5-氟尿嘧啶苯并咪唑類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)及5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物，還設(shè)及該化合物 的其制備方法和在制藥方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]苯并咪挫類化合物可通過非共價(jià)鍵作用力（氨鍵、金屬離子配位、離子-偶極相互 作用、31-31堆積、疏水-疏水相互作用化及范德華力）與生物體內(nèi)的酶、受體等多種活性 祀點(diǎn)結(jié)合而呈現(xiàn)出廣泛的生物活性，如抗癌、抗寄生蟲、抗組胺、抗病毒、鎮(zhèn)痛消炎、抗增殖 等。伴隨著眾多含有苯并咪挫結(jié)構(gòu)片段的藥物相繼問世，苯并咪挫類藥物分子的合成及其 生物活性研究日益成為醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。許多研究表明，苯并咪挫類衍生物作為內(nèi)吸 型殺菌劑具有廣譜抗菌、抗真菌活性，其主要作用方式是與病原的0-微管蛋白結(jié)合，破壞 微管蛋白的功能，抑制真菌的有絲分裂和形態(tài)形成，從而殺死細(xì)菌和真菌。到目前為止，已 上市的苯并咪挫類抗菌劑主要是農(nóng)用殺菌劑，如嚷菌靈、苯菌靈和多菌靈等。然而隨著細(xì) 菌耐藥性的日益增加，運(yùn)就迫切需要研究開發(fā)具有抗菌譜廣、低毒和生物利用度高的新型 抗菌藥。
[0003] 喀晚類化合物是生命活動(dòng)中一類廣泛存在于人體及生物體內(nèi)的很重要的物 質(zhì)。大量研究表明該類化合物具有較好的生物活性，如殺蟲、殺菌、除草、抗病毒、抗癌 等，尤其在抗菌領(lǐng)域。自1968年英國h內(nèi)口公司首次開發(fā)了具有殺菌活性的喀晚類化 合物乙喀酪（ethirimol)W來，數(shù)十個(gè)含喀晚環(huán)的殺菌劑已經(jīng)被成功地開發(fā)，殺菌劑 的二甲喀酪（dimethirimol)、氯苯喀晚醇（fenarimol)、氣苯喀晚醇（nuarimol)和喀 菌醋（azoxy-strobin)。由于喀晚化合物具有高效、低毒、廣譜和作用方式獨(dú)特等優(yōu)點(diǎn)， 因此其分子設(shè)計(jì)、合成與生物活性研究仍然是當(dāng)今一個(gè)十分活躍的領(lǐng)域。5-氣尿喀晚 巧-Fluorouraci1，5-FU)作為一種特殊的喀晚衍生物是近半個(gè)世紀(jì)W來臨床上廣泛使用的 抗代謝類抗腫瘤藥物。5-氣尿喀晚含有穩(wěn)定的C一F鍵，能有效地抑制胸腺喀晚脫氧核巧 酸的合成，使酶失活，從而抑制DNA的合成，因此它有望使細(xì)菌生長和繁殖受到抑制，從而 表現(xiàn)出好的殺菌活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物及其可藥 用鹽；本發(fā)明的目的之二在于提供5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物及其可藥用鹽的制備方 法；本發(fā)明的目的之=在于提供5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物及其可藥用鹽的應(yīng)用；本發(fā) 明的目的之四在于提供含有5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物及其可藥用鹽的制劑。
[0005] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，經(jīng)研究，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0006] 1. 5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物及其可藥用鹽，如通式I-III所示：
[0007]
[0008]式中，
[0009] R為0至3個(gè)碳的烷基、芐基、取代芐基;n為I至17的整數(shù)；
[0010] Ri為氨、甲基、面素、硝基、氨基、取代氨基、=氣甲基、甲氧基、贓嗦基、甲酯基；
[0011] R2為甲基、苯基、取代苯基、巧挫基、取代巧挫基、香豆素基、取代香豆素基。
[0012] 作為本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案，R為0至3個(gè)碳的烷基，n為1至11的整數(shù)， Ri為氨、甲基；R2為甲基、苯基、取代苯基。
[0013] 2、所述的5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物及其可藥用鹽的制備方法，
[0014]a.通式V所示5-氣尿喀晚衍生物的制備：W5-氣尿喀晚為起始原料，發(fā)生親核 取代反應(yīng)得到通式IV，再W水做溶劑，加入堿試劑18~25°C攬拌得到相應(yīng)的鹽，接著用酸 中和制得相應(yīng)的簇酸衍生物，即通式V所示5-氣尿喀晚衍生物；所述堿試劑為氨氧化鋼或 氨氧化鐘；所述酸為鹽酸、硫酸、硝酸、憐酸中的任一種或多種混合；
[0015]b.通式I所示5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物的制備：W多聚憐酸為溶劑，5-氣尿 喀晚衍生物V與通式VI在180°C條件下反應(yīng)得到通式I所示化合物；
