苯并咪唑-2-哌嗪類(lèi)化合物、其藥物組合物及其制備方法和用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一類(lèi)苯并咪唑-2-哌嗪類(lèi)衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。具體的，本發(fā)明涉及一種通式（I）所示的新的苯并咪唑-2-哌嗪類(lèi)衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑的用途。其中：通式（I）中：R為氫或者鹵素；G為羰基或者亞甲基；m為1~2；n為1~3；Q為氫或者C1-C4烷基；當(dāng)X為亞甲基時(shí)，Y為NR1或者Y為亞甲基時(shí)，X為NR1；R1為氫、C1-C6烷基、芐基、COR2和SO2R2；R2為未取代的或被1-3個(gè)取代基取代的下列基團(tuán)：C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、芐基、萘基、C5-C10芳香性雜環(huán)基，所述的C5-C10芳香性雜環(huán)基中的雜環(huán)包括1-3個(gè)選自N、O和S中的雜原子，所述的取代基選自下列原子或基團(tuán)：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、氨基、硝基、巰基、羥基、氰基和三氟甲基。
【專(zhuān)利說(shuō)明】苯并咪唑-2-哌嗪類(lèi)化合物、其藥物組合物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及苯并咪唑-2-哌嗪類(lèi)衍生物、其制備方法以及含有該衍生物的藥物組合物、以及其作為治療劑和作為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]化療藥物和電離輻射治療是治療癌癥的兩種常用方法。這兩種治療方法均會(huì)誘發(fā)DNA單鏈和/或雙鏈斷裂進(jìn)而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，目標(biāo)腫瘤細(xì)胞由于染色體損傷從而死亡。作為響應(yīng)DNA損傷信號(hào)的一個(gè)重要結(jié)果是細(xì)胞周期調(diào)控位點(diǎn)信號(hào)被激活，其目的在于保護(hù)細(xì)胞在DNA損傷的情況下不進(jìn)行有絲分裂從而避免細(xì)胞損傷。在大多數(shù)情況下，腫瘤細(xì)胞在表現(xiàn)出細(xì)胞周期調(diào)控位點(diǎn)信號(hào)缺損的同時(shí)具有很高的增值率。因此可以推斷，腫瘤細(xì)胞中存在特定的DNA修復(fù)機(jī)制，可以快速響應(yīng)并修復(fù)與增殖調(diào)節(jié)相關(guān)的染色體損傷，從而使其自身幸免于一些治療藥物的細(xì)胞毒性作用并保持繼續(xù)存活。
[0003]在臨床應(yīng)用中，化療藥物的有效濃度或治療輻射強(qiáng)度可以對(duì)抗這些DNA修復(fù)機(jī)制，保證對(duì)目標(biāo)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。然而，腫瘤細(xì)胞通過(guò)增強(qiáng)其DNA損傷修復(fù)機(jī)制能夠?qū)χ委煯a(chǎn)生耐受作用，使之從致命的DNA損傷中存活下來(lái)。為了克服產(chǎn)生的耐受性，通常需要增加治療藥物的劑量或提高輻射強(qiáng)度，這一做法將對(duì)病灶附近的正常組織產(chǎn)生的不利影響，從而使治療過(guò)程中伴有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，進(jìn)而加大了治療風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，不斷增加的耐受性將會(huì)降低治療效果，因此可以推斷，通過(guò)對(duì)DNA損傷信號(hào)修復(fù)機(jī)制的調(diào)節(jié)，能夠以腫瘤細(xì)胞特異性的方式實(shí)現(xiàn)對(duì)DNA損傷藥劑的細(xì)胞毒性的提高。 [0004]以聚腺苷二磷酸-核糖基化活性為特征的PARPs (Poly (ADP-ribose)polymerases),構(gòu)成了 18種細(xì)胞核酶核細(xì)胞質(zhì)酶的超家族。這種聚腺苷二磷酸-核糖基化作用可以調(diào)節(jié)目的蛋白的催化活性和蛋白質(zhì)間相互作用，并且對(duì)許多基本生物過(guò)程進(jìn)行調(diào)控，包括DNA修復(fù)，細(xì)胞死亡，基因組穩(wěn)定性也與之相關(guān)。
[0005]PARP-1活性約占總的細(xì)胞PARP活性的80%，它和與其最相近的PARP-2共同成為PARP家族中具備修復(fù)DNA損傷能力的成員。作為DNA損傷的感應(yīng)器和信號(hào)蛋白，PARP-1可以快速檢測(cè)并直接結(jié)合至DNA損傷位點(diǎn)，之后誘導(dǎo)聚集DNA修復(fù)所需的多種蛋白，進(jìn)而使DNA損傷得以修復(fù)。當(dāng)細(xì)胞中的PARP-1缺乏時(shí)，PARP-2可以替代PARP-1實(shí)現(xiàn)DNA損傷的修復(fù)。研究表明，與正常細(xì)胞相比，PARPs蛋白在實(shí)體瘤中的表達(dá)普遍增強(qiáng)。此外，對(duì)于DNA修復(fù)相關(guān)基因缺失(如BRCA-1或BRCA-2)的腫瘤(如乳腺腫瘤和卵巢癌)，表現(xiàn)出對(duì)PARP-1抑制劑的極端敏感，這表明PARP抑制劑作為單劑在治療這種被成為三陰性乳腺癌方面的潛在用途。同時(shí)，由于DNA損傷修復(fù)機(jī)制是腫瘤細(xì)胞應(yīng)對(duì)化療藥物和電離輻射治療產(chǎn)生耐受作用的主要機(jī)制，因此PARP-1被認(rèn)為是探索新的癌癥治療方法的一個(gè)有效靶點(diǎn)。
