甲基丙烯?；讲⑦溥蛲苌锏挠脠D
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及甲基丙烯?；讲⑦溥蛲苌?物的抗腫瘤用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是目前人類所面臨的最嚴(yán)重的公共健康問題，近年來腫瘤每年造成全球數(shù) 百萬人死亡，開發(fā)高效低毒的抗腫瘤藥物成為腫瘤治療的關(guān)鍵所在。目前，抗腫瘤藥物研發(fā) 的重點(diǎn)已經(jīng)由細(xì)胞毒類藥物的開發(fā)轉(zhuǎn)移到靶向藥物的開發(fā)。伊馬替尼的成功上市，讓人們 看到了治愈腫瘤的希望，由此小分子靶向藥物的開發(fā)進(jìn)入了蓬勃發(fā)展的時(shí)期，各個(gè)與腫瘤 相關(guān)的信號(hào)通路抑制劑相繼上市，取得了巨大的成功。
[0003] 研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt信號(hào)通路異常活化存在于多種腫瘤中，其中Akt磷酸化而活 化是該條通路活化的關(guān)鍵步驟，Akt的T308位點(diǎn)和S473位點(diǎn)同時(shí)活化是Akt活化的必要 條件。PI3K/Akt信號(hào)通路抑制劑開發(fā)已經(jīng)成為抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)，目前已有數(shù)十個(gè)該 類型藥物處于臨床試驗(yàn)階段，MK2206和Triciribine就該類型藥物的典型，臨床治療結(jié)果 顯示效果顯著，有著很好的開發(fā)前景。鑒于PI3K/Akt信號(hào)通路的異常活化在腫瘤中的普遍 存在，成功開發(fā)此類藥物必然能取得良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
[0004] 苯并咪唑酮是咪唑環(huán)上2位碳原子的氧化衍生物，在染料工業(yè)中作為中間體具 有非常廣泛的用途（Jolanta S.et al.Dyes and pigments. 2001,15-27)。除此之外，苯 并咪唑酮衍生物也具有明顯的藥理活性，作為臨床用藥普遍應(yīng)用，如第二代抗組胺藥物 奧沙米特就屬于苯并咪唑酮衍生物（Iwamoto K·，et al.Arzneimittel-forschung-drug Research. 2001,51 :971-976.)。中國專利申請(qǐng)CN201110326737. 9中，申請(qǐng)人在在苯并咪 唑酮N3位引入甲基丙烯?；螅眉谆；讲⑦溥蛲谆；讲⑦溥?(硫）酮）衍生物表現(xiàn)出了極高的抗細(xì)菌活性。同時(shí)在該專利申請(qǐng)中公開了此類化合物的 制備方法，并給了具體結(jié)構(gòu)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物在抗腫瘤治療方面 的應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明的第一方面，提供了一種甲基丙烯?；讲⑦溥蛲苌?，其光學(xué)異構(gòu)體， 或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的用途，用于制備（a)用于下調(diào)PI3K/Akt通路的活性的藥物 組合物或試劑；(b)用于治療或抑制腫瘤和/或抑制腫瘤細(xì)胞生長的藥物組合物或試劑；和 /或（c)用于阻滯細(xì)胞周期的藥物組合物或試劑。
[0007] 在另一優(yōu)選例中，所述甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物具有式I結(jié)構(gòu)；
[0008]
[0009] 其中，
[0010] R 代表：
[0011] 氧；C1~C8的烷基；或任選被氛基，1?素，苯環(huán)，C 1~C4烷氧基或C1~C4燒硫基取 代的C 1~C8烷基，C3~C8鏈烯基或C3~C 8炔基；或任選被氰基，鹵素，C1~C4烷氧基或 C1~C4烷硫基取代的C3~C8鏈烯基或C 3~C8炔基；苯基或由選自下列的1~3個(gè)取代基 任選取代的苯基：鹵素，C1~C 8烷基，C3~C8環(huán)烷基，羥基，C1~C4烷氧基，C 1~C4鹵代烷 基，C1~C4鹵代烷氧基，C 1~C4鹵代烷硫基，C1~C4鹵代烷基磺酰基，羧基，硝基，氰基，苯 基，苯氧基，苯甲酰基；
