專(zhuān)利名稱(chēng)：鄰乙氧基苯甲脒乙酸鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域，涉及鄰乙氧基苯甲脒乙酸鹽的合成方法。
背景技術(shù)：
研究發(fā)現(xiàn)許多天然產(chǎn)物中含有脒類(lèi)化合物，其在生命過(guò)程中起著非常重要的作用，而芳香取代脒是一類(lèi)重要的醫(yī)藥中間體，因此已有許許多多的化學(xué)合成方法被報(bào)道，最普遍的合成方法是由酰胺類(lèi)、腈類(lèi)及硫代酰胺類(lèi)制備。其中較有市場(chǎng)前景的方法有1、酰胺在一個(gè)溫和的溫度條件下被三乙基氧鎓氟硼酸鹽氧-烷基化，與胺作用生成脒。
2、Kakimoto報(bào)道了一個(gè)用多磷酸三甲基硅烷酯(PPSE)由羧酸直接轉(zhuǎn)化為脒的合成方法。
3、Pinner反應(yīng)是由腈類(lèi)制備非取代脒的最經(jīng)典的方法。

鄰乙氧基苯甲脒是一類(lèi)新型藥物中間體，上述合成第2、3兩種方法都不適用，而第1種方法成本太高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種工藝和設(shè)備簡(jiǎn)單、成本低、純度高，有利于規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)的鄰乙氧基苯甲脒乙酸鹽的合成方法。
本發(fā)明的目的可通過(guò)如下技術(shù)措施來(lái)實(shí)現(xiàn)該方法按以下步驟進(jìn)行a、以鄰乙氧基苯甲醛為原料，與硝基乙烷回流反應(yīng)得鄰乙氧基苯甲腈，產(chǎn)率為90-95％；b、將鄰乙氧基苯甲腈與鹽酸羥胺在乙醇中回流反應(yīng)制得鄰乙氧基芐胺肟，產(chǎn)率為91-96％；C、將鄰乙氧基芐胺肟在催化劑存在和室溫?cái)嚢柘鲁簹浠瞥舌徱已趸郊纂咭宜猁}，產(chǎn)率為90-95％。
本發(fā)明的目的還可通過(guò)如下技術(shù)措施來(lái)實(shí)現(xiàn)上述a工序中所述的回流反應(yīng)時(shí)間不少于20分鐘，b工序中所述的回流反應(yīng)時(shí)間不少于1小時(shí)；C工序中所述的氫化時(shí)間不少于4小時(shí)；其中a工序中所述的回流反應(yīng)時(shí)間以0.5～2小時(shí)和b工序中所述的回流反應(yīng)時(shí)間以1～5小時(shí)及C工序中所述的氫化時(shí)間為4～8小時(shí)為較好的方案；所述的氫化反應(yīng)以乙酸為溶劑，乙酸酐作為除水劑；所述的氫化產(chǎn)物先用乙醇溶解，再用乙醚為溶劑重結(jié)晶分離；所述的催化劑選自鈀含量為5-20％的鈀碳催化劑。
本發(fā)明的方法具有如下優(yōu)點(diǎn)
1、工藝簡(jiǎn)單、設(shè)備要求低，三步反應(yīng)，前兩步反應(yīng)均低于120℃，對(duì)熱源要求低，第三步在常溫常壓下進(jìn)行，不需壓力設(shè)備；2、成本低，原料便宜，氫化反應(yīng)中催化劑、溶劑可重復(fù)利用；3、純度高，三步反應(yīng)產(chǎn)率都高于90％，只涉及簡(jiǎn)單的重結(jié)晶分離，后處理簡(jiǎn)單。


圖1是本發(fā)明的合成路線示意圖；圖2是本發(fā)明的產(chǎn)物質(zhì)譜圖；圖3是本發(fā)明的產(chǎn)物核磁共振氫譜圖；圖4是本發(fā)明的產(chǎn)物付利葉紅外譜圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1取7.5克(0.05mol)鄰乙氧基苯甲醛、4.31克(0.0575mol)硝基乙烷及6.64克(0.0575mol)無(wú)水吡啶鹽酸鹽于容器中，加熱至114℃，回流反應(yīng)1小時(shí)，冷至室溫后加入100毫升氯仿及100毫升0.1M的鹽酸溶液，充分混勻后分離出有機(jī)層，水相用氯仿萃取3次，每次20毫升，有機(jī)相合并后用水洗滌三次，每次50毫升。產(chǎn)物通過(guò)一個(gè)長(zhǎng)6厘米、直徑2.5厘米的硅膠柱，以氯仿為淋洗液分離得到鄰乙氧基苯睛，產(chǎn)率為92％。