[0006]早期開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)的PARP抑制劑是以作為PARP催化底物的NAD的煙酰胺作為模板，開(kāi)發(fā)其類(lèi)似物。這些抑制劑作為NAD的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，與NAD競(jìng)爭(zhēng)PARP的催化位點(diǎn)，進(jìn)而阻止聚(ADP-核糖)鏈的合成。沒(méi)有聚(ADP-核糖基化)修飾下的PARP無(wú)法從DNA損傷位點(diǎn)解離下來(lái)，將導(dǎo)致其他參與修復(fù)的蛋白質(zhì)無(wú)法進(jìn)入損傷位點(diǎn)，進(jìn)而不能執(zhí)行修復(fù)過(guò)程。因此，在細(xì)胞毒性藥物或輻射的作用下，PARP抑制劑的存在使DNA受損的腫瘤細(xì)胞最終死亡。
[0007]此外，作為PARP催化底物而被消耗的NAD，是細(xì)胞合成ATP過(guò)程中必不可少的，因此。在高PARP活性水平下，細(xì)胞內(nèi)的NAD水平會(huì)顯著下降，進(jìn)而影響胞內(nèi)的ATP水平。由于胞內(nèi)的ATP含量不足，細(xì)胞無(wú)法實(shí)現(xiàn)ATP依賴(lài)的程序化死亡過(guò)程，只能轉(zhuǎn)向壞死這一特殊凋亡過(guò)程。在壞死的過(guò)程中，大量的炎癥因子會(huì)被釋放出來(lái)，從而對(duì)其他器官和組織產(chǎn)生毒性作用。因此，PARP抑制劑也可以用于治療與這一機(jī)制有關(guān)的多種疾病，包括神經(jīng)退行性疾病(如老年癡呆癥，亨廷頓舞蹈癥，帕金森病)，糖尿病，缺血或缺血再灌注過(guò)程中的并發(fā)疾病，如心肌梗死和急性腎衰竭,循環(huán)系統(tǒng)疾病,如感染性休克,及炎癥性疾病,如慢性風(fēng)濕病等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的之一在于提供一種新的苯并咪唑-2-哌嗪類(lèi)化合物及其衍生物，以及它們的互變異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、消旋體和可藥用的鹽，以及代謝產(chǎn)物和代謝產(chǎn)物前體或前藥。
[0009]本發(fā)明的目的之二在于提供以所述苯并咪唑-2-哌嗪類(lèi)化合物作為活性成分的藥物組合物。
[0010]本發(fā)明的目的之三在于提供上述苯并咪唑-2-哌嗪類(lèi)化合物的制備方法。
[0011]本發(fā)明的目的之四在于提供上述苯并咪唑-2-哌嗪類(lèi)化合物在藥物中的應(yīng)用。
[0012]作為本發(fā)明第一方面的苯并咪唑-2-哌嗪類(lèi)化合物，其為通式(I)所示的化合物:
[0013]
【權(quán)利要求】
1.苯并咪唑-2-哌嗪類(lèi)化合物，其為通式(I)所示的化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的苯并咪唑-2-哌嗪類(lèi)化合物，其特征在于，所述通式(I)所示的化合物，其中: R為氫或者氟； G為擬基或者亞甲基； m為I~2 ; η為I~3 ; Q為氫或者C1-C4烷基； 當(dāng)X為亞甲基時(shí)，Y為NR1或者Y為亞甲基時(shí)，X為NR1 ； R1為氫、C1-C6烷基、芐基、COR2和SO2R2 ； R2為未取代的或被1-3個(gè)取代基取代的下列基團(tuán):C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、芐基、萘基、嘧啶基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基，所述的取代基選自下列原子或基團(tuán)=C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、氨基、硝基、巰基、羥基、氰基和三氟甲基。
3.如權(quán)利要求1所述的苯并咪唑-2-哌嗪類(lèi)化合物，其特征在于，所述通式(I)所示的化合物，其中: R為氫； G為擬基或者亞甲基； m為I~2 ; η為I~3 ; Q為氫或者C1-C4烷基； 當(dāng)X為亞甲基時(shí)，Y為NR1或者Y為亞甲基時(shí)，X為NR1 ； R1為氫、C1-C6烷基、芐基、COR2和SO2R2 ；R2為未取代的或被1-3個(gè)取代基取代的下列基團(tuán)=C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、芐基、吡啶基所述的取代基選自下列原子或基團(tuán)=C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、氣基、硝基、巰基、羥基、氰基和三氟甲基。
4.如權(quán)利要求1所述的苯并咪唑-2-哌嗪類(lèi)化合物，其特征在于，所述通式(I)所示的化合物為如下化合物(I)~(51)化合物之一:
5.如權(quán)利要求1所述的苯并咪唑-2-哌嗪類(lèi)化合物，其特征在于，所述通式(I)所示的化合物為對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體中的任意一種或任意兩者或三者的混合物。
