一種制備哌馬色林半酒石酸鹽晶型c的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備哌馬色林半酒石酸鹽晶型C的方法，包括以下步驟：①、惰性氣體保護下，將哌馬色林游離堿加入到丁酮中，溶解后，加入酒石酸，反應，得到反應液；②、取步驟①所得反應液，析晶，過濾，干燥，即得哌馬色林半酒石酸鹽晶型C。本發(fā)明方法采用哌馬色林游離堿為原料，成功地制備得到了哌馬色林半酒石酸鹽晶型C；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明方法簡便、安全、環(huán)保，攪拌析晶的時間從3天縮短到了2～3小時，大大提高了生產(chǎn)效率，經(jīng)濟效益好，非常適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種制備哌馬色林半酒石酸鹽晶型C的方法
技術(shù)領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備哌馬色林半酒石酸鹽晶型C的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 哌馬色林半酒石酸鹽，化學名為N-(4_氟苯甲基)-N-(l-甲基哌啶-4-基)-^-(4-(2-甲基丙氧基）苯基甲基）尿素酒石酸鹽（2 :1)，英文名為urea，N-[ (4-f luorophenyl) methyl]-N-(1-methy1-4-piperidinyl)-N7-[[4-(2-methylpropoxy)phenylJmethyl]-, (2R,3R)_2,3_dihydroxybutanedioate(2:1)，是一種5-輕色胺2A受體反向激動劑，主要用 于治療出現(xiàn)幻覺或妄想癥等精神疾病的帕金森癥患者，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 中國專利CN 102153505 A報道了一種哌馬色林半酒石酸鹽晶型C，具有良好的穩(wěn) 定性和水溶解性，其制備方法分為兩種：
[0005] (1)需要晶種:在哌馬色林半酒石酸鹽形成晶型C的過程中，需要加入晶型C作為晶 種，實施例33~36、38~46、54均是如此，其缺點是：在沒有晶型C或無法獲得晶型C的情況 下，該方法根本無法實施；
[0006] (2)無需晶種:將25g哌馬色林半酒石酸鹽懸浮于100ml THF中，并將懸浮液在30°C 下攪拌3天，將固體濾出并在40°C下減壓干燥2小時，得到晶型C，其缺點是:攪拌析晶的時間 長達3天，生產(chǎn)效率很低，經(jīng)濟效益差，不適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 為了克服現(xiàn)有方法的缺陷和不足，需要對哌馬色林半酒石酸鹽晶型C的制備方法 作進一步的改進。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種制備哌馬色林半酒石酸鹽晶型C的方法。
[0009] 本發(fā)明提供的一種制備哌馬色林半酒石酸鹽晶型C的方法，包括以下步驟：
[0010] ①、惰性氣體保護下，將哌馬色林游離堿加入到丁酮中，溶解后，加入酒石酸，反 應，得到反應液；
[0011] 其中，所述哌馬色林游離堿與丁酮的重量體積比為1:5~1 Og/ml，所述哌馬色林游 離堿與酒石酸的摩爾比為1: 〇. 45~0.55;
[0012] ②、取步驟①所得反應液，析晶，過濾，干燥，即得哌馬色林半酒石酸鹽晶型C。
[0013] 進一步的，步驟①中，所述惰性氣體選自氮氣、氬氣中的任意一種或兩種;所述酒 石酸選自L-酒石酸、D-酒石酸或內(nèi)消旋酒石酸。
[0014] 進一步的，步驟①中，所述溶解為攪拌溶解，攪拌溶解的時間為1~2小時，攪拌溶 解時的溫度為50°C~65°C ;所述反應的時間為8~10小時，所述反應時的溫度為50°C~65 Γ。
[0015] 進一步的，步驟①中，所述哌馬色林游離堿是由以下步驟制備得到：
[0016] a、將4-異丁氧基芐胺加入到甲苯中，于1°C~5°C下加入氯化氫氣體，于97°C~103 °C下加入光氣，降溫至80°C~85°C，反應完后，冷卻，得到異氰酸酯的甲苯溶液；
[0017] 其中，所述4-異丁氧基芐胺與甲苯的重量比為1:4~5,所述4-異丁氧基芐胺與氯 化氫氣體的摩爾比為1:1.05~1.20,所述4-異丁氧基節(jié)胺與光氣的摩爾比為1:1.4~1.7;
[0018] b、將步驟a所得異氰酸酯的甲苯溶液加入到4-(4-氟芐基氨基）-1_甲基哌啶 (21.7g)的四氫呋喃溶液中，反應完后，減壓濃縮，除去溶劑，得到哌馬色林；
[0019] 其中，所述異氰酸酯與4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶的摩爾比為1:0.9~1，所述 4-(4_氟芐基氨基)_1_甲基哌啶與四氫咲喃的重量比為1:8~10;
[0020] C、在40°C~45°C條件下，將步驟b所得哌馬色林，與酒石酸一起加入乙醇中，攪拌1 小時，冷卻至10 °C~20 °C攪拌4~6小時，析出固體，過濾，洗滌，真空干燥，得到哌馬色林半 酒石酸鹽粗品；
