一種用水楊酸合成鄰乙氧基苯甲酸的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用水楊酸合成鄰乙氧基苯甲酸的方法，該方法將水楊酸、丙酮、氫氧化鉀加入反應瓶，室溫攪拌滴加溴乙烷，升溫回流9～15小時，減壓回收丙酮，加入水及液堿，再升溫回流2～4小時，冷卻至室溫，用冰酸酸調(diào)PH＝3～4，再冷卻到1℃-15℃，抽濾分離，水洗，真空干燥得到鄰乙氧基苯甲酸，其中水楊酸：氫氧化鉀：溴乙烷：液堿這四種物質(zhì)摩爾比為1：2.0～2.5：2.1～2.5：1.5。該方法工藝簡單，操作方便，原材料成本低，收率高，質(zhì)量好，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種用水楊酸合成鄰乙氧基苯甲酸的方法
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體合成【技術(shù)領域】，具體地說，是關(guān)于一種用水楊酸合成鄰乙氧基苯甲酸的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鄰乙氧基苯甲酸是合成治療ED藥物(萬艾可)的一種重要的中間體，該中間體合成國內(nèi)外相關(guān)報道較多，典型的有以下兩種，一種用鄰氯苯甲酸醚化，該方法原料成本高，且需高溫高壓操作難度大，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，另一種方法先將水楊酸酯化后再經(jīng)醚化再堿解得該產(chǎn)品，該方法合成成本高，反應條件不易控制，難以實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0003]【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種用水楊酸合成鄰乙氧基苯甲酸的方法。
[0004]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是:一種用水楊酸合成鄰乙氧基苯甲酸的方法，將水楊酸、丙酮、氫氧化鉀加入反應瓶，室溫攪拌滴加溴乙烷，升溫回流9~15小時，減壓回收丙酮，加入水及液堿，再升溫回流2~4小時，冷卻至室溫，用冰酸酸調(diào)PH =3~4，再冷卻到1°C_15°C，抽濾分離，水洗，真空干燥得到鄰乙氧基苯甲酸，其中水楊酸:氫氧化鉀:溴乙烷:液堿這四種物質(zhì)摩爾比為1:2.0~2.5:2.1~2.5:1.5。
[0005]所述，水楊酸:氫氧化鉀:溴乙烷:液堿這四種物質(zhì)摩爾比為1:2.5:2.5:1.5。
`[0006]所述的水楊酸0.72mol，丙酮900ml，氫氧化鉀1.80mol加入反應瓶中。
[0007]本發(fā)明的反應方程式如下:

OH
KOH IaOHHAC
I+ GHSr -
本發(fā)明優(yōu)點在于:本發(fā)明采用水楊酸為原料，丙酮作溶劑，氫氧化鉀作縛酸劑，溴乙烷作乙基化劑首先生成鄰乙氧基苯甲酸乙酯，然后蒸除溶劑，再加入適量的氫氧化鈉水溶液升溫水解，得鄰乙氧基苯甲酸鹽水溶液，用冰醋酸酸化至PH = 3~4，分離后得鄰乙氧基苯甲酸。該方法工藝簡單，操作方便，原材料成本低，收率高，質(zhì)量好，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0008]下面對本發(fā)明提供的【具體實施方式】作詳細說明。
[0009]實施例1
將水楊酸50g(0.36mol),丙酮500ml加入反應瓶,控溫小于40°C加入研細的氫氧化鉀固體(90%) 42.6克(0.76mol )，加完升溫在回流狀態(tài)下保溫3小時，冷卻至20 V，慢慢滴加86g (0.79mol)溴乙烷，溴乙烷滴加完畢，升溫至回流，保持回流狀態(tài)保溫10小時，保溫結(jié)束減壓回收丙酮，丙酮回收結(jié)束，加入300ml水，50克30%液堿(即液態(tài)狀的氫氧化鈉)(0.38mol)升溫至90°C，并在此溫度下保溫2小時，保溫結(jié)束冷卻至30~35°C，在此溫度下緩慢滴加冰醋酸，控制反應液滴加至PH = 3~4,此時有大量固體析出，進一步冷卻到14°C，抽濾，水洗滌后真空干燥，得鄰乙氧基苯甲酸53.3g (0.32mol)，收率89.10%，純度99.33% (GC,條件儀器:GC-9790氣相色譜；FID檢測器；色譜柱型號:DM_5，30m 0.25mmID0.25um，GC檢測條件:檢測器:FID載氣:氮氣；載氣流量:0.1OMpa ;柱溫:230°C;進樣溫度:2600C ;檢測溫度:270°C ;樣品濃度1.0g/10ml丙酮溶解；進樣量:2ul)。
