喹啉-4-甲酰胺衍生物及其醫(yī)藥用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體涉及到一種喹啉-4-甲酰胺衍生物，以及采用該化合 物在治療創(chuàng)傷后應激障礙疾病藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 創(chuàng)傷后應激障礙（PosttraumaticStressDisorder，PTSD)是一種對嚴重創(chuàng)傷性 事件（例如，戰(zhàn)斗創(chuàng)傷、交通事故、暴力犯罪、恐怖襲擊、重大傳染病流行以及自然災難等） 的病態(tài)精神反應性病癥。據(jù)美國精神病協(xié)會（AmericanPsychiatryAssociation，APA)統(tǒng) 計，美國PTSD的人群總體患病率為1-14%，平均為8%，個體終生患病危險性達3-58%，女 性患病率約是男性的2倍。另據(jù)中國科學院心理研宄所統(tǒng)計，汶川地震后半年，創(chuàng)傷后應激 障礙（PTSD)人群達12. 7% - 22. 1%，給個人、家庭、社會帶來沉重的心理、生理和經(jīng)濟負 擔。
[0003] PTSD核心癥狀主要分為3類，包括再體驗、闖入和過度覺醒。創(chuàng)傷性體驗反復重 現(xiàn)患者以各種形式反復體驗創(chuàng)傷性情景，如腦海中?？刂撇蛔〉姆磸统霈F(xiàn)創(chuàng)傷性情景的畫 面、聲音，反復做與創(chuàng)傷性經(jīng)歷有關的噩夢，反復出現(xiàn)創(chuàng)傷性經(jīng)歷行為和感受，觸景生情式 強烈心理生理反應等。持續(xù)的回避患者表現(xiàn)出盡量的回避與創(chuàng)傷有關的人、事、物，對一些 重要的日常生活必需的活動失去興趣，不愿參與，與外部世界疏遠，對親人表現(xiàn)冷淡，難以 表達和交流許多細膩情感，讓人難以接近。持續(xù)的提高警覺性患者可表現(xiàn)為睡眠障礙、易激 惹，很難集中注意力，學習、工作效率減退，遭遇類似創(chuàng)傷情景時，會出現(xiàn)明顯的自主神經(jīng)功 能紊亂的癥狀，如心悸、出汗、面色蒼白等。另外，PTSD患者可能會對創(chuàng)傷性經(jīng)歷選擇性遺 忘，以及對未來失去信心等。
[0004] 研宄認為PTSD的發(fā)生與體內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)（多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素 等）的水平異常、谷氨酸系統(tǒng)失衡、下丘腦-垂體-腎上腺軸應激調(diào)節(jié)功能、內(nèi)分泌功能異 常以及神經(jīng)解剖學結構異常改變等密切相關。然而，當前研宄并未明確PTSD病理生理機 制，相關藥物作用機制和藥物篩選研宄也相對滯后?，F(xiàn)有藥物主要以緩解癥狀為目的，臨 床應用的藥物包括5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI)、三環(huán)類抗抑郁藥（TCA)、心境穩(wěn)定劑、腎 上腺素抑制劑、抗精神病藥和苯二氮卓類藥物等。迄今為止只有舍曲林和帕羅西汀被FDA 批準用于治療PTSD。舍曲林和帕羅西汀同為5-羥色胺再攝取抑制劑，該類藥物往往具有 起效延遲的缺陷，并且僅對PTSD相關抑郁癥狀有部分療效，加之PTSD可以共病焦慮、物質(zhì) 依賴等多種精神疾患，也可以共病高血壓、支氣管哮喘等軀體疾病，現(xiàn)有藥物治療有效率更 低。另外，在臨床應用中，5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物易導致部分患者出現(xiàn)胃腸道副反 應（惡心、嘔吐、稀便）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)副反應（頭疼、頭暈、失眠）以及陽瘺、性感缺失等 性功能障礙，因此，有必要研宄發(fā)現(xiàn)新型PTSD預防和治療藥物。
[0005] 最近的研宄發(fā)現(xiàn)，PTSD基因多態(tài)性與多巴胺D2受體（D2R)關系密切。此外，解剖 學研宄表明D2R在杏仁核高度表達，條件性恐懼可使前額皮層D2R水平升高，抑制杏仁核 D2R的活動能夠破壞動物的驚嚇反應，一些以D2R為主要靶點的非典型抗精神病藥物（奧氮 平、利培酮等）在臨床使用中可有效緩解PTSD癥狀，這類非典型抗精神分裂藥物還可應用 于PTSD共病精神分裂癥的治療。另有研宄報道證實，將非典型抗精神分裂藥物與5-羥色 胺再攝取抑制劑類抗抑郁聯(lián)合應用，能全面緩解PTSD多種癥狀。
[0006] 由此可見，5-羥色胺再攝取抑制作用和多巴胺D2受體拮抗作用的組合藥物對于 預防和治療PTSD具有非常大的價值。現(xiàn)有的5-羥色胺再攝取抑制藥物和多巴胺D2受體拮 抗劑是兩種作用機理不相同的藥物，聯(lián)合用藥時其藥效、藥理和配伍禁忌尚不明確，而且， 對于治療疾病來說，使用單一用藥的潛在風險會降低，安全性較高。因此，由于藥物聯(lián)合應 用易受到配伍穩(wěn)定性、體內(nèi)代謝、用藥安全性等的影響，需要研發(fā)一種新的藥物，可以同時 具有5-羥色胺再攝取抑制作用和多巴胺D2受體拮抗作用，可以有效治療PTSD疾病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種具有5-羥色胺再攝取抑制和多巴胺D2受體拮抗雙重作 用的化合物，可以用于預防和治療PTSD。
