專利名稱：11-β-羥甾類脫氫酶1型酶的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及l(fā)l-β-羥留類脫氫酶I型酶抑制劑的化合物。此外，本發(fā)明涉及l(fā)l-β-羥留類脫氫酶I型酶的抑制劑用于治療非胰島素依賴性II型糖尿病、胰島素抗性、肥胖癥、脂質(zhì)紊亂(lipid disorders)、代謝綜合征以及由過度糖皮質(zhì)激素作用介導(dǎo)的其它疾病和狀況的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
胰島素是一種調(diào)節(jié)葡萄糖和脂類代謝的激素。胰島素的損傷作用(即，胰島素抗性)導(dǎo)致胰島素誘導(dǎo)的葡萄糖吸收、氧化和存儲(chǔ)降低、從脂肪組織中釋放脂肪酸(即，脂解)的胰島素依賴性抑制降低和肝葡萄糖產(chǎn)生和分泌的胰島素介導(dǎo)的抑制的降低。胰島素抗性經(jīng)常發(fā)生在導(dǎo)致增加和過早發(fā)病率和死亡率的疾病中。糖尿病的特征為在禁食狀態(tài)或在葡萄糖耐量試驗(yàn)期間給予葡萄糖后血漿葡萄糖水平升高(高血糖癥)。雖然這種疾病可能由若干潛在的因素所引起，但是它通常被分為兩種類型，I型和II型糖尿病。I型糖尿病，也稱為胰島素依賴型糖尿病("IDDM")，是由胰島素的產(chǎn)生和分泌減少引起。在II型糖尿病中，也稱為非胰島素依賴型糖尿病，或NIDDM，胰島素抗性是一種在高血糖 癥的發(fā)展過程中重要的致病因素。典型地，在II型糖尿病患者中，胰島素水平是升高的(即，高胰島素血癥)，但是這種補(bǔ)償性增加不足以克服胰島素抗性。I型和II型糖尿病中的持續(xù)性或非受控性高血糖癥與大血管和/或微血管并發(fā)癥，包括動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、外周血管疾病、中風(fēng)、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病的發(fā)病率增加有關(guān)。胰島素抗性，即使在沒有極重度高血糖癥的情況下，也是代謝綜合征的一個(gè)組元。最近，已經(jīng)確定了代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。為了鑒定患者是否具有代謝綜合征，必須滿足下列五個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的三個(gè):血壓高于130/85mmHg,空腹血糖高于110mg/dl,腹部肥胖癥高于40”(男人)或35”(女人)腰圍以及血脂改變?nèi)绺视腿ピ黾又粮哂?50mg/dl或HDL膽固醇減少至小于40mg/dl (男人)或50mg/dl (女人)。目前,僅在美國(guó)，估計(jì)約有5千萬的成人滿足這些標(biāo)準(zhǔn)。這群人，不管他們是否已經(jīng)發(fā)展成顯性糖尿病，發(fā)展成上述II型糖尿病的大血管和微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)正不斷增加。已經(jīng)認(rèn)識(shí)到對(duì)于II型糖尿病的可用治療具有局限性。在II型糖尿病患者中飲食和體育鍛煉可以具有深遠(yuǎn)的益處，但是順應(yīng)性差。即使在具有良好順應(yīng)性的患者中，也可能需要其它形式的治療以進(jìn)一步改善葡萄糖和脂類代謝。一種治療策略是增加胰島素水平以克服胰島素抗性。這可以通過直接注射胰島素或通過刺激胰腺細(xì)胞中內(nèi)源性胰島素分泌來實(shí)現(xiàn)?；酋ｋ孱?例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氯茴苯酸是刺激胰島素分泌的藥物的實(shí)例(即，胰島素促泌劑)，由此增加循環(huán)胰島素濃度至足夠高以刺激胰島素抵抗性組織。然而，胰島素和胰島素促泌劑可能導(dǎo)致危險(xiǎn)的低葡萄糖濃度(即，低血糖)。此外，胰島素促泌劑隨時(shí)間經(jīng)常會(huì)失去治療效力。兩種雙胍，二甲雙胍和苯乙雙胍，可以改善糖尿病患者的胰島素敏感性和葡萄糖代謝作用。然而，該作用機(jī)理還不完全清楚。這兩種化合物可以導(dǎo)致乳酸酸中毒和胃腸道副作用(例如，惡心或腹瀉)。a-葡糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖)可以延遲餐后碳水化合物由腸吸收，這又可以降低血糖水平，特別是在餐后時(shí)間。例如雙胍，這些化合物也可以引起胃腸道副作用。格列酮類(即，5-芐基噻唑烷-2，4-二酮)是較新一類用于治療II型糖尿病的化合物。這些藥物可以在多個(gè)組織中降低胰島素抗性，因此降低血糖。還可以避免低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。格列酮類化合物改變過氧化物酶體增殖劑激活的受體("PPAR" ) Y亞型的活性。目前，PPAR被認(rèn)為是主要的治療靶標(biāo)，是這些化合物的有益效果的主要作用機(jī)理。