一種具有β位手性中心的γ-烯酮化合物及其合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種能夠對線性α,β,γ,δ-不飽和化合物進行不對稱1,4-共軛加成反應的合成方法，以及由此得到的以下述通式（3）表示的具有β位手性中心的γ-烯酮化合物。------（3），其中，R1和R2分別獨立地表示選自芳基、烷基芳基、烷氧基芳基、鹵代芳基、雜芳基中的任意一種，R3表示烷基或芳烷基。
【專利說明】一種具有β位手性中心的Y-烯酮化合物及其合成方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種具有β位手性中心的烯酮化合物及其合成方法。具體而言， 涉及在不對稱1，4-共軛加成反應中，使用手性胺配體與銅鹽配位生成的催化劑，應用于線 性α，β，Υ，δ-不飽和酮的格式試劑的不對稱1，4-共軛加成，得到特定構型的一種具有 β位手性中心的烯酮化合物及其合成方法。

【背景技術】
[0002] 共軛加成反應是形成C-C鍵非常有利的工具之一。由于金屬銅的廉價低毒，在過 去幾十年中，不對稱共軛加成反應，特別是以銅鹽為催化劑的不對稱共軛加成反應已被廣 泛的研究。較傳統(tǒng)Michael受體α, β-不飽和化合物，α, β, γ, δ-不飽和化合物延伸 了共軛體系，對于不對稱共軛加成反應的難點在于，由于有三個親電位點的存在，親核試劑 的進攻可生成1，2-共軛加成產物、1，4_共軛加成產物、或1，6_共軛加成產物，提高反應的 區(qū)域選擇性以及對映選擇性非常具有挑戰(zhàn)性。
[0003] 1990年初，Krause等首次報道了對多共軛Michael受體的共軛加成反應，指出銅 試劑催化的α，β， Υ，δ -不飽和Michael受體的共軛加成反應傾向于得到1，6加成產物 (參考文獻1)。Fillion在2006年報道了銅-亞磷酰胺配體催化的二烷基鋅試劑對米氏酸 衍生物的不對稱1，6共軛加成反應，反應得到了 84%ee的對映選擇性(參考文獻2)。2008 年和2010年，Alexakis等報道了兩例Cu-DiPPAM催化的有機鋅試劑對五元、六元環(huán)狀烯酮 類底物的1，6-不對稱共軛加成反應，反應得到了最高99%ee的對映選擇性(參考文獻3-4)。 2008年，F(xiàn)eringa等報道了首例手性二茂鐵雙膦配體和CuBr · SMe2絡合物催化的格氏試劑 對鏈狀α，β，Υ，δ-不飽和烯酯類底物的不對稱共軛加成反應，也都主要得到的是1，6共 軛加成產物，該反應具有非常好的區(qū)域選擇性和對映選擇性，1，6-與1，4-產物的比例最高 為99:1，并得到最高97%的ee值(參考文獻5)。
[0004] 另一方面，Yamamoto等在1982年證明了銅試劑催化的α，β，γ，δ -不飽和化合 物的共軛加成反應生成了 1，4-產物(參考文獻6)。2008年Alexakis組研究發(fā)現(xiàn)銅-亞磷 酰胺類配體催化的有機鋅試劑或有機鋁試劑對環(huán)己烯酮類底物的不對稱催化反應傾向于 1，6加成；而使用NHC類配體格式試劑對環(huán)己烯酮類底物的不對稱催化反應則傾向于1，4 加成(參考文獻7)。2011年，Alexakis報道了以Cu(0Tf) 2和NHC配體為催化體系，二氯甲 烷為溶劑的格式試劑對環(huán)狀烯酮類底物不對稱催化反應，不同于其他研究者的報道，反應 沒有得到1，6-產物，生成了含有手性季碳中心的1，4產物，最高ee值達到97% (參考文獻 8)。
[0005] 綜上所述可知，目前，針對Cu催化的α，β，γ，δ -不飽和化合物的不對稱共軛加 成反應，現(xiàn)有技術中公開的例子少之又少，而且大都是不對稱1，6-共軛加成反應，另一方 面，現(xiàn)有技術中已知的僅有的兩例1，4_共軛加成反應，也都依賴于α, β, γ, δ-不飽和化 合物的特殊結構，如環(huán)狀結構。而當α, β, γ, δ-不飽和化合物是線性結構（g卩，鏈狀結構） 的時候，由于鏈狀的自由度大，因而更具有難度，所以，對鏈狀α，β，Υ，δ-不飽和化合物 的不對稱1，4-共軛加成反應，尚且未見報道。
[0006] 參考文獻
[0007] 參考文獻 1 :For a review, see:N. Krause, S. Thorand, Inorg. Chim. Actal999, 296, 1-11.
