一種(r,r)-福莫特羅酒石酸鹽的不對稱合成方法
【專利摘要】本發(fā)明以(S，S)-CsDPEN與過渡金屬絡合物為催化劑，以α-溴代酮為原料進行不對稱氫轉移反應得到手性醇中間體，然后經過硝基還原，甲酰化，環(huán)化等反應步驟，得到關鍵中間體FM?1。接著以Pt/C為催化劑，α-甲基苯乙胺為手性助劑合成中間體FM?2-3，經酒石酸成鹽，游離，脫α-甲基苯乙基以及與苯甲醛反應后制備手性胺中間體FM?2。兩個關鍵中間體反應偶聯后，去除保護基得到(R，R)福莫特羅FM4。FM4與酒石酸成鹽制備得到目標產物(R，R)-福莫特羅酒石酸鹽FM?5。本發(fā)明用不對稱氫轉移和手性助劑的方法合成(R，R)-福莫特羅，取得了較高的產率和很好的ee值，與化學拆分方法合成手性福莫特羅相比，有總產率較高，反應條件溫和，成本低廉等優(yōu)點，有利于工業(yè)生產。
【專利說明】一種(R，R)-福莫特羅酒石酸鹽的不對稱合成方法
【技術領域】
[0001](R，R)-福莫特羅酒石酸鹽的不對稱氫轉移合成方法，涉及合成光學純β2_腎上腺受體激動劑福莫特羅的新方法，屬于手性β 2-腎上腺受體激動劑合成【技術領域】。
【背景技術】
[0002]本發(fā)明涉及具有顯著療效的長效抗哮喘藥物_(R，R)福莫特羅的合成。結構如下:
[0003]
【權利要求】
1.(R，R)-福莫特羅酒石酸鹽的不對稱氫轉移合成方法，其特征在于: 第一步:4_芐氧基-3-硝基苯乙酮(FM1-2)的制備 以4-羥基-3-硝基苯乙酮(FMl-1)為原料，與芐基氯、碳酸鉀、碘化鉀在丙酮中回流反應12-72h，制備得到芐基保護產物FM1-2 ； 第二步:1-(4-(芐氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(FM1-3)的制備將第一步制得的化合物FM1-2與液溴按1: 0.5-1.5摩爾比投料，0-401:反應12-4811，得α-溴代酮產物粗品，重結晶后得FM1-3 ;其中反應溶劑可選冰醋酸、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、THF;重結晶溶劑可選乙醇、甲醇、乙酸乙酯； 第三步:(S，S) -CsDPEN(L-3)的制備 D-樟腦-10-磺酸(L-1)在氮氣保護下與二氯亞砜加熱回流反應12-24h得中間體L-2 ；L-2與(13，25)-1，2-二苯基乙二胺在二氯甲烷反應6~811制備得1^-3粗品；甲醇重結晶2~3次得白色絮狀固體L-3; 第四步:(R)_1_(4-(節(jié)氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(FM1-4)的制備氮氣保護下，(S，S)-CsDPEN(L-3)與過渡金屬試劑在水溶液中攪拌反應l_6h制備得到手性催化劑，反應溫度為20-40°C ;反應完全后加入FM1-3的二氯甲烷溶液，攪拌反應4-24h，反應溫度為20-60°C ;反應完畢后用二氯甲烷萃取，濃縮后得粗產物，粗產物經柱層析后得到(R)-l_(4-(芐氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(FM1-4);其中過渡金屬可選用Rh、Ru、Pd、Ir ； 第五步:(R)-1-(4-(芐氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(FM1-5)的制備將第三步制備的手性醇中間體FM1-4在Pt/C催化下氫化得(R)-1- (4-(芐氧基)-3-氨基苯基)-2-溴乙醇，然后甲?；玫紽M1-5粗品，重結晶后制備得到光學純度大于99%的FM1-5 ;其中氫化反應的氫氣壓力為l_5MPa，反應時間12_24h，溫度30_60°C，反應加入二甲硫醚，用量為0.5% mol ;甲酰化試劑可選甲酸/醋酸酐體系、甲酸/吡啶體系；重結晶溶劑可選用甲醇、乙醇、氯仿、乙酸乙酯； 第六步:(R) _N_ (2-(節(jié)氧基)-5-(環(huán)氧乙基)苯基)甲酸胺FMl的制備(R)-1-(4-(芐氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇FM1-5與碳酸鉀在甲醇-四氫呋喃混合溶劑中室溫反應2h，萃取、干燥后得到中間體(R)-N-(2-(芐氧基)-5-(環(huán)氧乙基)苯基)甲酰胺FMl ； 