向5.9克(0.04mol)鄰乙氧基苯睛、4.2克(0.06mol)鹽酸羥胺、4.2克碳酸鉀中加入15毫升乙醇，攪拌下分批加入15毫升水，無(wú)氣泡生成后加熱至78℃，回流3小時(shí)，蒸除乙醇，自然冷卻，收集析出的白色晶體，冷水洗滌；溶液部分除掉溶劑，冷水洗滌后用水重結(jié)晶，合并所得的白色晶體，干燥得鄰乙氧基芐胺肟，產(chǎn)率為90％。
將7.2克(0.04mol)鄰乙氧基芐胺肟溶解在200毫升乙酸中，加入6毫升乙酸酐、1.5克鈀碳催化劑?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柘鲁簹浠?小時(shí)。過(guò)濾回收鈀碳，溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀回收溶劑，膠狀物加入10毫升正己烷并旋干，反復(fù)三次以除去少量高沸點(diǎn)雜質(zhì)。加入少量乙醇溶解產(chǎn)物，再加入乙醚得到白色針狀結(jié)晶，用乙醚洗滌、干燥得鄰乙氧基苯甲脒乙酸鹽，產(chǎn)率為92％。
實(shí)施例2取7.5克(0.05mol)鄰乙氧基苯甲醛、4.31克(0.0575mol)硝基乙烷及6.64克(0.0575mol)無(wú)水吡啶鹽酸鹽于容器中，加熱至114℃，回流反應(yīng)0.5小時(shí)，冷至室溫后加入100毫升氯仿及100毫升0.1M的鹽酸溶液，充分混勻后分離出有機(jī)層，水相用氯仿萃取3次，每次20毫升，有機(jī)相合并后用水洗滌三次，每次50毫升。產(chǎn)物通過(guò)一個(gè)長(zhǎng)6厘米、直徑2.5厘米的硅膠柱，以氯仿為淋洗液分離得到鄰乙氧基苯睛，產(chǎn)率為92％。
向5.9克(0.04mol)鄰乙氧基苯睛、4.2克(0.06mol)鹽酸羥胺、4.2克碳酸鉀中加入15毫升乙醇，攪拌下分批加入15毫升水，無(wú)氣泡生成后加熱至78℃，回流5小時(shí)，蒸除乙醇，自然冷卻，收集析出的白色晶體，冷水洗滌；溶液部分除掉溶劑，冷水洗滌后用水重結(jié)晶，合并所得的白色晶體，干燥得鄰乙氧基芐胺肟，產(chǎn)率為90％。
將7.2克(0.04mol)鄰乙氧基芐胺肟溶解在200毫升乙酸中，加入6毫升乙酸酐、1.5克鈀碳催化劑?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柘鲁簹浠?小時(shí)。過(guò)濾回收鈀碳，溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀回收溶劑，膠狀物加入10毫升正己烷并旋干，反復(fù)三次以除去少量高沸點(diǎn)雜質(zhì)。加入少量乙醇溶解產(chǎn)物，再加入乙醚得到白色針狀結(jié)晶，用乙醚洗滌、干燥得鄰乙氧基苯甲脒乙酸鹽，產(chǎn)率為92％。
實(shí)施例3取7.5克(0.05mol)鄰乙氧基苯甲醛、4.31克(0.0575mol)硝基乙烷及6.64克(0.0575mol)無(wú)水吡啶鹽酸鹽于容器中，加熱至114℃，回流反應(yīng)2小時(shí)，冷至室溫后加入100毫升氯仿及100毫升0.1M的鹽酸溶液，充分混勻后分離出有機(jī)層，水相用氯仿萃取3次，每次20毫升，有機(jī)相合并后用水洗滌三次，每次50毫升。產(chǎn)物通過(guò)一個(gè)長(zhǎng)6厘米、直徑2.5厘米的硅膠柱，以氯仿為淋洗液分離得到鄰乙氧基苯睛，產(chǎn)率為92％。
向5.9克(0.04mol)鄰乙氧基苯睛、4.2克(0.06mol)鹽酸羥胺、4.2克碳酸鉀中加入15毫升乙醇，攪拌下分批加入15毫升水，無(wú)氣泡生成后加熱至78℃，回流1小時(shí)，蒸除乙醇，自然冷卻，收集析出的白色晶體，冷水洗滌；溶液部分除掉溶劑，冷水洗滌后用水重結(jié)晶，合并所得的白色晶體，干燥得鄰乙氧基芐胺肟，產(chǎn)率為90％。
