專利名稱：4-喹啉酮衍生物及其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及被用作藥物，特別是被用于循環(huán)和支氣管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療劑的4-喹啉酮衍生物及其鹽，制備上述化合物的中間體N-氨基-4-喹啉酮衍生物或其鹽，以及含有作為活性成分的4-喹啉酮的藥物組合物。
背景技術(shù)：
到目前為止，具有平滑肌活化效果的藥物，例如平滑肌直接松弛劑，鈣拮抗劑，β-阻斷劑，α-阻斷劑等已經(jīng)被廣泛用于循環(huán)系統(tǒng)疾病，例如，心臟缺血性疾病如心絞痛，心肌梗塞，高血壓，細菌性哮喘等的預(yù)防和治療劑。但是，所有這些藥物都存在著藥理作用不充分的問題。因此，需要開發(fā)更有效和安全的治療劑。
因此，近年來已經(jīng)開發(fā)了在平滑肌細胞上具有被稱作“鉀通道活化作用”機理的新的平滑肌松弛劑，并且作為循環(huán)和支氣管系統(tǒng)疾病的治療劑引起了廣泛的注意。具有活化鉀通道作用并在藥中是活性成分的已知化合物有Cromakalim[(±)-反-6-氰基-2，2-二甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-醇]等。
然而，無論從有效性還是安全性來看，具有活化鉀通道作用的常用化合物都不能說是完全令人滿意的藥物。因此，本發(fā)明目的是提供即有效又安全且具有活化鉀通道作用的化合物。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明人已經(jīng)合成了大量化合物，并且用活化鉀通道作用作為指數(shù)對這些化合物進行篩選。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，具有特殊結(jié)構(gòu)的4-喹啉酮衍生物及其鹽具有強的活化鉀通道作用，并且可用作治療循環(huán)疾病和支氣管疾病的藥物，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供了由以下通式(1)代表的4-喹啉酮衍生物或其鹽 其中R1和R2可以相同或不同，分別為氫原子；鹵原子；氰基；可被鹵原子取代的低級烷基，低級烷基磺酰基，低級烷基亞磺?；图壨榱蚧虻图壨檠趸?；可以含有取代基的苯基磺酰基，苯基亞磺酰基或苯硫基；R3和R4可以相同或不同，分別代表氫原子；可以被鹵原子取代的低級烷基或環(huán)烷基；或含有取代基的吡啶基，呋喃基或苯基，或R3和R4與相鄰的碳原子和氮原子一起形成4-，5-或6-員雜環(huán)，該雜環(huán)可以被低級烷基取代。
本發(fā)明還提供了含有4-喹啉酮衍生物或其鹽和藥物上可接受的載體的藥物組合物。
本發(fā)明進一步提供了4-喹啉酮衍生物或其鹽作為藥物的用途。
本發(fā)明更進一步提供了下面通式(2)代表的N-氨基-4-喹啉酮衍生物或其鹽 其中R1和R2可以相同或不同，分別為氫原子；鹵原子；氰基；可被鹵原子取代的低級烷基，低級烷基磺酰基，低級烷基亞磺?；?，低級烷硫基或低級烷氧基；或可以含有取代基的苯基磺酰基，苯基亞磺?；虮搅蚧f衍生物或其鹽是制備通式(1)代表的4-喹啉酮衍生物或其鹽的中間體。本發(fā)明的最佳實施方式通式(1)和(2)中的R1，R2，R3和R4的含義如上定義，更具體的則如下所述鹵原子的實例可以包括氟，氯，溴和碘原子。
低級烷基的實例可以包括具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基和異丁基。
低級烷氧基的實例可以包括具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基。
環(huán)烷基的實例可以包括有3-6個碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
