0.269mmol)、碳酸鉀(74mg、0.57mmol)、在DMF(2ml)中，在100℃下攪拌3天。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙醚萃取3次，用水、飽和食鹽水洗滌合并了的乙醚層后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，用硅膠7.5g、醋酸乙酯-己烷＝1∶3精制殘渣，得到黃色油狀的Ia-3(57mg、52％)。
實施例21 2，4-二(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-異丙氧基-2H-色烯-3-甲酸(I-1)

將Ia-3(57mg、0.117mmol)溶解在THF(2ml)、甲醇(2ml)的混合溶劑中，加入1M-氫氧化鈉水溶液(1.2ml)，回流1小時。減壓下蒸出溶劑后，用鹽酸調(diào)成酸性，用乙醚萃取3次。合并乙醚層，用水飽和食鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，用丙酮-異丙醚將殘渣重結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶的I-1(37mg、66％)。
實施例22 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-色滿-3-甲酸甲酯(Ib-1)

(工序1)以II-3作為起始原料，用實施例18所述的方法，將用參考例2所述的方法合成的2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-(三氟甲磺酰氧基)-2H-色烯-3-甲酸甲酯(III-5)和4-甲氧基苯基硼酸進(jìn)行縮合，得到2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2H-色烯-3-甲酸甲酯(Ia-4)。
(工序2)在醋酸乙酯(4ml)、醋酸(1ml)、THF(2ml)的混合溶劑中，用5％鈀碳(10mg)將Ia-4(100mg、0.240mmol)接觸還原。過濾除去催化劑，減壓蒸出溶劑，得到無色固形物。用二異丙醚-丙酮重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的Ib-1(56mg、56％)。
實施例23 2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-(4甲氧基-苯基)-色滿-3-甲酸(I2)

將Ib-1(72mg、0.172mmol)溶解在甲醇(2ml)、THF(1ml)的混合溶劑中，與1M-氫氧化鈉水溶液(0.52ml、0.52mmol)一起回流10小時。然后，減壓蒸出溶劑，在殘渣中加入水，用鹽酸調(diào)成酸性，用醋酸乙酯萃取3次。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸出溶劑。用甲醇將殘渣重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的I-2(59mg、84％)。
實施例24 2，4-(二苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-異丙氧基-色滿-3-甲酸甲酯(Ib-2)

將Ia-3(1.0g、0.002mol)在甲醇(60ml)、氯仿(20ml)混合溶劑中，用氯化鈀(660mg)，在室溫下5個大氣壓下接觸還原3天。將反應(yīng)混合物過濾，用甲醇充分洗滌。用氯仿洗脫殘余的固形物，得到Ib-2(300mg)。另一方面，濃縮濾液，過濾析出的結(jié)晶，用甲醇充分洗滌，得到Ib-2(261mg)。共計561mg(57％)。IR(液體石蠟νmax cm-1)2952，2923，2855，1729，1707，1488，1251，1209實施例25 2，4-(二苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-異丙氧基-色滿-3-甲酸(I-37)

將Ib-2(48.2mg、0.2mmol)溶解在DMSO(6ml)中，與1M-氫氧化鈉一起，在90℃下攪拌1小時。然后，加入水和稀鹽酸調(diào)成pH為3，用醋酸乙酯萃取。用水3次、飽和食鹽水1次洗滌有機(jī)層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，用硅膠、甲醇-氯仿(1∶40～1∶10)精制殘渣，得到I-37(32.8mg、34％)。IR(液體石蠟νmax cm-1)3600-2400(br)，2924，2855，1729，1692，1488，1446，1247，1040實施例26(+)-2，4-二(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-異丙氧基-2H-色烯-3-甲酸((+)-I-1)將從I-1(30.0g、63.23mmol)及(R)(+)苯乙胺(7.66g、63.23mmol)得到的鹽用95％乙醇重結(jié)晶。重復(fù)2次該操作，得到白色結(jié)晶的胺鹽12.36g(66％)。熔點167-171(dec.)旋光度+95.0(c1.00，MeOH)
在該鹽中加入水，冰冷下，加入1M-鹽酸(22ml)后，用乙醚萃取3次。用水、飽和食鹽水洗滌乙醚層，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，用醋酸乙酯-己烷＝1∶1將殘渣重結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶的(+)-I-1-(7.88g、53％)。熔點131.5-134.5℃旋光度+168.9(c1.00，MeOH)實施例27(-)-2，4-二(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-異丙氧基-2H-色烯-3-甲酸((-)-I-1)除了使用(S)-(-)-苯乙胺之外，其他用與實施例26完全相同的方法而得到。熔點131-133℃旋光度-168.2(c1.00，MeOH)實施例28(+)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)6-異丙氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2H-色烯-3-甲酸((+)-I-36)熔點 158℃、171.5-173.0℃旋光度 +178.8(c1.00，MeOH)實施例29(-)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)6-異丙氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2H-色烯-3-甲酸((-)-I-36)熔點 158℃、170-171℃旋光度 -177.3(c1.01，MeOH)實施例30(+)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)6-異丙氧基-4-甲氧基-2H-色烯-3-甲酸((+)-I-54)熔點 127-128.5℃旋光度 +51.0(c1.00，MeOH)
實施例31(+)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-丁基-6-異丙基-2H-色烯-3-甲酸((+)-I-76)與實施例11完全相同地，將(+)-I-54變成(+)-I-76。熔點 148-149℃。旋光 +61.3(c1.00，MeOH)。
用與上述實施例所述的任何一個相同的方法，合成以下的化合物(I)。
表1


