專利名稱：用于治療神經(jīng)疾病的四氫苯并噻唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療神經(jīng)疾病的四氫苯并噻唑衍生物例如普拉克索及其二鹽酸鹽一水合物。
普拉克索作為一種多巴胺促效藥被用于早期和晚期的帕金森疾病，用于刺激大腦中的多巴胺受體。在實(shí)際應(yīng)用中，優(yōu)選普拉克索二鹽酸鹽一水合物作為治療帕金森病的化合物。普拉克索二鹽酸鹽一水合物的化學(xué)名稱為(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽一水合物，其中(S)表示鹽酸普拉克索為S構(gòu)型，(-) 表示鹽酸普拉克索是左旋的。已知S構(gòu)型、左旋的鹽酸普拉克索可以作為醫(yī)藥原料，用于配制治療帕金森病的藥物。具體而言，以下左式S(-)普拉克索(IVIirapex ，以其二鹽酸鹽一水合物的形式)已應(yīng)用于臨床，而以下右式R(+)普拉克索卻通常認(rèn)為是雜質(zhì)而并不希望出現(xiàn)在已上市的普拉克索制劑中。
普拉克索分子中含I個(gè)手性碳原子，在通過定向合成目標(biāo)化合物鹽酸普拉克索的過程中需要控制其光學(xué)異構(gòu)體的含量。對(duì)于鹽酸普拉克索的光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)，在藥物合成過程當(dāng)中是需要進(jìn)行質(zhì)量控制的。含手性碳原子的光學(xué)異構(gòu)體的分離一直是手性藥物合成和制劑過程中質(zhì)量控制的難點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)鹽酸普拉克索及其光學(xué)異構(gòu)體的分離在鹽酸普拉克索藥物的合成和制劑過程的質(zhì)量控制方面具有現(xiàn)實(shí)意義。
目前，關(guān)于普拉克索及其二鹽酸鹽一水合物的合成方法已有諸多報(bào)道。J.Med. Chem. 1987，30，494-498公開了一種鹽酸普拉克索的制備方法，該方法以(_) 2-氨基-6-丙酰氨基_4，5，6，7-四氫苯并噻唑?yàn)樵?，在THF (四氫呋喃)中通N2保護(hù)下，與THF的硼烷溶液反應(yīng)而得到(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氫苯并噻瞠，然后轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽；該制備方法的具體內(nèi)容為，在室溫并通N2保護(hù)下，往含有(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑的THF中逐滴加入THF的硼烷溶液，然后在50°C下攪拌反應(yīng)I 小時(shí)并冷卻，再加入水和濃鹽酸；蒸發(fā)掉THF并往水相中加入25%氫氧化鈉溶液，然后過濾得到沉淀((S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氫苯并噻唑)，對(duì)得到的沉淀進(jìn)行水洗并將其在熱的乙酸乙酯中溶解；去除溶液中的水分(Mg2SO4)并濃縮，過濾得到沉淀、用乙酸乙酯洗滌得到的沉淀，將其轉(zhuǎn)化成為二鹽酸鹽并從甲醇中重結(jié)晶得到(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)_4，5，6，7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽；該方法的缺點(diǎn)在于THF的硼烷溶液制造方法復(fù)雜，不適合工業(yè)生產(chǎn)，而且由于硼烷無色劇毒，易燃、易爆，易水解，穩(wěn)定性差，不易保存運(yùn)輸，因此反應(yīng)安全性低。中國(guó)專利CN1834092對(duì)上述方法進(jìn)行了改進(jìn)，用NaBH4和BF背景技術(shù)：
權(quán)利要求
1.一種化合物，其中包含下式I所示化合物(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5,6, 7-四氫苯并噻唑
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述式I化合物的藥學(xué)可接受的鹽是其鹽酸鹽，例如是其二鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2的化合物，其中所述式I化合物或其鹽的溶劑合物是水合物，例如是一水合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其中所述式I化合物為二鹽酸鹽一水合物，即 (S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)_4，5, 6, 7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽一水合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的化合物，其中還包含以下式II所示(R)-(+)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5,6, 7-四氫苯并噻唑
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的化合物，其在可以使式I化合物與式II化合物之間的分離度大于3的HPLC色譜條件下，該化合物所得HPLC圖譜中，所述式I化合物與式II化合物的色譜峰面積比大于200 :1，例如大于250 :1，例如大于300 :1，例如大于350 :1，例如大于400 I。
7.一種藥物組合物，其中包含根據(jù)權(quán)利要求1-6的化合物，以及藥學(xué)可接受的輔料。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其是呈片劑或膠囊劑的形式，例如是呈速釋或者緩釋的片劑或膠囊劑的形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其中每個(gè)片劑或膠囊劑中包含O.r5mg的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，或者它們的溶劑合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9的藥物組合物，其中所述藥學(xué)可接受的輔料包括鎂鹽，例如但不限于碳酸鎂、碳酸氫鎂、硅酸鎂、硬脂酸鎂；進(jìn)一步，所述式I化合物與鎂鹽的重量比為1:0.1" 0,例如重量比為1:0. 2^5 ;進(jìn)一步，所述藥物組合物包含下式I所示化合物 (S)-(-)-2-氨基_6-(丙氨基)-4，5,6, 7-四氫苯并噻唑
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療神經(jīng)疾病的四氫苯并噻唑衍生物。具體地，本發(fā)明公開的化合物中包含下式I所示化合物(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氫苯并噻唑或其藥學(xué)可接受的鹽，或者它們的溶劑合物。本發(fā)明化合物和組合物可以用來治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
文檔編號(hào)C07D277/82GK103058953SQ20131000107
公開日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2013年1月1日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月22日
發(fā)明者劉煒 申請(qǐng)人:劉煒