[0010]實施例2 將水楊酸65g(0.47mol)，丙酮400ml加入反應瓶，控溫小于40°C加入研細的氫氧化鉀固體(90%) 67.3克(1.08mol)，加完升溫在回流狀態(tài)下保溫3小時，冷卻至20°C，慢慢滴加117.Sg (1.0Smol)溴乙烷，溴乙烷滴加完畢，升溫至回流，保持回流狀態(tài)保溫12小時，保溫結(jié)束減壓回收丙酮，丙酮回收結(jié)束，加入500ml水，62.7克30%液堿(即液態(tài)狀的氫氧化鈉)(0.47mol)升溫至90°C，并在此溫度下保溫3小時，保溫結(jié)束冷卻至30~35°C，在此溫度下緩慢滴加冰醋酸，控制反應液滴加至PH = 3~4,此時有大量固體析出，進一步冷卻到10°C，抽濾，水洗滌后真空干燥，得鄰乙氧基苯甲酸71.3g(0.43)，收率91.24%，純度99.41%(GC,條件儀器:GC-9790氣相色譜；FID檢測器；色譜柱型號:DM_5，30m 0.25mmID 0.25um，GC檢測條件:檢測器=FID載氣:氮氣；載氣流量:0.1OMpa ;柱溫:230°C ;進樣溫度:260°C ；檢測溫度:270°C ;樣品濃度1.0g/10ml丙酮溶解；進樣量:2ul)。
[0011]實施例3
將水楊酸100g(0.72mol)，丙酮900ml加入反應瓶，控溫小于40°C加入研細的氫氧化鉀固體(9090112.2克(1.80mol)，加完升溫在回流狀態(tài)下保溫3小時，冷卻至20°C，慢慢滴加196g (1.80mol)溴乙烷，溴乙烷滴加完畢，升溫至回流，保持回流狀態(tài)保溫15小時，保溫結(jié)束減壓回收丙酮，丙酮回收結(jié)束，加入600ml水，96克30%液堿(即液態(tài)狀的氫氧化鈉)(0.72mol)升溫至90°C，并在此溫度下保溫4小時，保溫結(jié)束冷卻至30~35°C，在此溫度下緩慢滴加冰醋酸，控制反應液滴加至PH = 3~4,此時有大量固體析出，進一步冷卻到1°C,抽濾，水洗滌后真空干燥，得鄰乙氧基苯甲酸103.3g(0.62mol)，收率86.32%，純度99.51%(GC歸一法，條件儀器:GC-9790氣相色譜；FID檢測器；色譜柱型號:DM_5，30m 0.25mmID0.25um，GC檢測條件:檢測器:FID載氣:氮氣；載氣流量:0.1OMpa ;柱溫:230°C;進樣溫度:2600C ;檢測溫度:270°C ;樣品濃度1.0g/10ml丙酮溶解；進樣量:2ul)。
[0012]實施例4
將水楊酸65g(0.47mol),丙酮500ml加入反應瓶,控溫小于40°C加入研細的氫氧化鉀固體(90%) 52.7克(0.94mol)，加完升溫在回流狀態(tài)下保溫3小時，冷卻至20°C，慢慢滴加107g (0.99mol)溴乙烷，溴乙烷滴加完畢，升溫至回流，保持回流狀態(tài)保溫10小時，保溫結(jié)束減壓回收丙酮，丙酮回收結(jié)束，加入300ml水，62.7克30%液堿(即液態(tài)狀的氫氧化鈉)(0.47mol)升溫至90°C，并在此溫度下保溫2小時，保溫結(jié)束冷卻至30~35°C，在此溫度下緩慢滴加冰醋酸，控制反應液滴加至PH = 3~4,此時有大量固體析出，進一步冷卻到14°C，抽濾，水洗滌后真空干燥，得鄰乙氧基苯甲酸53.3g (0.32mol)，收率89.10%，純度99.33% (GC,條件儀器:GC-9790氣相色譜；FID檢測器；色譜柱型號:DM_5，30m 0.25mmID0.25um，GC檢測條件:檢測器:FID載氣:氮氣；載氣流量:0.1OMpa ;柱溫:230°C;進樣溫度:2600C ;檢測溫度:270°C ;樣品濃度1.0g/10ml丙酮溶解；進樣量:2ul)。
[0013]實施例5