6.如權(quán)利要求1所述的苯并咪唑-2-哌嗪類(lèi)化合物，其特征在于，所述通式(I)所示的化合物為藥學(xué)可接受的衍生物。
7.如權(quán)利要求1所述的苯并咪唑-2-哌嗪類(lèi)化合物，其特征在于，所述通式(I)所示的化合物以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在。
8.如權(quán)利要求7所述的苯并咪唑-2-哌嗪類(lèi)化合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽為通式(I)化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽或蘋(píng)果酸鹽。
9.如權(quán)利要求1所述的苯并咪唑-2-哌嗪類(lèi)化合物，其特征在于，所述通式(I)所示的化合物為2-(哌嗪-1-基)-1氫-苯并咪唑-4-甲酰胺類(lèi)化合物以及其可藥用鹽。
10.制備權(quán)利要求1所述的苯并咪唑-2-哌嗪類(lèi)化合物的方法，其反應(yīng)式如下:
11.藥物組合物，包含構(gòu)成活性成分的治療有效量的通式(I)化合物和一種或多種藥用載體物質(zhì)和/或稀釋劑。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其所述的藥物組合物制成片劑、膠囊劑、水性混懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注射劑。
13.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物,在所述的藥物組合物中,所述通式(I)化合物以游離形式存在。
14.藥物組合物，包含構(gòu)成活性成分的治療有效量的通式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其所述的藥物組合物制成片劑、膠囊劑、水性混懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注射劑。
16.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，在所述的藥物組合物中，所述通式(I)化合物以游離形式存在。
17.藥物組合物，包含構(gòu)成活性成分的治療有效量的通式(I)化合物的藥學(xué)可接受的衍生物和一種或多種藥用載體物質(zhì)和/或稀釋劑。
18.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其所述的藥物組合物制成片劑、膠囊劑、水性混懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注射劑。
19.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，在所述的藥物組合物中,所述通式(I)化合物以游離形式存在。
20.藥物組合物，包含構(gòu)成活性成分的治療有效量的通式(I)化合物的藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
21.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其所述的藥物組合物制成片劑、膠囊劑、水性混懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注射劑。
22.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，在所述的藥物組合物中，所述通式(I)化合物以游離形式存在。
23.藥物組合物，包含構(gòu)成活性成分的治療有效量的通式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥用載體物質(zhì)和/或稀釋劑。
24.如權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其所述的藥物組合物制成片劑、膠囊劑、水性混懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注射劑。
25.如權(quán)利要求23所述的藥物組合物，在所述的藥物組合物中，所述通式(I)化合物以游離形式存在。
26.藥物組合物，包含構(gòu)成活性成分的治療有效量的通式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
27.如權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其所述的藥物組合物制成片劑、膠囊劑、水性混懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注射劑。
28.如權(quán)利要求26所述的藥物組合物，在所述的藥物組合物中，所述通式(I)化合物以游離形式存在。
29.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)權(quán)利要求所述通式(I)化合物在制備治療因PARP活性抑制而改善的疾病藥物中的應(yīng)用。
30.如權(quán)利要求29所述的應(yīng)用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病為血管疾病、膿毒性休克、缺血損傷、神經(jīng)毒性、出血性休克、炎性疾病或多發(fā)性硬化癥。
31.權(quán)利要求6所述的通式(I)化合物的藥學(xué)可接受的衍生物在制備治療因PARP活性抑制而改善的疾病藥物 中的應(yīng)用。