將7.2克(0.04mol)鄰乙氧基芐胺肟溶解在200毫升乙酸中，加入6毫升乙酸酐、1.5克鈀碳催化劑?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柘鲁簹浠?小時(shí)。過(guò)濾回收鈀碳，溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀回收溶劑，膠狀物加入10毫升正己烷并旋干，反復(fù)三次以除去少量高沸點(diǎn)雜質(zhì)。加入少量乙醇溶解產(chǎn)物，再加入乙醚得到白色針狀結(jié)晶，用乙醚洗滌、干燥得鄰乙氧基苯甲脒乙酸鹽，產(chǎn)率為92％。
權(quán)利要求
1.鄰乙氧基苯甲脒乙酸鹽的合成方法，其特征在于該方法按以下步驟進(jìn)行a、以鄰乙氧基苯甲醛為原料，與硝基乙烷回流反應(yīng)得鄰乙氧基苯甲腈；b、將鄰乙氧基苯甲腈與鹽酸羥胺在乙醇中回流反應(yīng)制得鄰乙氧基芐胺肟；C、將鄰乙氧基芐胺肟在催化劑存在和室溫?cái)嚢柘鲁簹浠瞥舌徱已趸郊纂咭宜猁}。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鄰乙氧基苯甲脒乙酸鹽的合成方法，其特征在于a工序中所述的回流反應(yīng)時(shí)間不少于20分鐘，b工序中所述的回流反應(yīng)時(shí)間不少于1小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鄰乙氧基苯甲脒乙酸鹽的合成方法，其特征在于C工序中所述的氫化時(shí)間不少于4小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鄰乙氧基苯甲脒乙酸鹽的合成方法，其特征在于a工序中所述的回流反應(yīng)時(shí)間為0.5～2小時(shí)，b工序中所述的回流反應(yīng)時(shí)間為1～5小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鄰乙氧基苯甲脒乙酸鹽的合成方法，其特征在于C工序中所述的氫化時(shí)間為4～8小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鄰乙氧基苯甲脒乙酸鹽的合成方法，其特征在于所述的氫化反應(yīng)以乙酸為溶劑，乙酸酐作為除水劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鄰乙氧基苯甲脒乙酸鹽的合成方法，其特征在于所述的氫化產(chǎn)物先用乙醇溶解，再用乙醚為溶劑重結(jié)晶分離。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鄰乙氧基苯甲脒乙酸鹽的合成方法，其特征在于所述的催化劑選自鈀含量為5-20％的鈀碳催化劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種鄰乙氧基苯甲脒乙酸鹽的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。該方法按以下步驟進(jìn)行a、以鄰乙氧基苯甲醛為起始原料，與硝基乙烷回流反應(yīng)得鄰乙氧基苯甲腈，產(chǎn)率為90－95％；b、將鄰乙氧基苯甲腈與鹽酸羥胺在乙醇中回流反應(yīng)制得鄰乙氧基芐胺肟產(chǎn)率為91－96％；C、將鄰乙氧基芐胺肟在催化劑存在和室溫?cái)嚢柘鲁簹浠瞥舌徱已趸郊纂咭宜猁}，產(chǎn)率為90－95％。工藝和設(shè)備簡(jiǎn)單、成本低、純度高，有利于規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)的合成方法。
文檔編號(hào)C07C257/18GK1830955SQ20051004504
公開(kāi)日2006年9月13日 申請(qǐng)日期2005年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月7日
發(fā)明者石志強(qiáng), 馬永山, 袁明鑒, 邢成芬, 于瑩 申請(qǐng)人:山東師范大學(xué)