一類胺基二吡啶叔醇結(jié)構(gòu)的11β-HSD1抑制劑及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及2型糖尿病治療的藥物領(lǐng)域。具體地講，本發(fā)明涉及對2型糖尿病具 有治療作用的一類含胺基二吡啶叔醇結(jié)構(gòu)的11 0 -HSD1抑制劑、其制備方法，以及在制藥 上的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是由多病因引起的疾病過程，影響到全球6 % -7 %的人口。預(yù)計到2025年， 患病人數(shù)會再增加一倍達(dá)到3億。糖尿病的最重要的臨床病理特征是血漿葡萄糖（血糖） 濃度增高。血糖濃度增高是導(dǎo)致糖尿病的各種臨床癥狀的主要原因。未控制的高血糖導(dǎo)致 諸多糖尿病并發(fā)癥，包括腎病，神經(jīng)病，視網(wǎng)膜病，高血壓，腦缺血和冠心病等。因此，降低血 糖是治療和預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)鍵。
[0003] 11-0-羥基類固醇脫氫酶1型（11 0 -HSD1)是幾年來確認(rèn)的對血糖控制和改善 其他糖尿病相關(guān)的癥狀的有效靶點。研宄已經(jīng)確定，糖皮質(zhì)激素活性不僅通過分泌皮質(zhì)醇 控制而且于組織水平通過活性皮質(zhì)醇和非活性可的松的細(xì)胞內(nèi)互交控制，這種互交通過經(jīng) 11-0 -羥基類固醇脫氫酶，即11 -HSD1 (它激活可的松）和11 -HSD-2(它滅活皮質(zhì)醇） 完成（SandeepTC&WalkerBR,TrendsEndocrinol&Metab.，2001，12, 446-453)。這種機(jī)理 對于人可能是重要的，最初幾于用甘珀酸（一種抑制110-HSD1和-2的抗?jié)n殤藥）治療，這 種治療導(dǎo)致胰島素敏感度提高，說明110-HSD1可通過降低活性糖皮質(zhì)激素的組織水平有 效調(diào)控胰島素作用（WalkerBRetal.J.Clin.Endocrinol.Metab.，1995, 80, 3155-3159)。 [0004] 許多具有胰島素抗性但沒有發(fā)展為2型糖尿病的患者還有發(fā)展稱為〃綜合癥X〃 或"代謝綜合癥"的癥狀的風(fēng)險。綜合癥X或代謝綜合癥以胰島素抗性為特征，并且伴有腹 部肥胖、高胰島素血癥、高血壓、低的高密度脂蛋白（HDL)和高的極低密度脂蛋白（VLDL)。 這些患者，無論是否發(fā)展為明顯的糖尿病，均有增加的發(fā)展上述心血管并發(fā)癥的風(fēng)險。 11 0 -HSD1抑制劑除了對2型糖尿病具有治療作用萬，對脂質(zhì)病癥、肥胖癥、動脈粥樣硬化、 阿爾茨海默氏病和相關(guān)病癥所需的認(rèn)知增強(qiáng)、高血壓、眼內(nèi)壓增加、促進(jìn)傷口愈合和代謝性 綜合癥等均有一定的治療和預(yù)防作用。
[0005] 本發(fā)明公開了一類含胺基二吡啶叔醇結(jié)構(gòu)的11 0 -HSD1抑制劑，這些化合物可用 于制備治療2型糖尿病及其相關(guān)疾病的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個目的是提供一種具有通式I的良好活性的11 0 -HSD1抑制劑。
[0007] 本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。
[0008] 本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I的化合物在治療2型糖尿病方面的應(yīng)用。 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0009] 本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：
[0010]
[0011] 其中，R選自 _NH2。
[0012] 優(yōu)選通式I的化合物具有以下結(jié)構(gòu)，
[0014] 本發(fā)明所述通式I化合物通過以下路線合成：
[0016] 化合物II和化合物III在加熱的情況下反應(yīng)生成化合物IV;化合物V用正丁基 鋰在低溫下處理，得到對應(yīng)的芳基鋰VI;化合物IV與兩倍當(dāng)量的化合物VI反應(yīng)，得到化合 物I;R的定義如前所述。
[0017] 本發(fā)明所述通式I化合物具有11 0 -HSD1抑制作用，可作為有效成分用于制備2 型糖尿病治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過受體結(jié)合試驗來驗證的。
[0018] 本發(fā)明的通式I化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約 在lmg-700mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由 醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定。
【具體實施方式】
[0019] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于 說明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng) 在本申請權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0020]實施例1化合物1-1的合成
[0022] 步驟1.化合物IV的合成