[0008] 參考文獻 2 :E. Fillion, A. Wilsily, E. T. Liao, Tetrahedron:Asymmetry2006, 17， 2957-2959.
[0009] 參考文獻 3 ：H. Henon, M. Mauduit, A. Alexakis, Angew. Chem. 2008, 120, 9262-9264 ;Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 9122-9124.
[0010] 參考文獻 4 :J. Wencel-Delord，A. Alexakis, C. Cr_visy，M. Mauduit, Org. Lett. 2010, 12, 4335-4337.
[0011] 參考文獻 5 :T. den Hartog, S. R. Harutyunyan, D. Font, A. J. Minnaard，B. L. Feringa, Angew. Chem. 2008, 120, 404-407; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 398-401.
[0012] 參考文獻 6 :Y. Yamamoto, S. Yamamoto, H. Yatagai, Y. Ishihara, K. Maruyama, J. Org. Chem. 1982, 47, 119-126.
[0013] 參考文獻 7 ：H. Henon, M. Mauduit, A. Alexakis, Angew. Chem. 2008, 120, 9262-9264; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 9122-9124.
[0014] 參考文獻8 :Tissot，M. ;Perez Hernandez, A. ;Muller，D. ;Mauduit，M. ;Alexakis， A. Org. Lett. 2011，13, 1524-1527.


【發(fā)明內容】

[0015] 本發(fā)明是為了解決現(xiàn)有技術中存在的不足而完成的。
[0016] 本發(fā)明的目的在于，提供一種能夠對線性α，β，Υ，δ-不飽和化合物進行不對 稱1，4-共軛加成反應的合成方法，以及由此得到的具有β位手性中心的烯酮化合物。 本發(fā)明涉及以下內容。
[0017] 本發(fā)明提供一種具有β位手性中心的烯酮化合物，其由下述通式（3)表示：
[0018]

【權利要求】
1. 一種具有β位手性中心的γ-烯酮化合物，其由下述通式（3)表示：
其中，R1和R2分別獨立地表示選自芳基、烷基芳基、烷氧基芳基、鹵代芳基、雜芳基中的 任意一種， R3表不燒基或芳燒基。
2. 如權利要求1所述的具有β位手性中心的烯酮化合物，其構型是R構型或者是 S構型。
3. 如權利要求1或2所述的具有β位手性中心的γ-烯酮化合物，其中， R1是選自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、 4_甲氧基苯基、2_氣代苯基、3_氣代苯基、4_氣代苯基、2_氣代苯基、3_氣代苯基、4_氣代 苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、2-碘代苯基、3-碘代苯基、4-碘代苯基、1-萘 基、2 -蔡基、2-二氣甲基苯基、3-二氣甲基苯基、4-二氣甲基苯基、2 -咲喃基、2-唾吩基中 的任意一種， R2是選自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、 4_甲氧基苯基、2_氣代苯基、3_氣代苯基、4_氣代苯基、2_氣代苯基、3_氣代苯基、4_氣代 苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、2-碘代苯基、3-碘代苯基、4-碘代苯基、2-三 氣甲基苯基、3_二氣甲基苯基、4_二氣甲基苯基、1-蔡基、2_蔡基、2_咲喃基、2_喔吩基中 的任意一種， R3是選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、 庚基、辛基、芐基中的任意一種。