低級烷基磺?；膶嵗梢园ㄓ?-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；?，如甲磺?；?，乙磺酰基，丙磺?；彤惐酋；?。
低級烷基亞磺?；膶嵗梢园ㄓ?-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基亞磺?；缂讈喕酋；襾喕酋；?，丙亞磺?；彤惐麃喕酋；?。
低級烷硫基的實例可以包括有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，如甲硫基，乙硫基，丙硫基和異丙硫基。
這些低級烷基，低級烷基磺酰基，低級烷基亞磺酰基，低級烷硫基，低級烷氧基和環(huán)烷基可以被1-3個鹵原子取代。取代基的具體實例包括在上述具體的各基團中被1-3個鹵原子取代。
在苯磺酰基，苯亞磺酰基或苯硫基有取代基和吡啶基，呋喃基或苯基有取代基的情況下，這些取代基的實例包括鹵原子，羥基，有1-6個碳原子的烷氧基，芳氧基(例如，苯氧基)，芳烷氧基(例如，苯烷氧基)，硝?；被?，氰基，硝基，有1-6個碳原子的烷氨基，有2-12個碳原子的二烷基氨基，環(huán)氨基(例如，吡咯烷基和哌啶基)，芳基(例如，苯基)，氨基磺酰基和有1-6個碳原子的烷基。
由R3和R4與相鄰的碳原子和氮原子一起形成的4-，5-或6-員雜環(huán)的實例可以包括2-氧代氮雜環(huán)丁烷基，2-氧代吡咯烷基和2-氧代哌啶基。這些雜環(huán)可以被1-3個有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代。
作為4-喹啉酮衍生物的鹽可以是上述藥物上可接受的鹽，例如，無機酸鹽如鹽酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽和氫溴酸鹽；和有機酸鹽如乳酸鹽，丙二酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽和乙酸鹽。
本發(fā)明4-喹啉酮衍生物(1)和N-氨基-4-喹啉酮衍生物(2)包括它們的水合物和溶劑化物，如果還存在光學(xué)異構(gòu)體的話，還包括它們的光學(xué)活性物質(zhì)。
本發(fā)明4-喹啉酮衍生物(1)或其鹽，例如，可以根據(jù)下列反應(yīng)流程來制備 其中R1指可以被鹵原子取代的低級烷基磺酰基或低級烷基亞磺?；?，R4a指低級烷基，R3’是有2-6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，X1和X2分別代表鹵原子，R1，R2和R3定義如上。
如流程所示，苯胺或其衍生物(3)與3-氯-2，2-二甲基丙酰氯(4)反應(yīng)制成化合物(5)?；衔?5)被環(huán)化成化合物(7)。用酸處理該化合物，制成化合物(9)。然后用酸和亞硝酸鈉處理化合物(9)，制成亞硝基化合物。該亞硝基化合物被還原劑還原，生成N-氨基-4-喹啉酮衍生物(2)。
然后，N-氨基-4-喹啉酮或其衍生物(2)與羧酸或其活性衍生物(12)反應(yīng)，生成化合物(1-a)。用適當(dāng)氧化劑(13)處理化合物(1-a)，得到化合物(1-a’)。另外，化合物(1-a)與可以有取代基的低級烷基鹵化物(14)反應(yīng)，生成化合物(1-b)。此外，化合物(1-c)用適當(dāng)?shù)膲A(6)環(huán)化，得到化合物(1-d)。
上述反應(yīng)流程的各反應(yīng)步驟將在下面詳細描述。
首先，苯胺或其衍生物(3)與3-氯-2，2-二甲基丙酰氯(4)的反應(yīng)是在溶劑中，0℃到室溫，攪拌0.1到幾小時的條件下進行的。
溶劑的實例可以包括二氯甲烷，氯仿，乙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺，吡啶，苯，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯和乙腈。該反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進行。堿的實例可以包括有機堿，如三乙胺，吡啶和二甲基苯胺；無機堿，如碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鉀和氫氧化鈉。