目前，正在開發(fā)蛋白的PPAR家族的其它調(diào)節(jié)劑以治療II型糖尿病和/或血脂異常(dyslipidemia)。市售的格列酮類有副作用，包括體重增加和外周性水腫。在糖尿病患者中，需要其它治療以正?；撬?。其它治療策略正在研究中。例如，涉及胰高血糖素樣肽1(" GLP-1 ")類似物和增加胰島素分泌的二肽基肽酶IV(" DPP-1V")抑制劑的研究正在進(jìn)行。其它實(shí)例包括:涉及肝葡萄糖產(chǎn)生和分泌的關(guān)鍵酶的抑制劑(例如，果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑)和涉及胰島素信號(hào)酶(例如，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-1B，或"PTP-1B")的直接調(diào)節(jié)。治療或預(yù)防性治療糖尿病的另一種方法包括使用ll-β-羥留類脫氫酶I型(11 β -HSDI)的抑制劑。這樣的方法在 J.R.Seckl 等，Endocrinology，142:1371-1376，2001及其中引用的文獻(xiàn)中有論述。糖皮質(zhì)激素是留類激素，其是葡萄糖和脂類代謝的有效調(diào)節(jié)齊U。過度的糖皮質(zhì)激素作用可以導(dǎo)致胰島素抗性、II型糖尿病、血脂異常、增加腹部的肥胖癥和高血壓。糖皮質(zhì)激素在血液中以激活型(即，氫化可的松在人類中)和非激活型(即，可的松在人類中)循環(huán)。11 β-HSDl，其在肝和脂肪組織中高度表達(dá)，將可的松轉(zhuǎn)化為氫化可的松，從而導(dǎo)致氫化可的松的更高局部濃度。抑制11 β-HSDl可預(yù)防或降低糖皮質(zhì)激素作用的組織特定性放大，因此對(duì)血壓和葡萄糖和脂質(zhì)代謝賦予益處。因此，抑制11 β -HSDl對(duì)患有非胰島素依賴性II型糖尿病、胰島素抗性、肥胖癥、脂質(zhì)紊亂、代謝綜合征以及由過度糖皮質(zhì)激素作用介導(dǎo)的其它疾病和狀況的患者有好處。發(fā)明概述在說明書中引用的所有專利、專利申請(qǐng)和參考文獻(xiàn)均通過引用被全文引入本文。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.化合物，其選自 E-4- [ (2-甲基-2- {[4-(三氟甲基)芐基]氧基}丙酰基)氨基]金剛烷-1-羧酰胺； E-4-({2-甲基-2-[(2-甲基環(huán)己基)氧基]丙酰基}氨基)金剛烷-1-羧酸； E-4- {[2-(環(huán)庚氧基)-2-甲基丙?；鵠氨基}金剛烷-1-羧酸； E-4-{[2-(環(huán)己基甲氧基)-2-甲基丙?；鵠氨基}金剛烷-1-羧酸； E-4- {[2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙?；鵠氨基}金剛烷-1-羧酸； E-4-{ [2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙?；鵠氨基}金剛烷-1-羧酰胺； E-4-({2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]丙酰基}氨基)金剛烷-1-羧酰胺； E-4-({2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]丙?；鶀氨基)金剛烷-1-羧酰胺； 4- ({[ ((E) -4- {[2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸基]氨基} -1-金剛燒基)擬基]氨基}甲基)苯甲酸； 4-(2-{[ (E) -5-(氨基擬基)-2-金剛燒基]氨基} -1，1- 二甲基_2_氧代乙氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯； E-4- {[2- (4-羥基苯氧基)-2-甲基丙?；鵠氨基}金剛烷-1-羧酰胺； ((E) -4- {[2- (4-氯苯氧基 )-2-甲基丙?；鵠氨基}-1-金剛烷基)乙酸； N- [ (E) -5- (2-氨基-2-氧代乙基)-2-金剛烷基]-2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺； 2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(2H-四唑_5_基甲基)_2_金剛烷基]丙酰胺； N- {(E) -5-[(氨基磺酰基)甲基]-2-金剛烷基} -2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺； N-{(E)-5-[(Z)-氨基(肟基)甲基]-2-金剛烷基}-2-(4_氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺； E-4-({2-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基丙?；鶀氨基)金剛烷-1-羧酰胺；E-4-[(2-{4-氯-2-[(二乙氨基)磺酰基]苯氧基}-2_甲基丙?