[0012] Y 代表：
[0013] 氫；或選自下列的1~4個(gè)取代基：鹵素，硝基，C1~C8烷基，C 3~C8環(huán)烷基，C1~ C4鹵代烷基；
[0014] 其中，當(dāng)Y代表氫時(shí)，R不為異丙烯基；
[0015] 或者Y代表：
[0016]
[0017] 其中，Z1代表：羥基，C1~C8烷氧基，C3~C 8烯氧基或C3~C8炔氧基，氨基，或者 被1個(gè)或2個(gè)C1~C8烷基取代的胺基；
[0018] 或者Y代表：
[0019] -O(S)-Z2
[0020] 其中，Z2代表：氫，C1~C4烷基，C 3~C8鏈烯基或C3~C8炔基，C1~C 4鹵代烷基， C1~C8脂肪酰基，C1~C8鹵代脂肪?；?，氨基甲酰基，N-甲基胺基甲?；?，N-乙基胺基甲 ?；?，N，N-二甲基胺基甲?；?，N，N-二乙基胺基甲酰基，苯基，苯甲?；?，苯乙?；?，苯磺酰 基或由選自下列的1~3個(gè)取代基任選取代的苯基，苯甲?；虮交酋；蝴u素，C 1~C8烷 基，C3~C8環(huán)烷基，羥基，C 1~C4烷氧基，C1~C4鹵代烷基，C1~C 4鹵代烷氧基，C1~C4鹵 代燒硫基，C1~C 4鹵代烷基橫醜基，竣基，硝基，氛基；
[0021] 或者Y代表：
[0022]
[0023] 其中，Z3代表氫，C1~C8烷基，C3~C 8環(huán)烷基，C3~C8鏈烯基，C3~C8鏈炔基， C1~C4鹵代烷基，C1~C8酰基，或帶有1~3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的的5元或6元 雜環(huán)基，苯基，苯甲酰基，苯乙?；?，苯磺?；蛴蛇x自下列的1~3個(gè)取代基任選取代的苯 基，苯甲?；虮交酋；蝴u素，C 1~C8烷基，C3~C8環(huán)烷基，羥基，C1~C 4烷氧基，C1~C4 鹵代烷基，C1~C4鹵代烷氧基，C1~C4鹵代烷硫基，C 1~C4鹵代烷基磺?；?，羧基，硝基， 氛基；Z4代表氧，C1~C8烷基，C3~C 8環(huán)烷基，C3~C8鏈烯基，C3~C8鏈炔基，C 1~C4齒 代烷基，或Z3和Z4與它們所連接的氮原子一起形成5~7元雜環(huán)基，除了氮原子以外，該雜 環(huán)基可以含有一個(gè)或兩個(gè)以上選自氮和氧的雜原子。
[0024] 在另一優(yōu)選例中，所述R代表：氧，乙基，正丙基，異丙基，丙烯基，異丙烯基，2-氛 乙基，苯甲基，2 -氣乙基，2-氣乙基，2-漠乙基，2-甲氧乙基，2 -甲氧丙基，2-甲氧異丙基， 2-乙氧乙基，2-乙氧丙基，2-乙氧異丙基，苯基，或由選自下列的1~3個(gè)取代基任選取代 的苯基：氟，氯，溴，甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙烷基，羥基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異 丙氧基，2_氣乙基，2_氣丙基，2_氣乙氧基，2_氣丙氧基，竣基，硝基，氛基；
[0025] Y代表：氫，或選自下列的1~4個(gè)取代基：氟，氯，溴，硝基，甲基，乙基，正丙基，異 丙基，2_氣乙基，2_氣丙基，2_氣丁基，2_漠乙基，2_漠丙基，2_漠丁基；
[0026] 其中，當(dāng)Y代表氫時(shí)，R不為異丙烯基；
[0027] 或者Y代表：
[0028]
[0029] 其中，Z1代表：羥基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，氨基，N-甲胺 基，N-乙胺基，N，N-二甲胺基，N，N-二乙胺基；
[0030] 或者Y代表：
[0031] -O(S)-Z2
[0032] 其中，Z2代表：氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，2-氯甲基，2-氯乙基，2-氯丙基，甲酰 基，乙?；?，苯基，苯甲?；交酋；蛴蛇x自下列的1~3個(gè)取代基任選取代的苯基，苯 甲酰基，苯乙?；虮交酋；悍?，氯，溴，甲基，乙基，丙基，異丙基，2-氯乙基，2-氯丙基， 環(huán)丙烷，羥基，甲氧基，乙氧基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴 丁基，氯甲氧基，2-氯乙氧基，2-氯丙氧基，溴甲氧基，2-溴乙氧基，2-溴丙氧基，羧基，硝 基，氰基；