所得化合物(5)的環(huán)化反應(yīng)是通過用堿(6)處理化合物(5)實現(xiàn)的。例如，該反應(yīng)在溶劑中，0℃到室溫，攪拌0.1-24小時的條件下進行。
所說溶劑的實例可以包括甲醇，乙醇，乙醚，四氫呋喃，二噁烷，苯，甲苯，二甲苯和二甲基甲酰胺。此外，堿的實例可以包括氫化鈉，乙醇鈉，氨基化鈉，氫氧化鈉和氫氧化鉀。
用酸(8)處理所得化合物(7)，得到化合物(9)的反應(yīng)優(yōu)選在室溫到100℃，攪拌0.5-24小時的條件下進行。
所說酸的實例可以包括硫酸，多磷酸，三氟甲磺酸和三氟乙酸。
從化合物(9)得到亞硝基化合物的反應(yīng)，例如，是在溶劑中，在酸存在下，0℃到室溫，攪拌1-100小時的條件下進行。溶劑的實例可以包括以任何比例與水混溶的低級醇，如甲醇，乙醇和丙醇，二噁烷和四氫呋喃。酸的實例可以包括無機酸，如鹽酸，硫酸和硝酸；和有機酸，如乙酸。
所得亞硝基化合物的還原反應(yīng)是在溶劑中，在酸和還原金屬如鋅或錫存在下，0℃到室溫，攪拌0.1-幾小時的條件下進行。溶劑可以是水，甲醇，乙醇，丙醇，二惡烷和四氫呋喃中的一個或幾個。
所得N-氨基-4-喹啉酮衍生物(2)與羧酸或其活性衍生物(12)的反應(yīng)優(yōu)選在0℃到回流溫度進行1-24小時。
N-氨基-4-喹啉酮(2)中的R1和R2的含義如上定義，更具體地，與4-喹啉酮衍生物(1)中的相同。此外，羧酸活性衍生物(12)的實例可以包括酯，如甲酯和乙酯，酰鹵如酰氯，酸酐，及酸酐與碳酸酯等的混合物。
當(dāng)羧酸(12)以游離酸形式反應(yīng)時，它可以直接參與反應(yīng)。但是，優(yōu)選在縮合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺存在下反應(yīng)。該反應(yīng)不需要使用溶劑。但是，也可以使用下列溶劑二氯甲烷，氯仿，乙醚，四氫呋喃，二惡烷，二甲基甲酰胺，吡啶，苯，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯，乙腈等等。該反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進行。堿的實例可以包括有機堿，如三乙胺，吡啶和二甲基苯胺；和無機堿，如碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鉀和氫氧化鈉。
從化合物(1-a)得到化合物(1-a’)的反應(yīng)，例如是在溶劑中，0℃到回流溫度，攪拌0.1到幾小時的條件下進行。
氧化劑(3)的實例可以包括過氧化氫，過酸如過乙酸，過苯甲酸和間氯過苯甲酸，偏高碘酸鈉，氫過氧化物，臭氧，二氧化硒，鉻酸，四氧化二氮，?；跛狨?，碘，溴，N-溴琥珀酰亞胺，亞碘酰苯，磺酰氯和含水硅膠，和次氯酸叔丁酯。溶劑的實例可以包括氯仿，二氯甲烷，苯，甲苯，二甲苯，乙酸，水和醇。
化合物(1-a)與可以有取代基的低級烷基鹵化物反應(yīng)，例如，是在溶劑中，在堿存在下，0℃到室溫，攪拌0.1-24小時的條件下進行。
溶劑的實例可以包括乙醚，四氫呋喃，二惡烷，苯，甲苯，二甲苯和二甲基甲酰胺。此外，堿的實例可以包括氫化鈉，乙醇鈉和氨基化鈉。
化合物(1-c)得到化合物(1-d)的反應(yīng)，例如在溶劑中，0℃到室溫，攪拌0.1-24小時的條件下進行。
溶劑的實例可以包括乙醚，四氫呋喃，二惡烷，苯，甲苯，二甲苯和二甲基甲酰胺。此外，堿的實例可以包括氫化鈉，乙醇鈉和氨基化鈉。
分離上述各反應(yīng)所得化合物的方法本質(zhì)上是現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，如洗滌，萃取，重結(jié)晶和硅膠柱色譜，這些方法既可以單獨使用，也可以共同使用。
