專利名稱:一種β-甲基碳青霉烯中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種β-甲基碳青霉烯中間體的制備方法。
背景技術(shù):
迄今為止,已經(jīng)有大量的天然或合成的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑報道,從化學(xué)結(jié)構(gòu)上可以分為氧青霉烷、青霉烯、碳青霉烯和單環(huán)β-內(nèi)酰胺氧青霉烷類,其中碳青霉烯,尤其是β-甲基碳青霉烯,如亞胺培南、美羅培南和比阿培南對許多耐藥菌有很好抗菌作用,尤其是對B型酶具有相當(dāng)強的抑制作用,是一系列獨特的抑制β-內(nèi)酰胺酶的抑制劑。自從發(fā)現(xiàn)硫霉素對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌具有潛在抗微生物活性后,對與硫霉素近似的卡巴培南或培南衍生物的合成研究已廣泛發(fā)展起來。
目前已經(jīng)商品化的碳青霉烯和β-甲基碳青霉烯抗生素有SumitomoPharmaceuticals Co.,Ltd.的(4R,5S,6S,8R2’S,4’S)-3-[2-二甲胺羰基]吡咯烷基硫]-4-甲基-6-(1-羥乙基)-1-雜氮雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-7-酮-2-羧酸(美羅培南)(I) Merck&Co.,Inc.的N-亞氨甲基硫霉素(亞氨培南)(II);
Lederle Ltd.的(1R,5S,6S)-2-[(6,7-二氫-5H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三氮唑銨-6-基)]硫-6-[R-1-羥乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸鹽(III)(比阿培南)等。
β-甲基碳青霉烯母核的合成有多種路線,其中Sumitomo PharmaceuticalsCo.,Ltd.的反應(yīng)路線A(USP4933333)如下所示 Lederle Ltd.的反應(yīng)路線B(USP4990613)如下所示
Sumitomo Pharmaceuticals Co.,Ltd.的路線原料簡單易得,但化合物(V)有相當(dāng)量的旋光異構(gòu)體需要分離,從而影響了收率;Lederle Ltd.的路線步驟相應(yīng)簡單,但原料(XII)不易得到,且成本較高。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種β-甲基碳青霉烯母核的制備方法。該制備方法操作簡便、產(chǎn)物分離容易、含量和收率高、節(jié)約成本,從而克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足。
根據(jù)本發(fā)明的目的,本發(fā)明采用反應(yīng)路線C進行β-甲基碳青霉烯母核的合成。
在本發(fā)明中,為了敘述方便,“分子式為(I)的化合物”可簡稱為“式(I)的化合物”,也可簡稱為“化合物(I)”,對其它化合物的描述類同。
在本發(fā)明中,各縮寫表示如下TBDMSt-丁基二甲基甲硅烷基;PNZp-硝基芐氧羰基;PNBp-硝基苯甲基;Ph苯基;Ac乙酰基;Ms甲基磺?;?;tBut-丁基;Me甲基;Et乙基。
合成路線C如下所示 該合成路線C主要包括以下兩個步驟A、使式(IV)的化合物與式(XV)的化合物反應(yīng),得到式(VI)的化合物;B、從式(VI)的化合物制備得到式(XI)的β-甲基碳青霉烯中間體。
合成路線如下所示
由于起始原料4-乙酰雜氮環(huán)丁酮(IV)與帶有大誘導(dǎo)基團的α-溴丙酰胺(XV)的反應(yīng)有很好的立體選擇性,可生成β-構(gòu)型占絕大部分的產(chǎn)物,從而大大提高了β-甲基碳青霉烯母核的收率。
上述步驟A可進一步包括以下兩個步驟A1、使式(IV)的化合物與式(XV)的化合物反應(yīng),得到式(XIV)的化合物;A2、使式(XIV)的化合物水解為式(VI)的化合物。
合成路線如下所示 優(yōu)選的,從化合物(IV)采用“一鍋煮”的合成方法制備得到化合物(VI)。即,由步驟A1得到含式(XIV)化合物的反應(yīng)液,該反應(yīng)液或其濃縮物不經(jīng)過分離可直接用于步驟A2的反應(yīng)。
步驟A1反應(yīng)可用各種已知方法進行(如,Tanabe Seiyaku Co.,Ltd,USP5,847,115),反應(yīng)結(jié)束后處理方法可不同。加入極性小的甲苯到反應(yīng)液中,然后用4N的鹽酸洗到pH為偏酸性,然后用鹽水洗后的溶液直接進行下一步。
步驟A2反應(yīng)可用各種已知方法進行,也可以用上步的溶液加入雙氧水和氫氧化鋰進行水解,水解后的處理方法是先將反應(yīng)物調(diào)成酸性,分出含大量雙氧水的水層,然后再調(diào)回到堿性,再加亞硫酸鈉水溶液還原其余的雙氧水,然后過濾出螺環(huán)化合物,用有機溶劑洗水溶液中的有機物,然后加鹽酸析出化合物(VI)晶體。這樣兩步綜合后收率有了顯著提高。
上述步驟B可進一步包括以下兩個步驟B1、從式(VI)的化合物制備得到式(IX)的化合物;B2、從式(IX)的化合物制備得到該β-甲基碳青霉烯母核(XI)。
