專利名稱：酞菁鋅配合物及其制造方法和在制抗癌藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種酞菁鋅配合物及其制造方法和在制抗癌藥中的應(yīng)用，它屬于一種金屬配位化合物。
經(jīng)檢索可知Benoit Paquette等在《Photochemistry andPhotobiology》光化學(xué)和光生物學(xué))1991年第53卷第3期第323～327頁中發(fā)表的題目為“Sulfonated Phthalimidomethyl AluminumPhthalocyaninethe Effect of Hydrophobic Substituents on thein Vitra Phototoxicity of Phthalocyanines”(磺酸基鄰苯二甲酰亞胺基酞菁鋁疏水性取代基團(tuán)對酞菁在體外光毒性的影響)一文中介紹的合成的藥品是一種混合物，無確切的組成，它的光敏化抗癌作用能力低。
本發(fā)明的目的是制取一種具有性質(zhì)穩(wěn)定、低毒且光敏化作用能力強(qiáng)的化合物。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明是一種利用化學(xué)方法合成的具有兩親性的酞菁鋅配合物，化學(xué)式為ZnPcS2P2，其中S為-SO3K，P為-C9H6NO2(鄰苯二甲酰亞胺甲基)，Pc為C32H12N8(酞菁環(huán))。結(jié)構(gòu)示意式為
兩親性酞菁鋅配合物的合成方法是，以鄰二氰基苯或鄰苯二甲酸酐或鄰苯二甲酸與無水氯化鋅、聚甲醛、鄰苯二甲酰亞胺和發(fā)煙硫酸為原料，采用化學(xué)合成法首先制得含不同數(shù)目磺酸基和鄰苯二甲酰亞胺甲基的酞菁鋅混合物，然后采用逆相高壓液相色譜法分離得到組成為ZnPcS2P2的化合物。
本發(fā)明在制備抗癌藥中的應(yīng)用是作為抗癌光敏劑，其原理是貯留在腫瘤組織中的藥品一抗癌光敏劑吸收激發(fā)光后產(chǎn)生光敏化反應(yīng)(光動力作用)，殺滅癌細(xì)胞，因此，抗癌光敏劑是光動力治療法必不可少的藥劑。
本發(fā)明的化合物屬于酞菁類光敏劑，它具有性質(zhì)穩(wěn)定、組分確定、主吸收帶在對組織透射率較佳的紅光波段(675nm)、在光照射時產(chǎn)生光敏反應(yīng)、在無光照射時無毒性、便宜易得等優(yōu)點(diǎn)，具有低毒、低皮膚光毒性、高抗癌作用。兩親性金屬酞菁是最具有潛力的腫瘤光動力診治劑。
以下將結(jié)合附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述

圖1為紅外光譜2為其高效液相色譜分離圖酞菁(即四氮雜四苯駢卟啉)是吡啶衍生物，四個吡啶單元通過四個N原子連接起來，形成一個大π共軛的平面大環(huán)分子。在四個吡啶單元上，大分子環(huán)通過苯環(huán)向外擴(kuò)展。它們在中心位置與金屬離子鰲合得到籃色或綠色的金屬酞菁配合物。在分子平面的軸向，中心金屬離子還可以有一個或兩個軸向配體。通常，無軸向配位的金屬酞菁配合物呈平面共軛結(jié)構(gòu)，其中金屬離子與酞菁環(huán)上的四個N配位形成平面正方形的配合物。在金屬酞菁分子環(huán)上也可以有各種相同或不同的取代基團(tuán)。通過改變金屬酞菁衍生物的金屬離子、軸向配體、環(huán)上取代基，可合成出許多結(jié)構(gòu)不同、性質(zhì)各異的金屬酞菁化合物，以滿足各種不同的需要。
在用于合成金屬酞菁配合物的方法中，一般不從單體酞菁分子出發(fā)直接合成，而是采用“碎片”分子為反應(yīng)物，經(jīng)模板反應(yīng)而合成。無取代金屬酞菁的合成主要有鉬酸銨催化法和1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(簡稱DBU)催化法，比較這兩種方法，DBU催化法較鉬酸銨法反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，晶形好，產(chǎn)品容易提純。
本化合物合成方法首先以鄰二氰基苯或鄰苯二甲酸酐或鄰苯二甲酸和無水氯化鋅為原料，在DBU催化下在醇溶劑中合成無取代酞菁鋅化合物，然后將無取代酞菁鋅與發(fā)煙硫酸、聚甲醛和鄰苯二甲酰亞胺按一定比例混合均勻，加熱反應(yīng)，制得含不同數(shù)目磺酸基和鄰苯二甲酰亞胺甲基的酞菁鋅化合物的混合物，最后采用逆相高壓液相色譜法進(jìn)行各組分的分離，得到組分為ZnPcS2P2的產(chǎn)物。
該產(chǎn)物的化學(xué)組成為C53.02％，N12.37％，S5.66％，H2.14％，O14.13％ Zn5.77％ K6.91％，其紅外光譜圖如圖1所示，其高效液相色譜分離圖如圖2所示。