本發(fā)明4-喹啉酮衍生物(1)由于鉀通道活化作用而具有抑制平滑肌收縮的作用，其結(jié)果如試驗例所示，并在下文給以詳述。因此，它被用作循環(huán)系統(tǒng)和支氣管系統(tǒng)各種疾病的預(yù)防和治療劑，所說疾病是由平滑肌收縮引起的。這里，循環(huán)系統(tǒng)疾病的實例包括心臟缺血性疾病，如心絞痛和心肌梗塞，高血壓，支氣管疾病的實例包括支氣管哮喘。
當(dāng)4-喹啉酮衍生物(1)或其鹽被用作藥物時，它可以其本身形式，或以與其它藥物上可接受的載體形成的藥物組合物形式使用。該組合物可以給人口服或胃腸外給藥，并制成所需的制劑形式如片劑，粒劑，粉劑，膠囊，懸浮液，溶液，糖漿，酏劑，油基或水基懸浮液，注射液，栓劑，油膏，凝膠，乳膏和洗液。
當(dāng)組合物被用作固體制劑時，它可以通過使用賦形劑如淀粉，乳糖，羧甲基纖維素，山梨糖和沉淀的碳酸鈣；粘結(jié)劑如糖漿，阿拉伯膠，黃蓍膠，明膠和甲基纖維素；崩解劑如藻酸和玉米淀粉；潤滑劑如硬脂酸鎂和滑石；調(diào)色劑；調(diào)味劑如甲醇；糖衣如蔗糖。當(dāng)組合物用作注射劑時，穩(wěn)定劑，防腐劑，乳化劑等等都可以加入制劑。組合物也可以制成注射用粉末，在使用時溶解成注射液。制劑實施例將在下面陳述。
此藥物的劑量根據(jù)需要給藥病人的體重，年齡，性別，給藥方法，身體條件，以及病人的病情等不同情況而有所不同。然而，對于口服給藥，所要4-喹啉酮衍生物(1)或其鹽的適當(dāng)劑量比例是每天0.05-5mg/kg(體重)。對于胃腸外給藥，適宜的劑量比例是每天0.01-1mg/kg。該藥物可以一天一次或分幾次給藥。
實施例本發(fā)明將通過下面實施例進行更詳細地描述，但這些實施例并不限制本發(fā)明。參考實施例1N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-氯甲基-2-甲基-丙酰胺將16.7ml三乙胺加到16.1g 3-(三氟甲基)-苯胺的二氯甲烷溶液中，并在冰水冷卻條件下滴加14.2m1 3-氯-2，2-二甲基丙酰氯?；旌衔镌谑覝財嚢?小時后，所得液體反應(yīng)混合物用水和飽和鹽水各洗滌一次，然后用硫酸鎂干燥。蒸餾除去二氯甲烷，剩余物在硅膠上進行柱色譜純化，得到28g(產(chǎn)率100％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)7.30-7.92(5H，m)，3.72(2H，s)，1.46(6H，s).參考實施例2N-[3-(三氟甲基)苯基]-3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-2-酮將1.4g N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-氯甲基-2-甲基-丙酰胺溶解于二甲基甲酰胺，并在5℃攪拌下加入0.24g氫化鈉。混合物在室溫攪拌15小時后加入冰水，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸鎂干燥。蒸餾除去乙醚，剩余物在硅膠上進行柱色譜純化，得到1.00g(產(chǎn)率82％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)7.22-7.70(4H，m)，3.47(2H，s)，1.46(6H，s).參考實施例32，3-二氫-3，3-二甲基-7-(三氟甲基)-4(1H)-喹啉酮(化合物1)將320g多磷酸加到20.16g N-[3-(三氟甲基)苯基]-3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-2-酮中，并將混合物在80-90℃攪拌4小時。反應(yīng)完成后，所得液體反應(yīng)混合物被倒入冰水，并用氯仿萃取。所得氯仿相連續(xù)用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸餾除去氯仿，剩余物在硅膠上進行柱色譜純化，得到7.54g(產(chǎn)率37％)標(biāo)題化合物為無色晶體。
m.p.121-122℃.