[0008] i)本發(fā)明的一個主要實施例提供了結構式為式I的化合物，包括其光學異構 體；
【主權項】
1. 一種喹啉-4-甲酰胺衍生物，其結構通為式I所示化合物：
式I中所示化合物苯環(huán)上至少具有一個取代基；所述取代基選自鹵素、一CFyC1WC4 的烷基，Ci~C4的烷氧基，CC4的烷基取代基； 其中n為1~4的整數(shù)。
2. 如權利要求1所述的喹啉-4-甲酰胺衍生物，其苯環(huán)上具有一個取代基，其結構通式 為式II或式III所示化合物：
所述取代基選自鹵素、一CF3、Ci~C4的烷基，CC4的烷氧基，CC4的烷基取代 基。
3. 如權利要求2所述的喹啉-4-甲酰胺衍生物，式II苯環(huán)A上具有一個取代基Rl，所 述取代基為鹵素、甲氧基或一CF3，式III苯環(huán)B上具有一個取代基R2，所述取代基為甲基或鹵 素。
4. 如權利要求1所述的喹啉-4-甲酰胺衍生物，苯環(huán)A和苯環(huán)B上分別具有一個取代 基；其結構通式為式IV;
苯環(huán)A的取代基R3為鹵素、甲氧基或一CF3，苯環(huán)B的取代基R4選自甲基或鹵素。
5. 如權利要求1所述的喹啉-4-甲酰胺衍生物，苯環(huán)B上具有兩個取代基，其結構通式 為式V:
其中取代基選自甲基或者鹵素，取代位置為鄰位和間位。
6. 如權利要求1所述的喹啉-4-甲酰胺衍生物，苯環(huán)A上具有一個取代基，苯環(huán)B上具 有兩個取代基；其結構通式為式VI所示化合物：
所述取代基選自鹵素、一CF3、Ci~C4的烷基，CC4的烷氧基，CC4的烷基取代 基。
7. 如權利要求6所述的喹啉-4-甲酰胺衍生物，苯環(huán)A上的取代基選自鹵素或一CF3; 苯環(huán)B上的一個取代基選自氯或氟，另一個取代基選自C1-C4的烷基、氯、甲氧基，苯環(huán)B 的取代位置為鄰位和間位。
8. 如權利要求1所述的喹啉-4-甲酰胺衍生物，包括以下化合物： N-{3-[4-(5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丙基}-喹啉-4-甲酰胺； N-{3-[4-(5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丙基}-5-氟喹啉-4-甲酰胺； N-{3-[4-(5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丙基}-5-三氟甲基喹啉-4-甲酰胺； N-{3-[4-(2, 3-二氯苯基）哌嗪基]丙基}-喹啉-4-甲酰胺； N-{3-[4-(2-甲氧苯基）哌嗪基]丙基}-喹啉-4-甲酰胺； N-{4-[4-(5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丁基}-喹啉-4-甲酰胺； N-{2-[4-(5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]乙基}-喹啉-4-甲酰胺； N-{3-[4-(5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丙基}-5-氯喹啉-4-甲酰胺； N-{3-[4-(5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丙基}-5-甲氧基喹啉-4-甲酰胺； N-{3-[4-(5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丙基}-5-乙氧基喹啉-4-甲酰胺； N-{3-[4-(5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丙基}-6-氟喹啉-4-甲酰胺。
9. 一種藥物組合物，包括以權利要求1~8中所述化合物及其藥學可接受的鹽為活性 成分，以及至少一種藥學可接受的載體或者賦形劑。
10. 如權利要求1~8所述的化合物或者權利要求9所述的藥物組合物在制備抑制 5-羥色胺再攝取藥物和制備多巴胺D2受體拮抗劑中的應用。
11. 如權利要求1~8所述的化合物或者權利要求9所述的藥物組合物在制備治療創(chuàng) 傷后應激障礙疾病藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種喹啉-4-甲酰胺衍生物，其結構通為式Ⅰ所示化合物所示化合物苯環(huán)上至少具有一個取代基；所述取代基選自鹵素、—CF3、C1～C4的烷基，C1～C4的烷氧基，C1～C4的烷基取代基；n為1～4的整數(shù)。本發(fā)明的化合物具有5-羥色胺再攝取抑制和多巴胺D2受體拮抗雙重作用的化合物，可以用于預防和治療PTSD。
【IPC分類】A61P25-18, A61K31-496, C07D215-50, A61P25-00
【公開號】CN104710358
【申請?zhí)枴緾N201510050904
【發(fā)明人】顧建文, 祝輝, 匡永勤, 馬原, 楊濤, 張新顏, 李運明
【申請人】中國人民解放軍成都軍區(qū)總醫(yī)院
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2015年1月30日