一種新的生物堿類(lèi)化合物、藥物組合物和其醫(yī)藥用途
【專(zhuān)利摘要】提供百部中生物堿類(lèi)化合物1或其藥用鹽，以其為有效成分和至少一種藥學(xué)上可接受的載體組成的藥物組合物，其制備方法，及其在制備治療血瘀疾病的藥物中的應(yīng)用?；衔?具有顯著的抗凝血和抗血栓活性，化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎，活性強(qiáng)，作為治療血瘀疾病的藥物有較多優(yōu)勢(shì)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】-種新的生物堿類(lèi)化合物、藥物組合物和其醫(yī)藥用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說(shuō)，涉及具有抗血癒活性的生物堿類(lèi)化合物，其 制備方法，W該化合物為活性成分的藥物組合物，及其在制備治療血癒疾病的藥物中的應(yīng) 用。

【背景技術(shù)】
[0002] 生物堿是一類(lèi)來(lái)源于生物界（W植物為主）的含氮有機(jī)物，多數(shù)生物堿分子具有 較復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，且氮原子在環(huán)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)，大多呈堿性，一般具有生物活性。生物堿廣泛 存在于植物、動(dòng)物、微生物等生物有機(jī)體內(nèi)。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同可分為異唾晰類(lèi)、唾晰類(lèi)、咪 哇類(lèi)、脈巧類(lèi)、畏著焼類(lèi)、剛巧類(lèi)等生物堿。大多數(shù)生物堿具有顯著的生物活性，如抗HIV、治 療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、降低血壓和抗寄生蟲(chóng)等。近年來(lái)，許多科學(xué)家W天然生物堿為先導(dǎo)化合 物，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和改造，也合成了大量的生物堿類(lèi)化合物，部分化合物也表現(xiàn)出顯著 的生理活性。
[0003] 百部為多來(lái)源藥材，《中華人民共和國(guó)藥典》2010版規(guī)定百部來(lái)源為百部科植物 直立百部 Stemonasessilifolia(Miq. )Miq.、蔓生百部 Stemonajaponica(Bl. )Miq.或?qū)?葉百部Stemona化berosaLour.的干燥塊根。性微溫，味甘、苦，歸肺經(jīng)；潤(rùn)肺下氣止咳、殺 蟲(chóng)滅風(fēng)，用于新久咳嗽、肺疹咳嗽、百日咳；外用于頭風(fēng)、體風(fēng)、燒蟲(chóng)病、陰癢。文獻(xiàn)報(bào)道， 百部與百部屬其它植物類(lèi)似，主要含一類(lèi)獨(dú)特的化咯類(lèi)生物堿，稱(chēng)為百部堿類(lèi)生物堿。百 部生物堿的化學(xué)研究始于日本。1913年，F(xiàn)umya. T從蔓生百部中分離得到一種生物堿 化dorine。1929?1934年，另一日本學(xué)者Suzuki. K報(bào)道了從蔓生百部的根中分離到百部 次堿（Stemonidine)、百部堿（Stemonine)和異百部次堿（Isostemonidine)。此后，國(guó)內(nèi)外 對(duì)該科植物的化學(xué)和藥理進(jìn)行了很多研究，發(fā)現(xiàn)了很多具有藥理活性的生物堿成分，盡管 該類(lèi)化合物的不穩(wěn)定性和其在植物中含量的低微給化學(xué)研究帶來(lái)了不少困難，但其新穎的 結(jié)構(gòu)和廣泛的藥理活性仍然激起了不少化學(xué)家的研究熱情，隨著現(xiàn)代波譜技術(shù)在百部生 物堿結(jié)構(gòu)鑒定中的廣泛應(yīng)用，我國(guó)學(xué)者系統(tǒng)的研究了六種國(guó)產(chǎn)百部科植物的生物堿組成， 從中分離鑒定了大量新生物堿，包括一些新生物堿骨架。
[0004] 目前已證實(shí)血癒證的發(fā)生和發(fā)展與血小板聚集和凝血功能異常有密切關(guān)系，血癒 證可W表現(xiàn)為血小板聚集異常增強(qiáng)，凝血功能活化并形成血栓。抑制血小板聚集和抑制血 栓形成對(duì)防治血栓性疾病具有重要作用。通過(guò)經(jīng)典的體外抗凝血及抗血栓方法，W血漿復(fù) 巧時(shí)間、凝血酶時(shí)間、體外血栓溶解率及全血凝塊溶解率為指標(biāo)，可W判斷一個(gè)化合物的抗 凝血效果。
[0005] 發(fā)明人在對(duì)百部塊根的化學(xué)成分研究中，分離鑒定了 1個(gè)新的生物堿類(lèi)化合物， 為首次報(bào)道。藥理試驗(yàn)結(jié)果表明，該生物堿化合物能顯著延長(zhǎng)家兔血漿復(fù)巧時(shí)間及凝血酶 時(shí)間，且顯著加快體外血栓及全血凝塊的溶解，可W作為制備治療血癒疾病的藥物的活性 成分。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明目的在于提供從百部根中分離得到的1個(gè)生物堿類(lèi)化合物，其制備方法， 在藥物中特別是在制備治療血癒疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：
[0008] 下述結(jié)構(gòu)式所示的生物堿類(lèi)化合物1或其藥用鹽，
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 下述結(jié)構(gòu)式所示的生物堿化合物1或其藥用鹽，
2. 權(quán)利要求1所述的藥用鹽，是指藥學(xué)上可接受的鹽，與有機(jī)酸如酒石酸或檸檬酸或 甲酸或乙二酸，或是與無(wú)機(jī)酸如鹽酸或硫酸或磷酸形成的鹽。
3. -種用于預(yù)防或治療血瘀疾病的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物或其 藥用鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
4. 權(quán)利要求1所示的化合物的制備方法，包括： (1) 提?。簩⒏稍锇俨扛鬯椋么既軇┨崛。锰崛∫簼饪s后得粗浸膏，粗浸膏加 水混懸均勻后依次用石油醚、乙酸乙酯萃取，所得乙酸乙酯萃取液濃縮后得到乙酸乙酯浸 膏； (2) 分離：上述乙酸乙酯浸膏用柱色譜分離純化得到純的化合物1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，提取步驟所用百部為直立百部、蔓生百部或?qū)θ~ 百部。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，分離步驟具體包括： (1) 乙酸乙酯浸膏用甲醇溶解，與硅膠混合拌樣，揮干溶劑后得拌樣均勻的硅膠，裝柱。 用正己烷-乙酸乙酯梯度洗脫（1〇:1，6 :1，3:1，1:1，￥八)，收集正己烷-乙酸乙酯（1:1)洗 脫部分，減壓回收溶劑； (2) 取正己烷-乙酸乙酯（1:1)洗脫物進(jìn)一步用正己烷-乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫 (3:1，2:1，1:1，V/V)，收集正己烷-乙酸乙酯（1:1)洗脫部分，減壓回收溶劑； (3) 取步驟（2)正己烷-乙酸乙酯（1:1)洗脫物進(jìn)行反相硅膠柱層析，用甲醇-水 (80:20)等度洗脫，收集4-5柱體積洗脫部位，濃縮； (4) 取步驟（3)濃縮物用制備型高效液相色譜分離，甲醇-水梯度洗脫，從甲醇-水（體 積比80:20)洗脫部位得到純的化合物1。
7. 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥用鹽在制備治療血瘀疾病藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D491/16GK104447775SQ201410811159
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年12月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月22日
【發(fā)明者】胡文杰 申請(qǐng)人:胡文杰