IR(KBr 方法，cm-1)3370，1668.
1H-NMR(CDCl3，δppm)7.95(1H，d，J＝8Hz)，6.86-7.00(2H，m)，4.69(1H，br.)，3.32(2H，d，J＝3Hz)，1.22(6H，s).參考實施例4表1-3所示各化合物(化合物2-10)是用參考實施例1-3的相同方法得到。
表1
表2
表3 實施例11-氨基-2，3-二氫-3，3-二甲基-7-苯基磺酰基-4(1H)-喹啉酮(化合物19)將20.8ml乙酸加到7.6g 2，3-二氫-3，3-二甲基-7-苯基磺?；?4(1H)-喹啉酮的乙醇溶液中，并在室溫攪拌的同時加入25.1g亞硝酸鈉水溶液。在室溫攪拌所得混合物36小時后，加水至液體反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸鎂干燥后蒸餾除去溶劑。將剩余物溶解于乙醇，在該溶液中加入8.3ml乙酸?；旌衔镌?℃攪拌的同時，緩慢加入9.3g鋅粉末。在室溫攪拌4小時后過濾除去鋅。濃縮濾液后加水，液體反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸鎂干燥后蒸餾除去乙酸乙酯。剩余物在硅膠上進行柱色譜純化，得到4.48g(產(chǎn)率56％)標(biāo)題化合物為無定形物。
IR(KBr方法，cm-1)3365，1677，1306，1153，1110.
1H-NMR(CDCl3，δppm)7.98(4H，m)，7.56(3H，m)，7.24(1H，dd，J＝2.9Hz)，3.90(2H，brs)，3.34(2H，s)，1.16(6H，s).實施例2表4-6所示各化合物(化合物11-20)是用實施例1相同方法得到。
表4
表5
表6 實施例31-乙酰氨基-2，3-二氫-3，3-二甲基-7-苯基磺?；?4(1H)-喹啉酮(化合物53)冰水冷卻和攪拌的同時將188μl乙酐加到330mg1-氨基-2，3-二氫-3，3-二甲基-7-苯基磺酰基-4(1H)-喹啉酮的吡啶溶液中。在室溫攪拌過夜后，液體反應(yīng)混合物用氯仿萃取，并整個體系用鹽酸酸化。萃取液用硫酸鎂干燥后蒸餾除去氯仿。剩余物在硅膠上進行柱色譜純化，得到287mg(產(chǎn)率77％)標(biāo)題化合物為黃色晶體。
m.p.162-164℃(己烷-乙醚)。
IR(KBr方法，cm-1)3222，1687，1603，1157.
1H-NMR(CDCl3，δppm)8.30(1H，s)，7.00-8.10(8H，m)，3.10-3.70(2H，m)，2.10(3H，s)，1.17，1.22，1.28(全部6H，s).實施例42，3-二氫-3，3-二甲基-7-苯基磺?；?1-(3-吡啶氨基甲?；?-4(1H)-喹啉酮(化合物55)冰水冷卻和攪拌的同時將356mg煙酸氯鹽酸鹽加到330mg 1-氨基-2，3-二氫-3，3-二甲基-7-苯基磺?；?4(1H)-喹啉酮的吡啶溶液中。在室溫攪拌過夜后，液體反應(yīng)混合物用氯仿萃取，并整個體系用氫氧化鈉堿化。萃取液用硫酸鎂干燥后蒸餾除去氯仿。剩余物在硅膠上進行柱色譜純化，得到354mg(產(chǎn)率81％)標(biāo)題化合物為無色無定形物質(zhì)。
IR(KBr方法，cm-1)1686，1603，1306，1285，1155.