[0016] C.通式III所示5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物的制備：將通式I所示苯尿喀晚 苯并咪挫類化合物與堿試劑控溫70~8(TC攬拌反應(yīng)30分鐘，加入節(jié)面或面代燒控在有機(jī) 溶劑中繼續(xù)攬拌反應(yīng)，即制得通式III所示5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物；所述有機(jī)溶劑 為乙臘、甲醇、乙醇、甲苯、四氨巧喃和N，N-二甲基甲酯胺中的任一種或多種混合；所述堿 試劑為碳酸氨鐘、碳酸氨鋼、碳酸鐘、碳酸鋼、氨氧化鋼、氨氧化鐘中的任一種或多種混合；
[0017]d.通式Vn所示5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物的制備：將通式VI所示鄰苯二胺 類化合物與堿試劑溶于N，N-二甲基甲酯胺或二甲亞諷中，控溫30~40°C反應(yīng)30分鐘，加 入節(jié)面或面代燒控，繼續(xù)控溫?cái)埌璺磻?yīng)，制得通式Vn所示5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物； 所述堿試劑為碳酸氨鐘、碳酸氨鋼、碳酸鐘、碳酸鋼、氨氧化鋼、氨氧化鐘中的任一種或多種 混合；
[0018]e.通式II所示5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物的制備：將通式Vn所示鄰苯二胺 類化合物與通式V所示5-氣尿喀晚類化合物在多聚憐酸為溶劑下，控溫180°C攬拌反應(yīng)，得 到II所示5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物；
[0019]f.通式I-III所示的5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物的可藥用鹽的制備：將通式 I-III所示的5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物溶于乙醇、乙酸、四氨巧喃和=氯甲燒中的任 一種或多種混合中，在攬拌條件下加入鹽酸水溶液、硝酸水溶液或醋酸水溶液，攬拌反應(yīng)至 無沉淀生成，即制得通式I-III所示的5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物的鹽酸鹽、硝酸鹽或 醋酸鹽；
[0020]
[0021] 通式IV-VII所示化合物中R為0至3個(gè)碳的烷基、芐基、取代芐基；Ri為氨、甲基、 面素、硝基、氨基、取代氨基、=氣甲基、甲氧基、贓嗦基、甲酯基；R2為甲基、苯基、取代苯基、 巧挫基、取代巧挫基、香豆素基、取代香豆素基。
[0022] 作為本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案，
[0023] a.通式V所示5-氣尿喀晚衍生物的制備：所述堿試劑為氨氧化鋼或氨氧化鐘；所 述酸為鹽酸；所述通式IV所示5-氣尿喀晚衍生物：堿試劑的摩爾比為1 :3. 0~5. 0。
[0024] b.通式I所示5-氣尿喀晚苯并咪挫的制備：鄰苯二胺及其衍生物VI:通式V的摩 爾比為1 :1. 0~1. 3。
[002引C.通式III所示5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物的制備：所述有機(jī)溶劑為乙臘；所 述堿試劑為碳酸鐘或碳酸鋼；所述通式I所示5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物：節(jié)面或面代 燒控：堿試劑的摩爾比為1 :2. 0~2. 5 :2. 0~2. 5。
[002引d.通式VII所示5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物的制備：所述有機(jī)溶劑為乙臘；所 述堿試劑為碳酸鐘或碳酸鋼；節(jié)面或面代燒控：鄰苯二胺及其衍生物VI:堿試劑的摩爾比 為 1 :1. 0 ~1. 5:1. 0 ~1. 5。
[0027] e.通式II所示5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物的制備：所述有機(jī)溶劑為PPA;所述 通式Vn所示5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物：通式V所示化合物摩爾比為1 :1. 0~1. 3。
[0028] 3、所述的5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物及其可藥用鹽在制備抗細(xì)菌和/或抗真 菌藥物中的應(yīng)用。
[0029] 作為本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案，所述細(xì)菌為金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金 黃色葡萄球菌、藤黃球菌、芽抱桿菌、大腸桿菌、變形桿菌和傷寒桿菌中的任一種或多種；所 述真菌為白色念珠菌、假絲酵母菌、釀酒酵母菌和黃曲霉菌的任一種或多種。
[0030] 4.含有所述的5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物及其可藥用鹽的制劑。