32.如權(quán)利要求31所述的應(yīng)用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病為血管疾病、膿毒性休克、缺血損傷、神經(jīng)毒性、出血性休克、炎性疾病或多發(fā)性硬化癥。
33.權(quán)利要求7或8所述的通式(I)化合物的可藥用的鹽在制備治療因PARP活性抑制而改善的疾病藥物中的應(yīng)用。
34.如權(quán)利要求33所述的應(yīng)用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病為血管疾病、膿毒性休克、缺血損傷、神經(jīng)毒性、出血性休克、炎性疾病或多發(fā)性硬化癥。
35.權(quán)利要求11至13任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備治療因PARP活性抑制而改善的疾病藥物中的應(yīng)用。
36.如權(quán)利要求35所述的應(yīng)用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病為血管疾病、膿毒性休克、缺血損傷、神經(jīng)毒性、出血性休克、炎性疾病或多發(fā)性硬化癥。
37.權(quán)利要求14至16任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備治療因PARP活性抑制而改善的疾病藥物中的應(yīng)用。
38.如權(quán)利要求37所述的應(yīng)用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病為血管疾病、膿毒性休克、缺血損傷、神經(jīng)毒性、出血性休克、炎性疾病或多發(fā)性硬化癥。
39.權(quán)利要求17至19任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備治療因PARP活性抑制而改善的疾病藥物中的應(yīng)用。
40.如權(quán)利要求39所述的應(yīng)用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病為血管疾病、膿毒性休克、缺血損傷、神經(jīng)毒性、出血性休克、炎性疾病或多發(fā)性硬化癥。
41.權(quán)利要求20至22任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備治療因PARP活性抑制而改善的疾病藥物中的應(yīng)用。
42.如權(quán)利要求41所述的應(yīng)用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病為血管疾病、膿毒性休克、缺血損傷、神經(jīng)毒性、出血性休克、炎性疾病或多發(fā)性硬化癥。
43.權(quán)利要求23至25任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備治療因PARP活性抑制而改善的疾病藥物中的應(yīng)用。
44.如權(quán)利要求43所述的應(yīng)用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病為血管疾病、膿毒性休克、缺血損傷、神經(jīng)毒性、出血性休克、炎性疾病或多發(fā)性硬化癥。
45.權(quán)利要求26至28任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備治療因PARP活性抑制而改善的疾病藥物中的應(yīng)用。
46.如權(quán)利要求45所述的應(yīng)用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病為血管疾病、膿毒性休克、缺血損傷、神經(jīng)毒性、出血性休克、炎性疾病或多發(fā)性硬化癥。
47.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)權(quán)利要求所述通式(I)化合物在制備用于腫瘤治療的輔助藥物中的應(yīng)用。
48.權(quán)利要求6所述的通式(I)化合物的藥學(xué)可接受的衍生物在制備用于腫瘤治療的輔助藥物中的應(yīng)用。
49.權(quán)利要求7或8所述的通式(I)化合物的可藥用的鹽在制備用于腫瘤治療的輔助藥物中的應(yīng)用。
50.權(quán)利要求11至13任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤治療的輔助藥物中的應(yīng)用。
51.權(quán)利要求14至 16任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤治療的輔助藥物中的應(yīng)用。
52.權(quán)利要求17至19任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤治療的輔助藥物中的應(yīng)用。
53.權(quán)利要求20至22任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤治療的輔助藥物中的應(yīng)用。
54.權(quán)利要求23至25任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤治療的輔助藥物中的應(yīng)用。
55.權(quán)利要求26至28任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤治療的輔助藥物中的應(yīng)用。
56.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)權(quán)利要求所述通式(I)化合物在制備用于腫瘤強(qiáng)化放療的藥物中的應(yīng)用。