1H-NMR(CDCl3，δppm)9.71(1H，s)，9.17(1H，d，J＝2Hz)，8.78(1H，dd，J＝2.5Hz)，8.26(1H，dt，J＝8.2Hz)，7.94(1H，d，J＝9Hz)，7.84(2H，m)，7.49(5H，m)，7.16(1H，dd，J＝2.9Hz)，3.65(2H，s)，1.22(6H，s).實施例52，3-二氫-3，3-二甲基-7-苯基磺酰基-1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4(1H)-喹啉酮(化合物63)冰水冷卻和攪拌的同時將220μl氯丁酰氯加到550mg1-氨基-2，3-二氫-3，3-二甲基-7-苯基磺?；?4(1H)-喹啉酮的吡啶溶液中。在室溫攪拌過夜后，液體反應(yīng)混合物用氯仿萃取，并整個體系用鹽酸酸化。萃取液用硫酸鎂干燥后蒸餾除去氯仿。將剩余物溶解于二甲基甲酰胺，并在冰水冷卻下加入91mg氫化鈉，所得混合物在室溫攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，在該液體反應(yīng)混合物中加入冰水，然后用乙醚萃取。萃取液用硫酸鎂干燥后蒸餾除去乙醚。剩余物在硅膠上進行柱色譜純化，得到249mg(產(chǎn)率41％)標(biāo)題化合物為黃色晶體。
m.p.197-199℃(己烷-乙醚)。
IR(KBr方法，cm-1)1714，1682，1158.
1H-NMR(CDCl3，δppm)7.90(3H，m)，7.58(3H，m)，7.30(2H，m)，3.76(1H，d，J＝11Hz)，3.62(2H，m)，3.26(1H，d，J＝11Hz)，2.00-2.70(2H，m)，1.24(3H，s)，1.19(3H，s).實施例62，3-二氫-3，3-二甲基-7-苯基磺?；?1-(N-丙酰基-N-甲氨基)-4(1H)-喹啉酮(化合物62)冰水冷卻和攪拌的同時將13mg氫化鈉加到120mg 2，3-二氫-3，3-二甲基-7-苯基磺?；?1-丙酰基-氨基-4(1H)-喹啉酮的二甲基甲酰胺溶液中，并將混合物在室溫攪拌15分鐘?；旌衔镌俅斡帽鋮s，并加入20μl甲基碘。所得混合物在室溫攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，在液體反應(yīng)混合物中加入冰水，然后用乙醚萃取。萃取液用硫酸鎂干燥后蒸餾除去乙醚。剩余物在硅膠上進行柱色譜純化，得到106mg(產(chǎn)率85％)標(biāo)題化合物為黃色晶體。
m.p.153-155℃(己烷-乙醚)。
IR(KBr方法，cm-1)1676，1310，1154.
1H-NMR(CDC13，δppm)7.80-8.20(3H，m)，7.40-4.80(4H，m)，7.15-7.30(1H，m)，3.68(1H，1/2ABq，J＝13Hz)，
3.14(1H，1/2ABq，J＝13Hz)，3.01(3H，s)，2.44(2H，q，J＝7Hz)，1.28(3H，s)，1.26(3H，s)，1.13(3H，t，J＝7Hz).實施例72，3-二氫-3，3-二甲基-7-甲基磺?；?1-(3-吡啶氨基甲?；?-4(1H)-喹啉酮(化合物41)將95mg過碘酸鈉水溶液加到126mg 2，3-二氫-3，3-二甲基-7-甲硫基-1-(3-吡啶氨基甲?；?-4(1H)-喹啉酮的甲醇溶液中，并將混合物攪拌24小時。在液體反應(yīng)混合物中加入飽和鹽水，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸鎂干燥后蒸餾除去乙酸乙酯。剩余物在硅膠上進行柱色譜純化，得到97mg(產(chǎn)率73％)標(biāo)題化合物為無色無定形物質(zhì)。
IR(KBr方法，cm-1)1684，1599，1284，1027.