合成路線為 更進一步的,上述步驟B1可進一步包括以下三個步驟B1.1、從式(VI)的化合物制備得到式(VII)的化合物;B1.2、從式(VII)的化合物制備得到式(VIII)的化合物;B1.3、從式(VIII)的化合物制備得到式(IX)的化合物。
合成路線如下; 優(yōu)選的,采用一鍋煮的合成方法從化合物(VI)制備得到化合物(IX)。即,由步驟B1.1得到含式(VII)化合物的反應(yīng)液,該反應(yīng)液或其濃縮物不經(jīng)過分離可直接用于步驟B1.2的反應(yīng);由步驟B1.2得到含式(VIII)化合物的反應(yīng)液,該反應(yīng)液或其濃縮物不經(jīng)過分離可直接用于步驟B1.3的反應(yīng)。
步驟B1.1反應(yīng)可用各種已知方法進行(如,正宗試劑方法),反應(yīng)處理后的乙酸乙酯溶液不經(jīng)過分離直接進入下一步。
步驟B1.2反應(yīng)可用各種已知方法進行,改進之處是在上述溶液中直接反應(yīng)。反應(yīng)后溶液經(jīng)處理后濃縮,濃縮物不經(jīng)過分離直接進入下一步。
步驟B1.3反應(yīng)可用各種已知方法進行,反應(yīng)后溶液經(jīng)處理后濃縮,過硅膠柱。這樣三步綜合后收率有了顯著提高。
更進一步的,上述步驟B2可進一步包括以下兩個步驟B2.1、使式(IX)的化合物反應(yīng)生成式(X)的化合物;B2.2、從式(X)的化合物制備得到β-甲基碳青霉烯母核(XI)。
合成路線如下 優(yōu)選的,采用一鍋煮的合成方法從化合物(IX)制備得到化合物(XI)。即,由步驟B2.1得到含式(X)化合物的反應(yīng)液,該反應(yīng)液或其濃縮物不經(jīng)過分離可直接用于步驟B2.2的反應(yīng)。
步驟B2.1以選自乙酸乙酯、四氫呋喃和二氯甲烷的一種或多種為溶劑,其用量為化合物(IX)的1~10倍體積,優(yōu)選3~5倍體積;以乙酸銠或辛酸銠為催化劑,用量為化合物(IX)的0.1~1%倍當(dāng)量,優(yōu)選0.25~0.5%倍當(dāng)量;反應(yīng)溫度為25~100℃。
步驟B2.2反應(yīng)中用的惰性溶劑為選自二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、六甲基磷酰胺的一種或多種,其中優(yōu)先乙腈和二甲基甲酰胺。
反應(yīng)中用的堿為電離時生成的陰離子全部是氫氧根離子的化合物,包括各種有機堿和無機堿,例如碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀等無機堿及類似的堿;叔丁醇鉀、嘧啶、各種二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺等有機堿及類似的堿。其中優(yōu)選有機堿,如二異丙基乙胺、三乙胺、二異丙基乙胺等。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中,選用二異丙基乙胺作為本反應(yīng)所用的堿。
堿的用量應(yīng)使反應(yīng)充分進行,通常是每摩爾1~2當(dāng)量化合物(IX),優(yōu)選每摩爾1~1.5當(dāng)量化合物(IX)。
烯醇酯的誘導(dǎo)反應(yīng)物為氯代磷酸二苯酯,用量應(yīng)使反應(yīng)充分進行,通常是每摩爾1~2當(dāng)量化合物(IX),優(yōu)選每摩爾1~1.2當(dāng)量化合物(IX)。
反應(yīng)溫度為-20~50℃,優(yōu)選-10℃~0℃。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比,具有以下優(yōu)點1、在上述合成路線C中,從化合物(IV)到化合物(VI)、化合物(VI)到化合物(IX)、以及化合物(IX)到化合物(XI)均可采用一鍋煮合成法。該方法可使原本需要多步反應(yīng)才能實現(xiàn)的目的一次完成,極大地縮短了反應(yīng)周期,提高了勞動生產(chǎn)率,減少工業(yè)化時的設(shè)備投資,減少了使用溶劑的種類和使用數(shù)量,減少了環(huán)境污染,降低了工廠的生產(chǎn)成本。
2、本發(fā)明的制備方法操作簡便、產(chǎn)物分離容易,產(chǎn)品的純度和收率顯著提高(本發(fā)明的產(chǎn)品收率達到70~90%)。
3、本發(fā)明的制備方法,原料(XXV)簡單易得,從而節(jié)約了生產(chǎn)成本。
具體實施例方式
本發(fā)明所用的試驗材料,如無特別說明,均為市售購買產(chǎn)品。