將水楊酸50g(0.36mol),丙酮400ml加入反應瓶,控溫小于40°C加入研細的氫氧化鉀固體(90%) 50.5克(0.9mol)，加完升溫在回流狀態(tài)下保溫3小時，冷卻至20°C，慢慢滴加98g (0.9mol)溴乙烷，溴乙烷滴加完畢，升溫至回流，保持回流狀態(tài)保溫12小時，保溫結(jié)束減壓回收丙酮，丙酮回收結(jié)束，加入500ml水，71.8克30%液堿(即液態(tài)狀的氫氧化鈉)(0.54mol)升溫至90°C，并在此溫度下保溫3小時，保溫結(jié)束冷卻至30~35°C，在此溫度下緩慢滴加冰醋酸，控制反應液滴加至PH = 3~4,此時有大量固體析出，進一步冷卻到10°C，抽濾，水洗滌后真空干燥，得鄰乙氧基苯甲酸71.3g(0.43)，收率91.24%，純度99.41%(GC,條件儀器:GC-9790氣相色譜；FID檢測器；色譜柱型號:DM_5，30m 0.25mmID 0.25um，GC檢測條件:檢測器=FID載氣:氮氣；載氣流量:0.1OMpa ;柱溫:230°C ;進樣溫度:260°C ；檢測溫度:270°C ;樣品濃度1.0g/10ml丙酮溶解；進樣量:2ul)。
[0014]實施例6
將水楊酸100g (0.72mol)，丙酮900ml加入反應瓶，控溫小于40°C加入研細的氫氧化鉀固體(90%) 95.4克(1.70mol)，加完升溫在回流狀態(tài)下保溫3小時，冷卻至20°C，慢慢滴加185.1g (1.70mol)溴乙烷，溴乙烷滴加完畢，升溫至回流，保持回流狀態(tài)保溫15小時，保溫結(jié)束減壓回收丙酮，丙酮回收結(jié)束，加入600ml水，141.5克30%液堿(即液態(tài)狀的氫氧化鈉)(0.94mol)升溫至90°C，并在此溫度下保溫4小時，保溫結(jié)束冷卻至30~35°C，在此溫度下緩慢滴加冰醋酸，控制反應液滴加至PH = 3~4,此時有大量固體析出，進一步冷卻到1°C,抽濾，水洗滌后真空干燥，得鄰乙氧基苯甲酸103.3g (0.62mol)，收率86.32%，純度99.51%(GC歸一法，條件儀器:GC-9790氣相色譜；FID檢測器；色譜柱型號:DM_5，30m 0.25mmID
0.25um，GC檢測條件:檢測器:FID載氣:氮氣；載氣流量:0.1OMpa ;柱溫:230°C;進樣溫度:2600C ;檢測溫度:270°C ;樣品濃度1.0g/10ml丙酮溶解；進樣量:2ul)。
`[0015]以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出，對于本【技術(shù)領域】的普通技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明方法的前提下，還可以做出若干改進和補充，這些改進和補充也應視為本發(fā)明的保護范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種用水楊酸合成鄰乙氧基苯甲酸的方法，其特征在于，將水楊酸、丙酮、氫氧化鉀加入反應瓶，室溫攪拌滴加溴乙烷，升溫回流9~15小時，減壓回收丙酮，加入水及液堿，再升溫回流2~4小時，冷卻至室溫，用冰酸酸調(diào)PH = 3~4，再冷卻到1°C _15°C，抽濾分離，水洗，真空干燥得到鄰乙氧基苯甲酸，其中水楊酸:氫氧化鉀:溴乙烷:液堿這四種物質(zhì)摩爾比為 1:2.0 ~2.5:2.1 ~2.5:1.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，水楊酸:氫氧化鉀:溴乙烷:液堿這四種物質(zhì)摩爾比為1:2.5:2.5:1.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的水楊酸0.72mol，丙酮900ml，氫氧化鉀1.80mol加 入反應瓶中。
【文檔編號】C07C65/21GK103553910SQ201310548157
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年11月8日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月8日
【發(fā)明者】王利明, 夏秋景, 陳潔 申請人:蘇州誠和醫(yī)藥化學有限公司