；?氨基]金剛燒-1-羧酰胺； 2- (2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N- [ (E) -5-(甲基磺酰基)_2_金剛烷基]丙酰胺； 2- (2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N- [ (E) -5-(甲基亞磺?；?_2_金剛烷基]丙酰胺； N-[(E)-5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺； Ε-4-({[1-(4-氯苯氧基)環(huán)丁基]羰基}氨基)金剛烷-1-羧酰胺； 4- [ ({[ ((E) -4- {[2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙?；鵠氨基}-1-金剛烷基)甲基]磺酰基}氨基)甲基]苯甲酸； (2E) -3- ((E) -4- {[2- (4-氯苯氧基)_2_甲基丙?；鵠氨基}-1-金剛烷基)丙烯酸；(E)-4-[(2-甲基-2-{[5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氧基}丙?；?氨基]金剛燒-1-羧酰胺；和 N-[(E) _5_(氨基磺?；?-2_金剛燒基]-2_(2_氯-4-氟苯氧基)_2_甲基丙酰胺。
2.權(quán)利要求1的化合物在制備用于抑制ll-β-羥甾類脫氫酶I型酶的藥物中的應(yīng)用。
3.權(quán)利要求1的化合物在制備用于在哺乳動(dòng)物中通過抑制ll-β-羥留類脫氫酶I型酶來治療疾病的藥物中的應(yīng)用。
4.權(quán)利要求1的化合物在制備用于在哺乳動(dòng)物中通過抑制ll-β-羥留類脫氫酶I型酶來治療非胰島素依賴性II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求1的化合物在制備用于在哺乳動(dòng)物中通過抑制ll-β-羥留類脫氫酶I型酶來治療胰島素抗性的藥物中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求1的化合物在制備用于在哺乳動(dòng)物中通過抑制ll-β-羥留類脫氫酶I型酶來治療肥胖癥的藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1的化合物在制備用于在哺乳動(dòng)物中通過抑制ll-β-羥留類脫氫酶I型酶來治療脂質(zhì)紊亂的藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1的化合物在制備用于在哺乳動(dòng)物中通過抑制ll-β-羥留類脫氫酶I型酶來治療代謝綜合征的藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1的化合物在制備用于在哺乳動(dòng)物中通過抑制ll-β-羥留類脫氫酶I型酶來治療由過度糖皮質(zhì)激素作用介導(dǎo)的疾病和狀況的藥物中的應(yīng)用。
10.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及藥學(xué)上合適的載體。
11.化合物，其選自 Ε-4-[ (2-甲基-2-苯氧丙?；?氨基]金剛烷-1-羧酰胺； Ε-4-({2-甲基-2-[(3-甲基環(huán)己基)氧基]丙?；鶀氨基)金剛烷-1-羧酸； Ε-4- {[2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙?；鵠氨基}金剛烷-1-羧酰胺； Ε-4-({2-甲基-2-[(4-甲基環(huán)己基)氧基]丙酰基}氨基)金剛烷-1-羧酰胺； Ε-4- [ (2-苯氧基丙酰基)氨基]金剛烷-1-羧酰胺； Ε-4- {[2-甲基-2- (2-甲基苯氧基)丙?；鵠氨基}金剛烷-1-羧酸； Ε-4- {[2-甲基-2- (4-甲基苯氧基)丙?；鵠氨基}金剛烷-1-羧酸； Ε-4- {[2- (2-氯苯氧基)-2-甲基丙?；鵠氨基}金剛烷-1-羧酸； Ε-4-{[2-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙?；鵠氨基}金剛烷-1-羧酰胺； E-4-{[2-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙?；鵠氨基}金剛烷-1-羧酰胺； E-2- (4-氯-苯氧基)-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-2-甲基-丙酰胺； E- {[2-甲基-2- (4-甲基苯氧基)丙酰基]氨基}金剛烷-1-羧酰胺； E-4- {[2- (3-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金剛烷-1-羧酰胺； E-4- {[2- (3-溴苯氧基)-2-甲基丙?；鵠氨基}金剛烷-1-羧酸； E-4- {[2- (2，3- 二甲基苯氧基)-2-甲基丙?