實施例1(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-雜氮環(huán)丁-2-酮(VI)的合成將34g(0.523)的鋅粉60ml的無水四氫呋喃中,攪拌下加熱至沸,然后加入50g(0.174mol)(3S,4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]雜氮環(huán)丁-2-酮(IV)和90g(0.256mol)3-(2-溴丙基)-螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并惡嗪-2,1’-環(huán)己基]-4-酮(XV)溶于180ml的無水四氫呋喃形成的混合溶液,加入速度以反應(yīng)液不爆沸為宜,加完后回流30分鐘,降溫至室溫,反應(yīng)混合物中加入5g硅藻土,反應(yīng)混合物抽濾,濾渣用適量的四氫呋喃洗滌,合并濾液和洗液,加入60ml的甲苯,在該混合物中加入200ml的2N鹽酸,調(diào)節(jié)pH為5~6,有機相用鹽水洗滌兩次。即為3-{(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-酮基雜氮環(huán)丁-4-基]丙基}-螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并惡嗪-2,1’-環(huán)己基]-4-酮(XIV)的四氫呋喃-甲苯溶液。該混合物不經(jīng)分離進入下一步。
上述反應(yīng)混合物中加入150ml的四氫呋喃,溫度控制在5~15℃,攪拌下加入96g 30%的雙氧水,再加入21g的一水氫氧化鋰,在相同溫度下攪拌反應(yīng)3小時。反應(yīng)結(jié)束后,反應(yīng)混合物在攪拌下加入130ml左右的4N鹽酸調(diào)節(jié)pH為2,有機相用鹽水洗滌3次。有機相在5~15℃攪拌下加入200ml左右6%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為10,然后加入50ml左右的17%亞硫酸鈉至溶液淀粉KI試紙不變色。抽濾,濾渣用水洗3~4次,合并濾液和洗液。水相再用乙酸乙酯洗3~4次,真空抽干凈水相中的乙酸乙酯,然后反應(yīng)混合物在5~15℃攪拌下加入4N鹽酸調(diào)節(jié)pH為2,有大量結(jié)晶析出,在相同溫度下攪拌反應(yīng)2小時,過濾,用水洗滌晶體,干燥,得到42.5g(收率81%)的(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-雜氮環(huán)丁-2-酮(VI)白色結(jié)晶。
Mp146~147℃IRmaxneat(cm-1)1740,1465,1330,1255,1043,837.
NMR0.08(6H,s),0.7(9H,s),1.24(3H,d,J=7),1.30(3H,d,J=7.5),2.78(1H,m),3.06(1H,m),3.98(1H,m),4.24(1H,m),6.37(1H,寬)。
實施例2(3S,4R)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-[(1R)-1-甲基-3-重氮-3-PNB氧羰基-2-酮基丙基]-雜氮環(huán)丁-2-酮(IX)的合成將25g(86mmol)的雜氮環(huán)丁酮羧酸(VI)加入到300ml的無水乙腈中,攪拌下加入17.5g(110mmol)的羰基二咪唑混合物在室溫下攪拌30分鐘,然后加入55.5g(110mmol)的無水丙二酸單對硝基芐酯鎂鹽,反應(yīng)混合物在25~35℃攪拌18小時。反應(yīng)結(jié)束后,在攪拌下反應(yīng)混合物中加入450ml的乙酸乙酯和450ml的1N的鹽酸,使水相pH在2~3,有機相分別用鹽水、5%的碳酸鉀水溶液、鹽水徹底洗滌,得到(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-甲基-3-PNB氧羰基-2-酮基丙基]-雜氮環(huán)丁-2-酮(VII)的乙酸乙酯溶液,不經(jīng)分離可進行下一步。
在上述O-叔丁二甲基硅基酮酸酯(VII)的乙酸乙酯溶液加入100ml的甲醇,然后在20~25℃加入100ml的6N鹽酸,反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2小時,反應(yīng)結(jié)束后加入500ml的飽和鹽水,有機相再用2×500ml的10%的磷酸氫二鈉洗滌,然后飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,真空濃縮,濃縮物主要為(3S,4R)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-[(1R)-1-甲基-3-PNB氧羰基-2-酮基丙基]-雜氮環(huán)丁-2-酮(VIII)。不經(jīng)分離可進行下一步。
上述濃縮物加入140ml的乙腈,攪拌溶解后,在0~5℃加入30.3g(86mmol)的對十二烷基苯磺酰疊氮和9.6g(95mmol)的三乙胺,反應(yīng)混合物攪拌2小時,加入0.5N的鹽酸220ml攪拌洗滌,有機相徹底地用水、鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,真空濃縮,得到的油狀物用250ml的硅膠進行柱層析(洗脫液為乙酸乙酯-石油醚)得到淡黃色晶體25g(收率77.2%)為(3S,4R)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-[(1R)-1-甲基-3-重氮-3-PNB氧羰基-2-酮基丙基]-雜氮環(huán)丁-2-酮(IX)。
D21=-50.4°(c=2.5,CH2Cl2)IRmaxKBrcm-12140,1750,1q720,1650.