[0023]化合物11(0. 80g,lOmmol)和化合物111(0. 86g,lOmmol)溶于 10mL苯中，氮氣保 護(hù)下回流1小時，TLC檢查發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物稍冷后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，殘余物 柱層析純化，得到化合物IV，白色固體，ESI-MS，m/z= 167([M+H]+)。
[0024] 步驟2.化合物1-1的合成
[0025] 化合物V-1 (2. 08g，12mmol)溶于20mL干燥的THF中，氮氣保護(hù)下冷卻到-78°C，攪 拌下用注射器慢慢滴加7. 5mL(12mm〇l)n-BuLi，滴加完畢后，反應(yīng)混合物在該溫度下繼續(xù)攪 拌1小時，而后再用注射器慢慢滴加化合物IV(0. 83g，5mmol)溶于lmL干燥的THF制成的 溶液，滴加完畢后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，TLC顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物傾倒入 200mL冰水中，攪拌，用50mLX3CH2C12萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽 濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，殘余物使用硅膠柱層析純化，得到化合物1-1，白 色固體，ESI-MS，m/z= 323([M+H]+)。
[0026]實施例2-4
[0027] 參照實施例1的方法，合成了下表所列化合物：
[0028]
[0029] 實施例5化合物體外對11P-HSD1的抑制作用
[0030] 試驗化合物的體外酶活性經(jīng)閃爍親近測定法（SPA)評價。將優(yōu)化可的松底物、 NADPH輔助因子和結(jié)構(gòu)式（I)的被測定的化合物用110-HSD1酶在37°C培養(yǎng)使向氫化可的 松的轉(zhuǎn)化進(jìn)行。在培養(yǎng)后，將與抗氫化可的松單克隆抗體預(yù)混合的蛋白質(zhì)A涂覆的SPA珠 和非特異性的11 0 -HSD抑制劑例如18 0 -甘草次酸的制劑加入每個孔中?；旌衔镌?5°C 振蕩，隨后用適合于96孔板的液體閃爍計數(shù)器讀取。相對于非抑制對照孔計算抑制百分 數(shù)，得到IC5Q曲線。具體來講，向96孔板上指定的孔中加入40yL底物（在50mMHEPES緩 沖液中的25nM[3H]_可的松+1. 25mMNADPH，pH7. 4)。將化合物以10mM溶解在DMSO中，在 DMSO中依次50倍稀釋。稀釋的物質(zhì)隨后4倍滴定7次。隨后一式兩份地向底物中分別加 入1uL被滴定化合物。為開始反應(yīng)，在每個孔中以合適的濃度加入10yL由CH0細(xì)胞轉(zhuǎn)染 物得到的11 0 -HSD1微粒體以產(chǎn)生約10%的原料轉(zhuǎn)化。為最終計算抑制百分?jǐn)?shù)，向表示最 小和最大試驗的一系列孔中加入：含有底物而沒有化合物或酶（背景）的一組物質(zhì)，含有底 物和酶而沒有任何化合物的另一組物質(zhì)（最大信號）。板在離心機(jī)中在低速下簡單地離心 以匯集反應(yīng)物，用粘性膠帶密封，緩慢混合，在37°C培養(yǎng)2小時。在培養(yǎng)后，在每個孔中加 入45yL用抗氫化可的松單克隆抗體預(yù)懸浮的SPA珠和式（I)化合物。將板重新密封，在 15°C溫和振蕩1.5小時以上。在板基液體閃爍計數(shù)器中收集數(shù)據(jù)。為控制抗氫化可的松抗 體/氫化可的松結(jié)合的抑制，將用1. 25nM[3H_]氫化可的松作內(nèi)標(biāo)的底物加入指定的單一 孔中。在每個這樣的孔中加入1yL的200yM化合物，同時用10yL緩沖液代替酶。任何 計算的抑制歸因于化合物對氫化可的松結(jié)合于SPA珠上的抗體的干涉。測試結(jié)果見下表。
[0032] 上表結(jié)果顯示，本發(fā)明的化合物對110-HSD1具有很強(qiáng)的抑制作用，可以作為制 備治療2型糖尿病的的藥物。
【主權(quán)項】
1. 具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物， 其中，R選自-NH2。2. 權(quán)利要求1所定義的通式I化合物，選自：3. 合成權(quán)利要求1-2任一所定義的屬于通式I的化合物的方法：化合物II和化合物III在加熱的情況下反應(yīng)生成化合物IV ;化合物V用正丁基鋰在 低溫下處理，得到對應(yīng)的芳基鋰VI ;化合物IV與兩倍當(dāng)量的化合物VI反應(yīng)，得到化合物I ; R的定義如權(quán)利要求1-2任一所述。4. 權(quán)利要求1-2之一所定義的通式I化合物在制備治療2型糖尿病藥物方面的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及與2型糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一類胺基二吡啶叔醇結(jié)構(gòu)的11β-HSD1抑制劑、其制備方法以及在制備2型糖尿病藥物中的應(yīng)用。其中，R選自胺基。
【IPC分類】C07D213/73, A61P3/10, A61K31/444
【公開號】CN104974084
【申請?zhí)枴緾N201510423736
【發(fā)明人】蔡子洋
【申請人】佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年10月14日
【申請日】2015年7月19日