實(shí)施例一取代酞菁鋅的合成在帶有回流冷管的250ml三頸圓燒瓶中加入鄰二氰基苯1.28g(10ml)、正戊醇30ml、DBU1.5ml(10mmol)，在室溫下攪拌均勻，然后加入溶有0.34g(2.5mmol)ZnCl2的10ml正戊醇。在攪拌下加熱回流6小時，反應(yīng)后慢慢冷卻、過濾得反射紅色熒光的藍(lán)色微晶。依次用3％的鹽酸、水和無水乙醇洗滌后干燥。
在帶有攪拌器的100ml三頸圓燒瓶里依次加入上面制得的無取代酞菁鋅(ZnPc)1.34g(2.32mmol)和5ml濃H2SO4，攪拌20分鐘后，加入0.4g(2.79mmol)聚甲醛、0.12g(4mmolml)鄰苯二甲酰亞胺以及9ml發(fā)煙硫酸(含50％SO3)，三者的摩爾比為1∶1.2∶1.7。保溫80℃下，反應(yīng)5小時后，冷卻至室溫，將產(chǎn)物倒入200ml碎冰里，生成藍(lán)色絮狀沉淀。過濾，收集的沉淀依次用200ml1M H2SO4和蒸餾水洗滌后，溶解于適量的1N KOH溶液中，再過濾除去不溶物，收集濾液，并用稀硫酸調(diào)溶液的PH值至7.0左右，移至減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中濃縮后，真空干燥。產(chǎn)物用甲醇萃取，除去難溶于甲醇的K2SO4。經(jīng)純化的溶液蒸去甲醇，制成粉末狀產(chǎn)物。用二次蒸餾水配成飽和溶液，在高分辨逆相高壓液相制備色譜儀上進(jìn)行分離。制備色譜柱中載體為ODS，其粒度為直徑15μm孔徑100A。洗脫液為含磷酸氫鉀緩沖劑的乙醇水溶液，檢測波長為675nm，采用線性梯度分離，依據(jù)色譜圖收集各組分，并進(jìn)行元素分析和紅外光譜分析。根據(jù)分析結(jié)果保留ZnPcS2P2組分作為產(chǎn)物。產(chǎn)物元素分析結(jié)果與理論值基本一致，紅外光譜圖表明與所含取代基團(tuán)的吸收峰位一致。
實(shí)施例二ZnPcS2P2抗癌活性試驗(yàn)如下1、在體試驗(yàn)光敏劑給藥均采用給荷瘤鼠腹腔注射，24小時后用波長為600～700nm的光照射腫瘤接種部位，光照劑量為225J/cm2，結(jié)果如下(1).對小鼠肉瘤S180ZnPcS2P2藥劑量2mg/kg時平均抑瘤率為67.79％，而對照組用血卟啉衍生物(HPD)劑量為16mg/kg時抑瘤率僅為30.80％。(2).對小鼠宮頸癌U14，ZnPcS2P2藥劑量2mg/kg時平均抑瘤率為76.5％，而對照組用血卟啉衍生物劑量16mg/kg時抑瘤率也僅為56.10％。2、在體/離體試驗(yàn)對腹水型癌腫，先將傳代荷瘤鼠的腹水移出稀釋至一定濃度并與一定濃度的光敏劑接觸，然后照光(光劑量5.4J/cm2)，再在無菌操作下接種至鼠腹腔，與陰性對照組比較，求生命延長率(％)，結(jié)果如下(1).對腹水型肝癌HAC，ZnPcS2P2濃度為5μg/ml時，荷瘤鼠生命延長率為80.4％，而對照組用血卟啉衍生物濃度為40μg/ml時生命延長率僅為37.80％。(2).對艾氏腹水癌EAC，ZnPcS2P2濃度為5μg/ml時，荷瘤鼠生命延長率為82.4％，而對照組用血卟啉衍生物濃度為40μg/ml時生命延長率僅為35.40％。
權(quán)利要求
1.一種酞菁鋅配合物，其特征在于它是一種利用化學(xué)方法合成的具有兩親性的酞菁鋅配合物，化學(xué)式為ZnPcS2P2，其中Pc為酞菁環(huán)C32H12N8，S為磺酸鉀基-SO3K，P為鄰苯二甲酰亞胺甲基-CH2N(CO)2C6H4，結(jié)構(gòu)示意式為
2.一種制造權(quán)利要求1所述的酞菁鋅配合物的方法，以鄰二氰基苯或鄰苯二甲酸酐或鄰苯二甲酸與無水氯化鋅、聚甲醛、鄰苯二甲酰亞胺和發(fā)煙硫酸為原料，采用化學(xué)合成法首先制得含不同數(shù)目磺酸基和鄰苯二甲酰亞胺甲基的酞菁鋅混合物，然后采用逆相高壓液相色譜法分離得到組成為ZnPcS2P2的化合物。
3.用權(quán)利要求2所述制造方法制得的化合物可用于藥物，其特征在于可以用作抗癌光敏劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新型酞菁鋅配合物及其制造方法和在制抗癌藥中的應(yīng)用。它是用化學(xué)方法合成的一種具有兩親性(即親水性和親脂性)的酞菁鋅配合物,其化學(xué)式為ZnPcS
文檔編號C07F3/00GK1179424SQ9611713
公開日1998年4月22日 申請日期1996年10月15日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月15日
發(fā)明者黃金陵, 陳耐生, 劉爾生, 戴志飛, 黃劍東, 楊素苓, 陳紅青 申請人:福州大學(xué)