NMRδ(CDCl3)1.22(3H,d,J=6.0Hz),1.32(3H,d,J=6.0Hz),2.38(1H,d,J=3.2Hz),2.92(1H,dd,J=2.4,7.6Hz),3.77(1H,m),3.86(1H,m),4.15(1H,m),5.38(2H,s).5.90(1H,s),7.57and 8.30(2H,m)。
實施例3(5R,6S,8R,2’S,4’S)p-硝基芐基-3-[4-(1p-硝基芐氧羰基-1-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-(1-p-硝基芐氧羰基乙氧基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XI)的合成在裝有回流冷卻器的瓶中,加入40g(0.102mol)的重氮酮酯(IX)和200ml的乙酸乙酯,混合物攪拌加熱到60℃,加入140mg的辛酸銠,在相同溫度下強烈攪拌30分鐘,直到重氮酮酯(IX)反應(yīng)完畢,得到1-β-甲基雙環(huán)酮酯(X)的溶液。反應(yīng)液不經(jīng)分離直接進入下一步。
取上述1-β-甲基雙環(huán)酮酯(X)的溶液,冰浴冷卻到-10~-15℃并且氮氣保護,然后加入14.57g(0.113mol)的二異丙基乙胺和27.54g(0.102mol)的氯磷酸二苯酯。反應(yīng)混合物在相同溫度下,攪拌5小時直到1-β-甲基雙環(huán)酮酯(X)消失,反應(yīng)混合物中有大量的白色晶體析出,然后在混合物中加入300ml的石油醚和300ml的3.5%的磷酸二氫鈉水溶液攪拌洗滌結(jié)晶,過濾。濾餅用100ml石油醚和500ml水洗滌,干燥,得到49.3g(收率81%,純度為98%)的(5R,6S,8R,2’S,4’S)-p-硝基芐基-3-[4-(1-p-硝基芐氧羰基-1-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-(1-p-硝基芐氧羰基乙氧基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XI)。
D25=+40~+44°(c=0.5 MeOH);Mp125-126℃;IRmaxKBrcm-11780,1745,1605.