4. 一種具有β位手性中心的烯酮化合物的合成方法，其特征在于， 在手性配體與銅鹽生成的催化劑的存在下，使由下述通式（1)表示的α，β，Υ，δ-不 飽和酮與通式（2)表示的格式試劑選擇性地發(fā)生不對稱1，4-共軛加成反應，從而生成由下 述通式（3)表示的具有β位手性中心的烯酮化合物，
在通式（1 )、通式（2 )和通式（3 )中，R1和R2分別獨立地表示選自芳基、烷基芳基、烷氧 基芳基、鹵代芳基、雜芳基中的任意一種，R3表示烷基或芳烷基。
5. 如權利要求4所述的具有β位手性中心的γ-烯酮化合物的合成方法，其特征在 于， 所述手性配體為選自以下所示 Lla、Lib、L2a、L2b、L3a、L3b、L4a、L4b、L5a、L5b、L6a、 L6b、L7a、L7b、L8a、L8b 中的任意一種：
6.如權利要求4或5所述的具有β位手性中心的γ-烯酮化合物的合成方法，其特征 在于， 在通式（1)和通式（3)中，R1和R2分別獨立地表示選自苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氟 代苯基、氯代苯基、溴代苯基、碘代苯基、三氟甲基苯基、萘基、雜芳基中的任意一種。
7. 如權利要求4或5所述的具有β位手性中心的γ-烯酮化合物的合成方法，其特征 在于， 在通式（2)和通式（3)中，R3是碳原子數(shù)為1?8的直鏈或者支鏈的烷基或芳烷基。
8. 如權利要求4或5所述的具有β位手性中心的γ-烯酮化合物的合成方法，其特征 在于， 所述銅鹽為一價銅鹽或二價銅鹽。
9. 如權利要8所述的具有β位手性中心的γ-烯酮化合物的合成方法，其特征在于， 所述一價銅鹽是選自 Cu(I) (MeCN)4C104，Cu(I)TC，Cu(I) (C6H6)0Tf、Cu(I) (MeCN)4PF6、 Cu(I)Br的任意一種， 所述二價銅鹽是選自 Cu(II)Br2、Cu(II) (OAc)2 · H20、Cu(II) (OTf)2、Cu(II) (acac)2、 Cu(II) (Me3CC02)2、Cu(II)C104 · 6H20 的任意一種。
10. 如權利要求4或5所述的具有β位手性中心的γ-烯酮化合物的合成方法，其特 征在于， 在選自甲苯、二甲苯、鹵代苯、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙醚，四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、 二氯甲烷、三氯甲烷、Ν，Ν-二甲基甲酰胺、Ν，Ν-二甲基乙酰胺中的任意一種有機溶劑中進 行。
11. 如權利要求4或5所述的具有β位手性中心的烯酮化合物的合成方法，其特 征在于， 反應溫度為-80°C?-30°C，反應時間為12小時?72小時。
12. 如權利要求4或5所述的具有β位手性中心的γ-烯酮化合物的合成方法，其特 征在于， 以摩爾比計算時，催化劑/α，β，Υ，δ-不飽和酮=1?3/60。
13. 如權利要求4或5所述的具有β位手性中心的γ-烯酮化合物的合成方法，其特 征在于， 格式試劑用量為α，β，ΥS -不飽和酮的1. 0?3. 0倍當量。
【文檔編號】C07B53/00GK104109060SQ201310139284
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2013年4月19日 優(yōu)先權日:2013年4月19日
【發(fā)明者】張萬斌, 謝芳, 馬珍妮, 吳小婷 申請人:上海交通大學, 日本化學工業(yè)株式會社