[0031] 作為本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案，所述制劑為片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、滴丸 劑、注射劑、粉針劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、栓劑、軟膏劑、凝膠劑、膜劑、氣霧劑、透皮吸收貼 劑等劑型。
[0032] 本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明利用藥物設(shè)計(jì)拼合原理，首次設(shè)計(jì)合成了一系列 結(jié)構(gòu)新穎的5-氣尿喀晚苯并咪挫類化合物，運(yùn)些化合物經(jīng)體外抗微生物活性檢測發(fā)現(xiàn)對(duì) 革蘭氏陽性菌（金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、藤黃球菌、芽抱桿菌）、革蘭 氏陰性菌（大腸桿菌、傷寒桿菌、變形桿菌）和真菌（白色念珠菌、假絲酵母菌、釀酒酵母 菌、黃曲霉菌）都有一定抑制活性，可W用于制備抗細(xì)菌和/或抗真菌藥物，從而為臨床抗 微生物治療提供更多高效、安全的候選藥物，有助于解決日趨嚴(yán)重的耐藥性、頑固的致病性 微生物化及新出現(xiàn)的有害微生物等臨床治療問題。此外，運(yùn)些化合物的合成路線短、制備方 法簡單，原料易得，成本較低。
【具體實(shí)施方式】
[0033] 下面將對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn) 方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。
[0034] 實(shí)施例1、化合物IV-I的制備
[0035]
[0036] 在100血圓底燒瓶中加入5-氣尿喀晚化000邑，46.13臟〇1)、碳酸鐘化.375邑， 46. 13mmol)和乙臘50血，加熱回流攬拌30min，冷卻至室溫（18~25°C)，加入氯乙酸乙醋 (5. 653g，46. 13mmol)升溫至50°C攬拌反應(yīng)，薄層色譜跟蹤至反應(yīng)結(jié)束，再經(jīng)濃縮、萃取、柱 層析分離、重結(jié)晶、干燥等后處理，即得化合物IV-I(7. 090g)，產(chǎn)率71. 3% ;白色固體；烙點(diǎn) 164-165°C。
[0037] 實(shí)施例2、化合物V-I的制備
[0038]
[0039] 在100血圓底燒瓶中加入VI-I(4.OOOg, 18. 50mmol)、氨氧化鋼（2. 219邑， 55. 49mm〇U和水40mL，室溫（18~25°C)攬拌反應(yīng)，薄層色譜跟蹤至反應(yīng)結(jié)束，加濃鹽酸調(diào) 節(jié)抑值至2左右，再經(jīng)抽濾，干燥，重結(jié)晶等后處理，即得化合物V-I(2. 846g)，產(chǎn)率81. 8%; 白色固體；烙點(diǎn)275 - 276°C。
[0040] 實(shí)施例3、化合物I-1的制備
[0041]
[0042] 在 100血圓底燒瓶中加入V-I(4.Og, 21. 27mmol)、鄰苯二胺（1. 769g，16. 36mmol) 和多聚憐酸50mL，加熱至180°C攬拌反應(yīng)，薄層色譜跟蹤至反應(yīng)結(jié)束，加氨氧化鋼溶液中 和，不斷攬拌至灰色固體析出，再經(jīng)抽濾，干燥，柱層析分離、重結(jié)晶、干燥等后處理，即得化 合物I-I(3. 403g)，產(chǎn)率 79. 99 % ;
[0043] 化合物I-I:白色固體；烙點(diǎn)〉300°C。古NMR化OOMHz,DMSO) 5 12. 17 (S, 1H,Bim-NH )，8. 24 化J= 6.細(xì)Z, 1H,W-H)，7.52(s，2H，Bim-4,7-H)，7.17(dd，J= 5.8,3.0Hz，2H，Bim-5, 6-H)，5. 09 (S, 2H,Bim-CHz-FU)。
[0044] 實(shí)施例4、化合物1-2的制備
[0045]
[004引 W化合物V-I(4.Og，21. 27mm0U、4-氣鄰苯二胺（2. 063g，16. 36mm0U為起始原 料，按照實(shí)施例3所述方法制得化合物1-2 (3. 556g)，產(chǎn)率78.I%。
[0047]化合物 1-2 :白色固體；烙點(diǎn) >300°C。電NMR化OOMHz,CDCI3) 58. 08 化J= 4. 3Hz, 1H,即-H)，7. 81 - 7. 73 (m, 2H,Bim-4, 7-H)，7. 43 化J=8. 7Hz, 1H,Bim-6-H)，5. 60(S ，2H,Bim-CH廠即）。
[004引實(shí)施例5、化合物1-3的制備
[0049]
[0050] W化合物V-I(4.Og, 21. 27mm〇U、4-氯鄰苯二胺（2. 332g，16. 36mm〇U為起始原 料，按照實(shí)施例3所述方法制得化合物1-3 (3. 541g)，產(chǎn)率73. 5%。
[0051] 化合物1-3:黑色粘稠固體。古醒尺化001化，〔0(：13)5 8.10(3，1&即-巧，7.71- 7. 70 (m, 2H,Bim-4, 7-H)，7. 54 - 7. 52 (m, 1H,Bim-6-H)，4. 25 (S, 2H,Bim-CHz-FU)。
[0052] 實(shí)施例6、化合物II-I的制備
[0053]
[0054] 在50血圓底燒瓶中加入V-1(0. 500g，2. 658mmol)、N-芐基鄰苯二胺（0. 527邑， 2.