<p>表2

表3


表4

表5

<

<p>表6

>*1 上述略號前的數(shù)字表示共取代基的位置。
表7

<p>表8

<p>表9

<p>表10

表11

表12

<p>表13

<p>表14

<p>表15

表16

<p>表17

<p>表18

*1特別是沒有記載的時候，在重氯仿中的測定值。
使用200MHz或300MHz的光譜儀進(jìn)行測定，化學(xué)漂移是以四甲基甲硅烷作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，用δ(ppm)表示。鍵常數(shù)用Hz(赫茲)表示，使用以下的省略號。
s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br，寬的單峰。*2在CDCl3+CD3OD中的測定值。*3含有乙醇作為結(jié)晶溶劑，在NMR中的乙醇的單峰1.2。
可觀測3(t，J＝7.4)，3.70(q，J＝7.2)。*4具有雙重熔點。也包括一方的熔點不明確的場合。*5與原料的混合物。*6不進(jìn)行重結(jié)晶精制。*7在DMSO-d6中的測定值。
試驗例1 對于內(nèi)皮素A(ETA)受體的親和力的測定對ETA受體的親和力，可從抑制大白鼠大動脈平滑肌A7r5細(xì)胞與125I標(biāo)記內(nèi)皮素-1結(jié)合的強(qiáng)度求出。具體地說，用緩沖液洗滌在48孔板上培養(yǎng)的細(xì)胞后，在8.3pM的標(biāo)記內(nèi)皮素-1中加入含有各種蛋白分解酶抑制劑的HEPES緩沖化Hanks液(0.3ml)，在本發(fā)明化合物存在下或不存在下，在37℃下恒溫1小時。反應(yīng)終了后，吸引除去反應(yīng)液，用HEPES緩沖化Hanks液洗滌細(xì)胞后，用γ計數(shù)器測定與細(xì)胞結(jié)合的放射活性。特異的結(jié)合是通過減去在含有10-7M非放射性內(nèi)皮素-1的條件下求出的非特異的結(jié)合而得到的。IC50值是表示抑制50％的125I標(biāo)記內(nèi)皮素-1的特異的結(jié)合的本發(fā)明化合物的濃度。
試驗例2 對于內(nèi)皮素B(ETB)受體的親和力的測定從抑制表達(dá)豬內(nèi)皮素ETB抗體的COS-7細(xì)胞與125I標(biāo)記內(nèi)皮素-3結(jié)合的強(qiáng)度求出。具體地說，通過Lipofectin法，將重組豬內(nèi)皮素ETB受體基因的質(zhì)粒載體，導(dǎo)入到COS-7細(xì)胞中。用緩沖液洗滌培養(yǎng)細(xì)胞后，在含有25pM的125I標(biāo)記內(nèi)皮素-3和各種蛋白分解酶抑制劑的HEPES緩沖化Hanks液(0.1ml)中懸浮103～104個細(xì)胞，在本發(fā)明化合物存在下，或不存在下，在37℃下，恒溫1小時。反應(yīng)終了后，用玻璃纖維濾紙分離結(jié)合在細(xì)胞上的放射活性，用γ計數(shù)器測定。特異的結(jié)合是通過減去在含有10-7M非放射性內(nèi)皮素-1的條件下求出的非特異的結(jié)合而得到的。IC50值是表示抑制50％的125I標(biāo)記內(nèi)皮素-3的特異的結(jié)合的本發(fā)明化合物的濃度。
試驗例1及2的結(jié)果如表19所示。表19