57.權(quán)利要求6所述的通式(I)化合物的藥學(xué)可接受的衍生物在制備用于腫瘤強(qiáng)化放療的藥物中的應(yīng)用。
58.權(quán)利要求7或8所述的通式(I)化合物的可藥用的鹽在制備用于腫瘤強(qiáng)化放療的藥物中的應(yīng)用。
59.權(quán)利要求11至13任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤強(qiáng)化放療的藥物中的應(yīng)用。
60.權(quán)利要求14至16任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤強(qiáng)化放療的藥物中的應(yīng)用。
61.權(quán)利要求17至19任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤強(qiáng)化放療的藥物中的應(yīng)用。
62.權(quán)利要求20至22任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤強(qiáng)化放療的藥物中的應(yīng)用。
63.權(quán)利要求23至25任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤強(qiáng)化放療的藥物中的應(yīng)用。
64.權(quán)利要求26至28任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤強(qiáng)化放療的藥物中的應(yīng)用。
65.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)權(quán)利要求所述通式(I)化合物在制備用于腫瘤化療的藥物中的應(yīng)用。
66.權(quán)利要求6所述的通式(I)化合物的藥學(xué)可接受的衍生物在制備用于腫瘤化療的藥物中的應(yīng)用。
67.權(quán)利要求7或8所述的通式(I)化合物的可藥用的鹽在制備用于腫瘤化療的藥物中的應(yīng)用。
68.權(quán)利要求11至13任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤化療的藥物中的應(yīng)用。
69.權(quán)利要求14至16任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤化療的藥物中的應(yīng)用。
70.權(quán)利要求17至19任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤化療的藥物中的應(yīng)用。
71.權(quán)利要求20至22任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤化療的藥物中的應(yīng)用。
72.權(quán)利要求23至25任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤化療的藥物中的應(yīng)用。
73.權(quán)利要求26至28任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤化療的藥物中的應(yīng)用。
74.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)權(quán)利要求所述通式(I)化合物在制備缺乏同源重組(HR)依賴(lài)性的DNA雙鏈斷裂(DSB)修復(fù)的個(gè)體化癌癥治療的藥物中的應(yīng)用。
75.如權(quán)利要求74所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為含有一種或多種通過(guò)HR修復(fù)DNA的DSB的能力相對(duì)于正常細(xì)胞而減低或喪失的癌細(xì)胞的癌癥。
76.如權(quán)利要求74所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突變表型的癌癥。
77.如權(quán)利要求74所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。
78.權(quán)利要求6所述的通式(I)化合物的藥學(xué)可接受的衍生物在制備用于腫瘤化療的藥物中的應(yīng)用。
79.如權(quán)利要求78所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為含有一種或多種通過(guò)HR修復(fù)DNA的DSB的能力相對(duì)于正常細(xì)胞而減低或喪失的癌細(xì)胞的癌癥。
80.如權(quán)利要求78所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突變表型的癌癥。
81.如權(quán)利要求78所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。
82.權(quán)利要求7或8所述的通式(I)化合物的可藥用的鹽在制備用于腫瘤化療的藥物中的應(yīng)用。
83.如權(quán)利要求82所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為含有一種或多種通過(guò)HR修復(fù)DNA的DSB的能力相對(duì)于正常細(xì)胞而減低或喪失的癌細(xì)胞的癌癥。
84.如權(quán)利要求82所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突變表型的癌癥。