[0033] 或者，Y代表：
[0034]
[0035] 其中，Z3代表氧，甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙烷基，丙烯基，異丙烯基，丙塊 基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴丁基，甲酰基，乙?；?，正丙 ?；惐；?，苯基，苯甲?；?，苯乙?；?，苯磺?；蛴蛇x自下列的1~3個(gè)取代基任選 取代的苯基，苯甲醜基或苯橫醜基：鹵素，C 1~C8烷基，C3~C8環(huán)烷基，羥基，C1~C 4燒氧 基，C1~C4鹵代烷基，C1~C 4鹵代烷氧基，C1~C4鹵代烷硫基，C1~C4鹵代烷基磺?；?羧基，硝基，氰基；z 4代表氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，丙烯基，異丙烯基，丙炔基，2-氯乙 基，2-氯丙基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴丁基，或Z 3和Z4與它們所連接的氮原 子一起形成5~7元雜環(huán)基。
[0036] 在另一優(yōu)選例中，所述R代表：氫，丙烯基，異丙烯基，苯甲基，2-氟乙基，2-氯乙 基，2-漠乙基，2-甲氧乙基，2-甲氧丙基，2-甲氧異丙基，2 -乙氧乙基，2-乙氧丙基，2-乙氧 異丙基；
[0037] Y 代表：
[0038]
[0039] 其中，Z1代表：羥基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，氨基，N-甲胺 基，N-乙胺基，N，N-二甲胺基，N，N-二乙胺基；
[0040] 或者Y代表：
[0041 ] _0(S)_Z2
[0042] 其中，Z2代表：氫，甲?；阴；?，苯甲?；?，苯磺?；?，或由選自下列的1~3個(gè) 取代基任選取代的苯甲?；?，苯乙?；虮交酋；悍?，氯，溴，羥基，甲氧基，乙氧基，硝基， 氰基；
[0043] 或者，Y代表：
[0044]
[0045] 其中，Z3代表氫，甲?；阴；；?，異丙?；郊柞；揭阴；交??；籞 4代表氫，甲基，乙基,正丙基,異丙基,丙烯基,異丙烯基,丙炔基,2-氯乙基，2-氯丙 基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴丁基，或Z 3和Z4與它們所連接的氮原子一起形成 5~7元雜環(huán)基。
[0046] 在另一優(yōu)選例中，所述R代表：氫,丙烯基,異丙烯基,2-氟乙基,2-氯乙基,2-溴 乙基，2-甲氧乙基，2-甲氧丙基，2-甲氧異丙基；
[0047] Y 代表：
[0048]
[0049] 其中，Z1代表：羥基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基。
[0050] 在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物或試劑用于降低Akt活化水平。
[0051] 在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物或試劑還用于抑制Akt的磷酸化。
[0052] 在另一優(yōu)選例中，所述磷酸化包括Akt S473位點(diǎn)的磷酸化。
[0053] 在另一優(yōu)選例中，所述的甲基丙烯?；讲⑦溥蛲苌镞x自式NYl至NY18所示 結(jié)構(gòu)的化合物：
[0054]
[0056] 或其組合。
[0057] 在另一優(yōu)選例中，所述甲基丙烯?；讲⑦溥蛲苌镞x自式NYl和NY3所示結(jié) 構(gòu)的化合物：
[0058]
[0059] 或其組合。
[0060] 在另一優(yōu)選例中，所述的腫瘤或腫瘤細(xì)胞選自：肝癌、宮頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)腸 癌、腎癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、皮膚癌、鼻咽癌、食道癌、胃癌、卵巢癌和黑色素 瘤。
[0061] 在另一優(yōu)選例中，所述腫瘤或腫瘤細(xì)胞為PTEN突變（PTEN表達(dá)