試驗例3 泡沫細(xì)胞化抑制作用試驗中使用了12周齡的雄性金黃色Syrian倉鼠。將倉鼠分成用通常的粉末飼料的飼育群(OD群)、用含有高膽固醇(2％)飼料的飼育群(HCD群)及用在含有高膽固醇(2％)的飼料中添加本發(fā)明化合物I-36的飼料飼育群(HCD+I-36群)，分別飼育6周。本發(fā)明化合物I-36的添加量是0.01，0.03，0.1％，若從攝取量計算，分別相當(dāng)于6，19，66mg/kg。另外，對于各群，都使用8只 倉鼠。
飼育6周后，將倉鼠用戊巴比妥麻醉，開胸，露出心臟，從心室部用磷酸緩沖化10％甲醛回流在主動脈弓固定，摘出主動脈弓。
將大動脈弓以長軸方向地分成2份，用菌落計數(shù)器計數(shù)油紅O染色后的顯微鏡照片上泡沫細(xì)胞數(shù)，算出在每單位大動脈弓的個數(shù)。使用Dunnett的多重比較檢定法檢定出群間的顯著性差異。
其結(jié)果如表20所示。與OD群比較，在HCD群，觀察約10倍量的泡沫細(xì)胞數(shù)，但是通過給藥本發(fā)明化合物，可明顯地控制泡沫細(xì)胞形成。
表20

p＜0.01vs HCD組試驗例4 對于末梢循環(huán)不全的效果將Wistar大白鼠的尾巴的頂端2～3cm在1℃的冷水中浸漬9小時，作成末梢循環(huán)不全模型。在3周后，測定3℃的低溫刺激時的尾部的皮膚血流量。使用激光多普勒血流計測定血流量。即，在距尾尖約14cm的腹側(cè)裝入激光多普勒的探針，在3℃的冷水中浸漬整個尾部，測定30分鐘。
對于正常的在白鼠，從低溫刺激開始后血液一次流過性減少，但以后血流量逐漸恢復(fù)，25～30分鐘后的血流量達(dá)到低溫刺激前的約70％(正常大白鼠對照)。對于末梢循環(huán)不全模型大白鼠，血流量的回復(fù)停止在40％以下(不全大白鼠對照)。對于經(jīng)口給藥30mg/kg的本發(fā)明化合物(I-36)，在2小時后再次測定血流量的大白鼠(不全大白鼠+I-36)，與給藥本發(fā)明化合物前比較，看到了明顯地恢復(fù)了血流(表21)。另外，在認(rèn)為充分消失了本發(fā)明化合物作用的3天后，再次進(jìn)行相同的實驗結(jié)果，血流恢復(fù)與給藥本發(fā)明化合物前大致相同(washout)。其結(jié)果表明本發(fā)明化合物具有改善末梢循環(huán)不全的作用。另外，群間的顯著性差異可使用Dunnett的多重比較檢定法進(jìn)行檢定。
表21 低溫刺激后20～25分鐘間的平均血流量(n＝4)

