一種11β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑、藥用組合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及具有11 β -羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制作用的靈 芝三萜類(lèi)成分，其藥物組合物及其醫(yī)藥新用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖皮質(zhì)激素在糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水鹽代謝及應(yīng)激反應(yīng)中都發(fā)揮著重要作用。糖皮 質(zhì)激素過(guò)多或者缺乏都會(huì)給機(jī)體帶來(lái)異常。11 β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶（11 β-HSD)是糖皮 質(zhì)激素的代謝酶，它催化糖皮質(zhì)激素 Cll位的酮基與羥基之間的氧化還原反應(yīng)，使有生物 活性的皮質(zhì)醇（cortisol)與無(wú)活性的脫氫皮質(zhì)酮（cortisone)相互轉(zhuǎn)化，從而調(diào)節(jié)糖皮 質(zhì)激素在局部組織器官中的水平。它有兩種同工酶，分別為11 β -HSDl型和11 β -HSD2型。 11 β -HSDl在肝臟、脂肪、胎盤(pán)組織和腦組織中廣泛表達(dá)，其在脂肪組織中的過(guò)度表達(dá)，可導(dǎo) 致糖耐量受損及胰島抵抗加劇、游離脂肪酸和甘油三酯增加及血壓增高。11 β -HSD2主要存 在于腎臟、胎盤(pán)中，為正在發(fā)育的胎兒提供應(yīng)對(duì)來(lái)自母體的糖皮質(zhì)激素的屏障，它也被視為 治療癌癥、炎癥調(diào)控的新靶點(diǎn)。研究表明，11 β -HSD參與以2型糖尿病、肥胖、胰島素抵抗、 高血壓、高血脂等為主要表現(xiàn)的代謝綜合征的病理過(guò)程，同時(shí)還與癌癥及認(rèn)知障礙等疾病 密切相關(guān)，因而11 β -HSD抑制劑具有良好的開(kāi)發(fā)前景。目前11 β -HSD抑制劑主要有甘草 次酸和生胃酮（Carbenoxolone)，臨床主要用于治療慢性消化性潰瘍，后者還可以降低空腹 血糖，減少甘油三酯和游離膽固醇水平，提高健康老年男性和2型糖尿病患者的認(rèn)知能力， 但副作用和不良反應(yīng)較多，發(fā)生率高。
[0003] 中藥?kù)`芝在我國(guó)有著悠久的藥用歷史，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有補(bǔ)中益氣、滋 補(bǔ)強(qiáng)壯、扶正固本等功效，列為名貴藥材。靈芝屬植物中含有豐富的多糖、留醇、三萜酸 等成分，其中靈芝多糖由于其顯著的免疫調(diào)節(jié)作用而受到廣泛關(guān)注，而有關(guān)三萜酸類(lèi)成 分的研究相對(duì)較少。近年來(lái)隨著人們對(duì)靈芝屬植物物質(zhì)基礎(chǔ)研究的不斷深入，從其中已 經(jīng)分離得到150余種三萜酸類(lèi)成分，其生物活性也逐漸受到關(guān)注。藥理研究表明，靈芝 三萜具有抗腫瘤、抗HIV、抗炎、保肝護(hù)肝及改善記憶力等作用。有關(guān)靈芝的專(zhuān)利多為含 有靈芝藥材的復(fù)方組分，三萜酸用途的專(zhuān)利較少，且集中在抗腫瘤和抗病毒方面。專(zhuān)利 200510026378. X公開(kāi)了靈芝酸T和靈芝酸Me在腫瘤生長(zhǎng)或增殖抑制劑中的應(yīng)用；專(zhuān)利 CN201110291616. 5公開(kāi)了靈芝酸G在腫瘤治療中作為免疫增效劑和超抗原依賴(lài)的治療藥 物的應(yīng)用；專(zhuān)利JP2002383433公開(kāi)了靈芝酸F及其衍生物作為血管生成抑制劑的用途；專(zhuān) 利201110162657. 4公開(kāi)了靈芝酸Y在制備治療或預(yù)防腸道病毒71型感染藥物中的應(yīng)用。 目前未見(jiàn)有關(guān)于靈芝三萜酸類(lèi)成分應(yīng)用于11 β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑的相關(guān)報(bào)道，本 發(fā)明是對(duì)其醫(yī)藥用途的新發(fā)現(xiàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供一種具有11 β -羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制作用的靈芝三萜酸類(lèi)成分及 其應(yīng)用于治療相關(guān)疾病的用途。
[0005] 本發(fā)明的目的是提供具有通式I的結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為 11 β -羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑。
[0006] 在具有通式I的化合物中：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備11 β -羥基類(lèi)固醇脫氫酶 抑制劑藥物組合物的用途，其特征在于，通式I的結(jié)構(gòu)式為： R1 為=〇，-〇H;
R2 為=0, -OH ; R3 為=0, -OH，-OAc，-H ; R4 為=〇，-〇H，-H;
仕上還K1~K5 ψ，取代*卩」以定上還垂團(tuán)ψ的仕蒽一個(gè)玫兒個(gè)*團(tuán)的組甘， 在上述 R5 中，R' 為-Η，-OH ;R" 為-Η，-CH3, 其中，藥學(xué)上可接受的鹽包括有機(jī)鹽或無(wú)機(jī)鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，通式I的結(jié)構(gòu)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽 包括有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽，有機(jī)鹽為所述化合物分子中的酸性基團(tuán)與葡甲胺、精氨酸、賴(lài)氨酸、 組氨酸生成的鹽，無(wú)機(jī)鹽為所述化合物分子中的酸性基團(tuán)與鋰、鈉、鉀、鎂、NH 4+離子生成的 鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，通式I的結(jié)構(gòu)化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽和藥劑學(xué)可接受的藥用輔料，包括稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、溶劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述抑制劑在治療包括但不限于糖尿病、 代謝綜合征、肥胖癥、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖、高血脂、高血壓及相關(guān)的心血 管疾病、腎病、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知功能障礙、焦慮癥、抑郁癥、免疫系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種具有通式I結(jié)構(gòu)的靈芝三萜酸類(lèi)成分作為11β-HSD抑制劑的新用途。作為一類(lèi)新結(jié)構(gòu)類(lèi)型的11β-HSD抑制劑，其對(duì)11β-HSD1具有一定的選擇性抑制作用，有望開(kāi)發(fā)成為調(diào)節(jié)脂代謝、糖尿病、肥胖、心血管等病的治療藥物。
【IPC分類(lèi)】A61P37-02, A61P25-28, A61P3-04, A61K31-575, A61P5-50, A61P9-12, A61P25-22, A61P3-10, A61P3-00, A61P9-00, A61P13-12, A61P19-10, A61P3-08, A61P3-06, A61P25-24
【公開(kāi)號(hào)】CN104873520
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410189188
【發(fā)明人】趙娜夏, 韓英梅
【申請(qǐng)人】天津藥物研究院
【公開(kāi)日】2015年9月2日
【申請(qǐng)日】2014年5月7日