85.如權(quán)利要求82所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。
86.權(quán)利要求11至13任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤化療的藥物中的應(yīng)用。
87.如權(quán)利要求86所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為含有一種或多種通過(guò)HR修復(fù)DNA的DSB的能力相對(duì)于正常細(xì)胞而減低或喪失的癌細(xì)胞的癌癥。
88.如權(quán)利要求86所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突變表型的癌癥。
89.如權(quán)利要求86所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。
90.權(quán)利要求14至16任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤化療的藥物中的應(yīng)用。
91.如權(quán)利要求90所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為含有一種或多種通過(guò)HR修復(fù)DNA的DSB的能力相對(duì)于正常細(xì)胞而減低或喪失的癌細(xì)胞的癌癥。
92.如權(quán)利要求90所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突變表型的癌癥。
93.如權(quán)利要求90所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。
94.權(quán)利要求17至19任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤化療的藥物中的應(yīng)用。
95.如權(quán)利要求94所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為含有一種或多種通過(guò)HR修復(fù)DNA的DSB的能力相對(duì)于正常細(xì)胞而減低或喪失的癌細(xì)胞的癌癥。
96.如權(quán)利要求94所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突變表型的癌癥。
97.如權(quán)利要求94所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。
98.權(quán)利要求20至22任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤化療的藥物中的應(yīng)用。
99.如權(quán)利要求98所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為含有一種或多種通過(guò)HR修復(fù)DNA的DSB的能力相對(duì)于正常細(xì)胞而減低或喪失的癌細(xì)胞的癌癥。
100.如權(quán)利要求98所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突變表型的癌癥。
101.如權(quán)利要求98所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。
102.權(quán)利要求23至25任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤化療的藥物中的應(yīng)用。
103.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為含有一種或多種通過(guò)HR修復(fù)DNA的DSB的能力相對(duì)于正常細(xì)胞而減低或喪失的癌細(xì)胞的癌癥。
104.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突變表型的癌癥。
105.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。
106.權(quán)利要求26至28任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物組合物在制備用于腫瘤化療的藥物中的應(yīng)用。
107.如權(quán)利要求106所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為含有一種或多種通過(guò)HR修復(fù)DNA的DSB的能力相對(duì)于正常細(xì)胞而減低或喪失的癌細(xì)胞的癌癥。
108.如權(quán)利要求106所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突變表型的癌癥。
109.如權(quán)利要求106所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。
【文檔編號(hào)】C07D401/14GK104003979SQ201310056066
【公開(kāi)日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2013年2月21日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月21日
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