p＜0.01vs不全大白鼠對照制劑例1 片劑以下的各成分內(nèi)，除了硬脂酸鎂之外，均勻地混合，作成顆粒狀后，加入硬脂酸鎂，成形成1片為130mg的口服片劑。本發(fā)明化合物(I-1)50mg乳糖 46mg玉米淀粉 20mg低取代羥丙基纖維素 8mg羥丙基纖維素 5mg硬脂酸鎂 1mg計 130mg產(chǎn)業(yè)上的可利用性如上所述，化合物群(I)顯示了內(nèi)皮素受體拮抗作用。因此，化合物群(I)對于認(rèn)為是內(nèi)皮素引起的各種疾病，是非常有用的醫(yī)藥。另外，內(nèi)皮素拮抗物質(zhì)，作為巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞化抑制劑是有用的。
權(quán)利要求
1.含有用式(Iα)表示的化合物或其制藥上可容許的鹽或它們的水合物作為有效成分的內(nèi)皮素受體拮抗劑，
式中，R1、R2、R3及R4分別獨(dú)立地是氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、羥基、鹵素、任選取代的烷氧基、任選取代的烯氧基、任選取代的炔氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的酰氧基或任選取代的氨基、R5是任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的環(huán)烷基、R6是氫、任選取代的烷基、或任選取代的芳基、R7是氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、鹵素、任選取代的烷氧基、任選取代的烯氧基、任選取代的炔氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)氧基、任選取代的酰氧基、任選取代的烷硫基、任選取代的烯硫基、任選取代的炔硫基或任選取代的氨基、A是S或O、虛線表示鍵的有無。
2.用式(I)表示的化合物或制藥上可容許的鹽或它們的水合物，
式中R1～R6、A及虛線與上述權(quán)利要求1定義相同，R7是任選取代的烷基，任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的烯氧基、任選取代的炔氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)氧基、任選取代的酰氧基、任選取代的烷硫基、任選取代的烯硫基、任選取代的炔硫基或任選取代的氨基、但是要除去R2是甲基、R5是任選取代的烷基、R7是苯基、而且A是O的情況。
3.權(quán)利要求2所述的化合物或其制藥上可容許的鹽或它們的水合物，其中R7是任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的烯氧基、任選取代的炔氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜環(huán)芳基、任選取代的雜環(huán)氧基、任選取代的酰氧基、任選取代的烯硫基、或任選取代的炔硫基。
4.權(quán)利要求2所述的化合物或其制藥上可容許的鹽或它們的水合物，其中R7是任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、烯氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基或任選取代的噻吩基。
5.權(quán)利要求2所述的化合物或其制藥上可容許的鹽或它們的水合物，其中R1、R2、R3及R4分別獨(dú)立地是氫、任選取代的烷基、羥基、任選取代的烷氧基。
6.權(quán)利要求2所述的化合物或其制藥上可容許的鹽或它們的水合物，其中R5是任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基。
7.權(quán)利要求2所述的化合物或其制藥上可容許的鹽或它們的水合物，其中R1及R3分別獨(dú)立地是氫或任選取代的烷氧基、R2及R4分別獨(dú)立地是氫、烷基或任選取代的烷氧基、R5是任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基、R6是氫或烷基、R7是任選取代的烷基、任選取代的芳基、或任選取代的芳氧基、A是O。
8.權(quán)利要求2所述的化合物或其制藥上可容許的鹽或它們的水合物，其式(I)中的R1是氫、R2是任選取代的烷氧基、R3及R4都是氫、R5是苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、R6是氫、R7是氫、鹵素、任選取代的烷氧基、噻吩基、任選取代的氨基或任選取代的烷硫基、A是O或S、虛線表示鍵。
9.醫(yī)藥組合物，其中含有權(quán)利要求2～8中任何一項所述的化合物或其制藥上可容許的鹽它們的水合物作為有效成分。
10.內(nèi)皮素受體拮抗劑，其中含有權(quán)利要求2～8中任何一項所述的化合物或其制藥上可容許的鹽或它們的水合物作為有效成分。
11.與內(nèi)皮素有關(guān)的疾病治療方法或者預(yù)防方法，其特征在于給藥權(quán)利要求2～8中任何一項所述的化合物或其制藥上可容許的鹽或它們的水合物。
12.在制備治療或預(yù)防與內(nèi)皮素有關(guān)的疾病的醫(yī)藥中，權(quán)利要求2～8中任何一項所述的化合物或其制藥上可容許的鹽或它們的水合物的應(yīng)用。
13.末梢循環(huán)不全改善劑，其特征在于含有權(quán)利要求2～8中任何一項所述的化合物或其制藥上可容許的鹽或它們的水合物。
14.巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞化抑制劑，其中含有內(nèi)皮素拮抗物質(zhì)。
15.巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞化抑制劑，其中含有權(quán)利要求2～8中任何一項所述的化合物或其制藥上可容許的鹽或它們的水合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了含有用式(Ⅰ)表示的化合物或其制藥上可容許的鹽或它們的水合物的醫(yī)藥組合物,內(nèi)皮素受體拮抗劑、末梢循環(huán)不全改善劑或巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞化抑制劑,(式中,R
文檔編號C07D407/14GK1234029SQ97199090
公開日1999年11月3日 申請日期1997年8月22日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月27日
發(fā)明者石塚夏樹, 松村謙一, 酒井克則, 鴻池敏郎, 寄藤忠彥, 原晴次郎, 松尾嘉之 申請人:鹽野義制藥株式會社