第七步:(R)-N-芐基-1-(4-甲氧基苯基)-2_丙胺(FM2)的制備以對甲氧基苯基丙酮(FM2-1)為原料，(R)-a-甲基苯乙胺(FM2-1)為手性助劑，在5% Pt/C催化下氫化得到手性胺中間體(R，R)-l-(4-甲氧基苯基)-Ν-(1-苯基乙基)-2-丙胺FM2-3，其中反應溫度為0-60°C，反應溶劑可選甲醇、乙醇、四氫呋喃，氫氣壓力為l-5MPa ；FM2-3在乙醇-水溶液中與(L) -(+)-酒石酸回流反應l_4h，冷卻、抽濾得微紅色的針狀晶體，重結晶得FM2-3的酒石酸鹽，重結晶溶劑為乙醇/水=I: 0.1-10 ；FM2-3的酒石酸鹽在乙醇溶液中與氫氧化鈉室溫攪拌2h，脫溶，加入水和二氯甲烷萃取，有機相脫溶后得淡黃色油狀液體FM2-3 ;將FM2-3溶于甲醇溶液中，10% Pd/C催化氫化得無色透明液體；將無色透明液體溶于甲醇，再加入10% Pt/C和苯甲醛，室溫氫化，攪拌反應l_4h，抽濾，得無色透明液體(R)-N-芐基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺FM2 ； 第八步:(R，R)-N-芐基-N-[1-(4-甲氧基苯基)_異丙基]-2-羥基-2-(4-芐氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺(FM3)的制備 將第六步和第七步制備的FMl和FM2在無溶劑條件下120°C反應6_24h，得到FM3粗產物，柱層析后得(R，R，R)-N-(l-苯基乙基)-N-[l-(4-甲氧基苯基)異丙基)_2_羥基-2-(4-芐氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺FM3 ； 第九步:(R，R) -3-甲酰胺基-4-羥基-α - (N-(1-甲基-2- (ρ-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)芐醇(FM4)的制備 將第八步制備的(R，R) -N-芐基-N-[1- (4-甲氧基苯基)-異丙基]-2-羥基-2- (4-芐氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺FM3在Pd/C催化下氫化去除保護基團，得到(R，R)-3-甲酰胺基-4-羥基-α-(Ν_(1-甲基-2-(ρ-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)芐醇(FM4)，即光學純的福莫特羅；其中催化劑Pd/C用量為10 %底物量，反應溶劑可選甲醇、乙醇，溫度15-40 V，反應時間4-24h ； 第十步:(R，R)-福莫特羅酒石酸鹽(FM)鹽制備 將第九步制備的FM4加入甲苯/異丙醇混合溶液中，攪拌至完全溶解，加入酒石酸水溶液，攪拌2-6h，抽濾，洗滌，干燥，得FM5粗品；其中甲苯:異丙醇體積比為10: 1-1: 10；反應溫度20-60°C ;將FM5粗品溶于40-55°C的異丙醇中，攪拌反應l_2h，將溫度緩慢降至25°C，攪拌lh，抽濾，洗滌，干燥，得(R，R)-福莫特羅酒石酸鹽(FM5)。
2.根據權利要求1所述的(R，R)-福莫特羅的不對稱氫轉移合成方法，其特征在于:所述的第二步的的1-(4-(芐氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(FM3)制備，重結晶溶劑優(yōu)選乙醇、乙酸乙酯。
3.根據權利要求1所述(R，R)-福莫特羅的不對稱氫轉移合成方法，其特征在于:所述第四步(R) _1_ (4-(節(jié)氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇⑷制備，催化劑為(S,S) -CsDPEN(L-3)與過渡金屬試劑形成的絡合物，過渡金屬優(yōu)選Rh、Ru。
4.根據權利要求1所述(R，R)-福莫特羅的不對稱氫轉移合成方法，其特征在于:所述的第五步的(R) _1_ (4-(節(jié)氧基)-3-甲酸氨基苯基)-2-溴乙醇(FM1-5)的制備，重結晶溶劑優(yōu)選氯仿、乙酸乙酯。
【文檔編號】C07C51/41GK103664677SQ201210325376
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月5日 優(yōu)先權日:2012年9月5日
【發(fā)明者】黎星術, 黃玲, 盧傳君, 羅宗化, 劉寶, 梁烽焱, 張 浩 申請人:中山大學, 廣東一力集團制藥有限公司