；鵠氨基}金剛烷-1-羧酸； E-N-[4-(氨基擬基)節(jié)基]-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸基]氨基}金剛燒-1-羧酰胺； E-N-[4-(氨基羰基)甲基]-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金剛燒-1-羧酰胺； 3-({[ ((E) -4- {[2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙?；鵠氨基} -1-金剛燒基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸； E-4-({2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]-2-甲基丙?；鶀氨基)金剛烷-1-羧酰胺； E-4- {[2- (2-氰基苯氧基)-2-甲基丙?；鵠氨基}金剛烷-1-羧酰胺； E-N-[4-(氨基磺?；?芐基]-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙?；鵠氨基}金剛燒-1-羧酰胺； E-4- {[2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基} -N- (4- {[(甲基磺?；?氨基]羰基}芐基)金剛烷-1-羧酰胺； E-4- ({2- [ (4-氯苯基)硫基]-2-甲基丙?；鶀氨基)金剛烷-1-羧酸；E-4-({2-[(4-甲氧基苯基)亞磺?；鵠-2-甲基丙酰基}氨基)金剛烷-1-羧酰胺；E-4-({2-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-2-甲基丙?；鶀氨基)金剛烷-1-羧酰胺；E-4-({2-[4-氯-2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)金剛燒-1-羧酰胺； E-4-({2-甲基-2-[4-(甲基磺?；?苯氧基]丙?；鶀氨基)金剛烷-1-羧酰胺；E-4-({2-甲基-2-[2-(甲基磺?；?苯氧基]丙?；鶀氨基)金剛烷-1-羧酰胺；E-4-({2-甲基-2-[4-(批咯烷-1-基磺?；?苯氧基]丙酰基}氨基)金剛烷-1-羧酰胺； 2- (2-氯-4-氟苯氧基)-N- [ (E) -5-羥基-2-金剛烷基]-2-甲基丙酰胺； 2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(2H-四唑-5-基)-2-金剛烷基]丙酰胺； 2- (2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N- [ (E) -5-(甲硫基)~2~金剛烷基]丙酰胺； 2- (4-氯苯氧基)-N- [ (E) -5- (1H-咪唑-2-基)-2-金剛烷基]-2-甲基丙酰胺； 2-(4-氯苯氧基)-N-[(E)-5-異SI唑-5-基-2-金剛烷基]_2_甲基丙酰胺； 2- (4-氯苯氧基)-2-甲基-N- {(E) -5- [ (2-嗎啉-4-基乙氧基)甲基]_2_金剛烷基}丙酰胺； N- [ (E) -5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-2- (2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺； N-[(E)-5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)丙酰胺； N-[(E)-5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酰胺； N-[(E)-5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-2-甲基_2-[2-(三氟甲基)苯氧基]丙酰胺； N-[(E)-5-(氨基磺?；?-2-金剛烷基]-2-甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酰胺；和 E_4_{ [2-(2-氯苯氧基)-2_甲基-3-苯基丙酰基]氨基}金剛燒-1-羧酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及為11-β-羥甾類脫氫酶1型酶抑制劑的化合物。此外，本發(fā)明涉及將11-β-羥甾類脫氫酶1型酶抑制劑用于治療非胰島素依賴性II型糖尿病、胰島素抗性、肥胖癥、脂質(zhì)紊亂、代謝綜合征以及由過度糖皮質(zhì)激素作用介導(dǎo)的其它疾病和狀況的用途。
文檔編號(hào)C07C317/30GK103242192SQ20131004403
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2006年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月5日
發(fā)明者J.R.佩特爾, Q.帥, J.T.林克, J.J.羅德, J.丁格斯, B.K.索倫森, M.溫, H.雍, V.S.葉 申請(qǐng)人:Abbvie 公司