1H-NMR(CDCl3，δppm)10.58(1H，s)，9.22(1H，m)，8.75(1H，m)，8.30(1H，m)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，7.24-7.50(2H，m)，6.82(1H，dd，J＝8，2Hz)，3.70(2H，m)，2.68(3H，s)，1.32(3H，s)，1.29(3H，s).實施例81-乙酰氨基-2，3-二氫-3，3-二甲基-7-(三氟甲基)磺酰基-4(1H)-喹啉酮(化合物44)將208mg間氯過苯甲酸加入160mg1-乙酰氨基-2，3-二氫-3，3-二甲基-7-(三氟甲基)亞磺?；?4(1H)-喹啉酮的二氯甲烷溶液之后，將混合物在室溫攪拌30分鐘，然后保持在回流溫度8小時。再加入104mg間氯過苯甲酸之后，將所得混合物保持在回流溫度4小時。用二氯甲烷稀釋該液體反應(yīng)混合物，稀釋的反應(yīng)混合物連續(xù)用亞硫酸鈉飽和水溶液和飽和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸餾除去二氯甲烷，剩余物在硅膠上進行柱色譜純化，得到29mg(產(chǎn)率17％)標(biāo)題化合物為無色晶體。
m.p.166-167℃(己烷-乙醚)。
m.p.166-167℃(hexane-diethyl ether).
IR(KBr方法，cm-1)1700，1366，1219，1133.
1H-NMR(CDCl3，δppm)7.09-8.30(4H，m)，3.38-3.90(2H，m)，2.14-2.17(3H，m)，1.22-1.40(6H，m).實施例9表7-20所示各化合物(化合物21-72)是用實施例1-8相同方法得到。
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20 試驗例1(30mMK對大鼠胸主動脈內(nèi)皮摘除樣品引起的抑制收縮效果)從大鼠(重量129-492g)體內(nèi)摘出胸主動脈并切成3mm長小段。將棉花做成紙線放入每個環(huán)形樣品的腔中。用棉花在環(huán)形樣品的內(nèi)表面擦幾次，從胸主動脈樣品取下些內(nèi)皮來。將樣品于37℃溫育并懸浮在10mlKrebs-Henseleit溶液中，向其中引入混合氣體并在樣品上加上2g的荷重。通過FD傳感器和動態(tài)張力測量儀將樣品的張力等間隔地記錄在記錄儀上。至少懸浮60分鐘后樣品逐漸穩(wěn)定。給樣品使用幾次10-7M去甲腎上腺素，在10-7M去甲腎上腺素引起收縮的情況下給樣品使用10-7M乙酰膽堿。這時，根本沒有表現(xiàn)出放松效果的樣品被用作實驗中的摘除了內(nèi)皮的樣品。試驗的每種藥劑(表20中的化合物和Cromakalim)從30mM K+起以10分鐘的間隔用于這些樣品，而且固定了樣品的收縮。由此，計算出樣品的中等抑制濃度(IC50)。順便提一句，使用10-4M罌粟堿為100％放松效果。試驗的藥劑被溶解于(5×10-2M)二甲基亞砜，并在使用前用純水稀釋。
結(jié)果，如表20所示，本發(fā)明化合物由于極好的鉀通道活化作用表現(xiàn)出抑制平滑肌收縮的作用。
表20

制備例1(片劑制備)使用2g 4-喹啉酮衍生物(1)或其鹽，130g甘露糖醇，40g馬鈴薯淀粉和8g硬脂酸鎂。將它們混合，并用現(xiàn)有技術(shù)中已知方法制片，得到總共1,000片片劑，每片重量180mg。制備例2(注射劑制備)首先，將滅過菌的1g 4-喹啉酮衍生物(1)或其鹽溶解于注射用蒸餾水中，得到總共1升的溶液。然后將該溶液滅菌，以5ml/安瓿的比例均勻地裝入安瓿，得到注射劑。