NMR δ(CDCl3)1.24(3H,d),1.35(3H,d),2.38(1H,d,J=3.2Hz),3.35(1H,dd,),3.52(1H,m),4.26(1H,dd),4.30(1H,m),5.24和5.41(2H,ABq).7.29(10H,m),7.58and 8.18(2H,d)。
以上對本發(fā)明較佳實施方式的描述并不限制本發(fā)明,本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明作出各種改變或變形,只要不脫離本發(fā)明的精神,均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍。
權(quán)利要求
1.一種β-甲基碳青霉烯中間體的制備方法,其特征在于所述制備方法包括下述步驟A、使式(IV)的化合物與式(XV)的化合物反應(yīng),得到式(VI)的化合物;B、從式(VI)的化合物制備得到式(XI)的β-甲基碳青霉烯中間體;合成路線為
2.權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于所述步驟A進一步包括下述步驟A1、使式(IV)的化合物與式(XV)的化合物反應(yīng),得到式(XIV)的化合物;A2、使式(XIV)的化合物水解為式(VI)的化合物;合成路線為
3.權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于所述步驟B進一步包括下述步驟B1、從式(VI)的化合物制備得到式(IX)的化合物;B2、從式(IX)的化合物制備得到式(XI)的β-甲基碳青霉烯中間體;合成路線為
4.權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于由步驟A1得到含式(XIV)化合物的反應(yīng)液,該反應(yīng)液或其濃縮物不經(jīng)過分離直接用于步驟A2的反應(yīng)。
5.權(quán)利要求4所述的制備方法,其特征在于使式(IV)的化合物與式(XV)的化合物反應(yīng)后,加入甲苯到反應(yīng)液中,并用4N的鹽酸洗到pH為偏酸性;然后在該溶液中加入雙氧水和氫氧化鋰進行水解,水解后先將反應(yīng)物調(diào)成酸性,分出含大量雙氧水的水層,再將該水層調(diào)回到堿性,加入亞硫酸鈉水溶液還原其余的雙氧水;最后過濾,用有機溶劑洗去濾液中的有機物,加鹽酸析出式(VI)的化合物。
6.權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征在于所述步驟B1進一步包括以下步驟B1.1、從式(VI)的化合物制備得到式(VII)的化合物;B1.2、從式(VII)的化合物制備得到式(VIII)的化合物;B1.3、從式(VIII)的化合物制備得到式(IX)的化合物;合成路線為
7.權(quán)利要求6所述的制備方法,其特征在于由步驟B1.1得到含式(VII)化合物的反應(yīng)液,該反應(yīng)液或其濃縮物不經(jīng)過分離直接用于步驟B1.2的反應(yīng);由步驟B1.2得到含式(VIII)化合物的反應(yīng)液,該反應(yīng)液或其濃縮物不經(jīng)過分離直接用于步驟B1.3的反應(yīng)。
8.權(quán)利要求7所述的制備方法,其特征在于從式(VI)的化合物制備得到式(VII)的化合物后,含式(VII)化合物的反應(yīng)液不經(jīng)過分離直接用于制備式(VIII)化合物的反應(yīng),反應(yīng)后的溶液經(jīng)處理后濃縮,濃縮物不經(jīng)過分離直接用于制備式(IX)化合物的反應(yīng),反應(yīng)后溶液經(jīng)處理后濃縮,過硅膠柱,得到式(IX)的化合物。
9.權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征在于所述步驟B2進一步包括下述步驟B2.1、使式(IX)的化合物在催化劑的作用下反應(yīng)生成式(X)的化合物,反應(yīng)在有機溶劑中進行,反應(yīng)溫度為25~100℃,有機溶劑用量為式(IX)的化合物的1~10倍體積,催化劑用量為式(IX)的化合物的0.1~1%倍當(dāng)量;B2.2、從式(X)的化合物制備得到式(XI)的化合物,反應(yīng)在含堿的惰性溶劑中進行,反應(yīng)溫度為-20~50℃;合成路線為
10.權(quán)利要求9所述的制備方法,其特征在于由步驟B2.1得到含式(X)化合物的反應(yīng)液,該反應(yīng)液或其濃縮物不經(jīng)過分離直接用于步驟B2.2的反應(yīng)。
11.權(quán)利要求9所述的制備方法,其特征在于所述步驟B2.1中,有機溶劑為選自乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷的一種或多種,其用量為式(IX)的化合物的3~5倍體積;催化劑為乙酸銠或辛酸銠,其用量為式(IX)的化合物的0.25~0.5%倍當(dāng)量。
12.權(quán)利要求9所述的制備方法,其特征在于所述步驟B2.2中,式(X)的化合物與氯代磷酸二苯酯反應(yīng)生成化合物(XI),氯代磷酸二苯酯的用量為每摩爾1~2當(dāng)量式(IX)的化合物;惰性溶劑為選自二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、六甲基磷酰胺的一種或多種;堿為有機堿,堿的用量為每摩爾1~2當(dāng)量式(IX)的化合物;反應(yīng)溫度為-10℃~0℃。
13.權(quán)利要求12所述的制備方法,其特征在于所述惰性溶劑為乙腈或二甲基甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種β-甲基碳青霉烯中間體的制備方法。在該制備方法中,原料4-乙酰雜氮環(huán)丁酮首先與帶有大誘導(dǎo)基團的α-溴丙酰胺反應(yīng),由于該反應(yīng)有很好的立體選擇性,使得絕大部分產(chǎn)物為所需要的β-構(gòu)型產(chǎn)物一β-甲基碳青霉烯母核。本發(fā)明的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比可提高收率,降低成本,適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號C07D477/18GK1824666SQ200610057578
公開日2006年8月30日 申請日期2006年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月14日
發(fā)明者張恒利 申請人:深圳市海濱制藥有限公司