實用性本發(fā)明4-喹啉酮衍生物(1)及其鹽有極佳的鉀通道活化作用，例如，可用作循環(huán)和支氣管系統(tǒng)疾病的預(yù)防劑和治療劑。
權(quán)利要求
1.通式(1)代表的4-喹啉酮衍生物及其鹽， 其中R1和R2可以相同或不同，分別為氫原子；鹵原子；氰基；可被鹵原子取代的低級烷基，低級烷基磺?；?，低級烷基亞磺酰基，低級烷硫基或低級烷氧基；可以含有取代基的苯基磺?；?，苯基亞磺?；虮搅蚧籖3和R4可以相同或不同，分別代表氫原子；可以被鹵原子取代的低級烷基或環(huán)烷基；或含有取代基的吡啶基，呋喃基或苯基，或R3和R4與相鄰的碳原子和氮原子一起形成4-，5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以被低級烷基取代。
2.權(quán)利要求1的4-喹啉酮衍生物或其鹽，其中R1和R2可以相同或不同，分別為氫原子；鹵原子；氰基；具有1-6個碳原子并可被1-3個鹵原子取代的烷基，烷基磺酰基，烷基亞磺酰基，烷硫基或烷氧基；苯基磺?；槐交鶃喕酋；?；或苯硫基；R3和R4可以相同或不同，分別代表氫原子；可被1-3個鹵原子取代的具有1-6個碳原子的烷基或具有3-6個碳原子的環(huán)烷基；或可以被下列取代基取代的吡啶基，呋喃基或苯基鹵原子，羥基，有1-6個碳原子的烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，硝?；?，氨基，氰基，硝基，有1-6個碳原子的烷基氨基，有2-12個碳原子的二烷基氨基，環(huán)氨基，芳基，氨基磺酰基或有1-6個碳原子的烷基，或R3和R4與相鄰的碳原子和氮原子一起形成可以被有1-6個碳原子的烷基取代的2-氧代氮雜環(huán)丁基或2-氧代哌啶基。
3.下面通式(2)代表的N-氨基-4-喹啉酮衍生物或其鹽， 其中R1和R2可以相同或不同，分別為氫原子；鹵原子；氰基；可被鹵原子取代的低級烷基，低級烷基磺?；?，低級烷基亞磺?；?，低級烷硫基或低級烷氧基；或可以含有取代基的苯基磺?；?，苯基亞磺?；虮搅蚧?。
4.權(quán)利要求3的N-氨基-4-喹啉酮衍生物或其鹽，其中R1和R2可以相同或不同，分別為氫原子；鹵原子；氰基；具有1-6個碳原子并可被1-3個鹵原子取代的烷基，烷基磺酰基，烷基亞磺?；榱蚧蛲檠趸?；苯基磺酰基；苯基亞磺?；?；或苯硫基。
5.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1或2的4-喹啉酮衍生物或其鹽以及藥物上可接受的載體。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其適用于治療循環(huán)系統(tǒng)或支氣管系統(tǒng)疾病。
7.權(quán)利要求5的藥物組合物，其適用于治療心臟缺血性疾病，高血壓或支氣管哮喘。
8.權(quán)利要求1或2的4-喹啉酮衍生物在藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求8的用途，其中所說藥物是治療循環(huán)系統(tǒng)或支氣管系統(tǒng)疾病的藥物。
10.權(quán)利要求8的用途，其中所說藥物是治療心臟缺血性疾病，高血壓或支氣管哮喘的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及下面通式(1)代表的4-喹啉酮衍生物或其鹽其中R
文檔編號C07D405/12GK1150420SQ95193500
公開日1997年5月21日 申請日期1995年6月6日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月9日
發(fā)明者山崎和應(yīng), 阿出川滋, 小川陽一郎, 松田秀明, 倉石忠幸 申請人:愛斯制藥株式會社