[0021 ] 其中，所述哌馬色林與酒石酸的摩爾比為1:0.5~0.6，所述酒石酸與乙醇的重量 比為1:25~30;
[0022] d、將步驟c所得哌馬色林半酒石酸鹽粗品加入到乙醇中，溶解后，于10 °C~20 °C下 攪拌4~6小時，析出固體，過濾，洗滌，真空干燥，得到哌馬色林半酒石酸鹽；
[0023]其中，所述哌馬色林半酒石酸鹽粗品與乙醇的比例為1:4~6g/ml;
[0024] e、將步驟d所得哌馬色林半酒石酸鹽與水、甲苯、30%氫氧化鈉水溶液混勻，于30 °C~40 °C攪拌1~2小時，靜置分層，取有機層，洗滌，干燥，過濾，于50 °C~55 °C下減壓濃縮 干燥，得到哌馬色林游離堿；
[0025] 其中，所述哌馬色林半酒石酸鹽與水的重量體積比為1:8~10g/ml，所述哌馬色林 半酒石酸鹽與甲苯的重量體積比為1:5~8g/ml，所述哌馬色林半酒石酸鹽與氫氧化鈉的摩 爾比為1:2.5~3.0。
[0026]進一步的，步驟b中，所述反應時的溫度為40°C~45°C;所述減壓濃縮時的溫度為 40°C~50°C ;步驟c中，所述真空干燥時的溫度為40°C~45°C，所述真空干燥的時間為7~9 小時;步驟d中，所述真空干燥時的溫度為40°C~45°C，所述真空干燥的時間為7~9小時。 [0027]進一步的，步驟②中，所述析晶時的溫度為10°C~20°C。
[0028] 進一步的，步驟②中，所述析晶的時間為2~3小時。
[0029] 進一步的，步驟②中，所述析晶為攪拌析晶。
[0030] 進一步的，步驟②中，所述干燥時的溫度為40°C~60°C，所述干燥的時間為2~8小 時;優(yōu)選的，所述干燥時的溫度為40°C~45°C ;所述干燥的時間為6~8小時。
[0031 ]進一步的，步驟②中，所述干燥為真空干燥。
[0032] 本發(fā)明方法采用哌馬色林游離堿為原料，成功地制備得到了哌馬色林半酒石酸鹽 晶型C;與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明方法簡便、安全、環(huán)保，攪拌析晶的時間從3天縮短到了2~3 小時，大大提高了生產(chǎn)效率，經(jīng)濟效益好，非常適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
[0033] 顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離 本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
[0034] 以下通過實施例形式的【具體實施方式】，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細說 明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容 所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
【附圖說明】
[0035] 圖1為本發(fā)明實施例1所得哌馬色林半酒石酸鹽晶型C的HPLC圖。
[0036] 圖2為本發(fā)明實施例1所得哌馬色林半酒石酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖。
[0037] 圖3為對比例1所得產(chǎn)物的X-射線粉末衍射圖。
[0038] 圖4為對比例2所得產(chǎn)物的X-射線粉末衍射圖。
[0039] 圖5為對比例3所得產(chǎn)物的X-射線粉末衍射圖。
[0040] 圖6為對比例4所得產(chǎn)物的X-射線粉末衍射圖。
[0041 ]圖7為對比例5所得產(chǎn)物的X-射線粉末衍射圖。
[0042]圖8為對比例6所得產(chǎn)物的X-射線粉末衍射圖。
【具體實施方式】
[0043]本發(fā)明【具體實施方式】中使用的原料、設備均為已知產(chǎn)品，通過購買市售產(chǎn)品獲得。
[0044] 實施例1
[0045] 1、哌馬色林游離堿可以通過購買市售產(chǎn)品獲得，也可以通過中國專利CN 102153505A的制備方法制備得到，還可以通過以下方法制備得到：
[0046]將4-異丁氧基芐胺（17.9g)溶解于甲苯(73.0g)溶液中，將甲苯溶液冷卻至1~5°C 然后通入氯化氫氣體(4.0g)，保持溫度于10°C下，畢，加熱至97~103°C，通過導管導入光氣 (16.2g)，添加結(jié)束后，降溫至80~85 °C，TLC檢測反應畢，停反應，冷卻至室溫，得到異氰酸 酯的甲苯溶液。
[0047]于40°C下將上述異氰酸酯的甲苯溶液滴加入到4-(4-氟芐基氨基）-1_甲基哌啶 (21.7g)的四氫呋喃（195g)溶液中，攪拌反應3小時，TLC檢測反應畢，于50 °C下減壓濃縮除 去溶劑，于20~25°C將乙醇（132.0g)加入殘物中，加熱至40~45°C溶解完全。然后于40~45 °C將酒石酸(8.2g)的乙醇(96.0g)溶液加入上面的溶液中，攪拌1小時，然后冷卻至10~20 。(:攪拌5小時，析出固體，過濾，濾餅用15.0g乙醇洗滌，于40~45 °C真空干燥8小時，得40.2g 粗品，收率82.0%。
[0048] 將哌馬色林半酒石酸鹽粗品（40.0g)和乙醇（160.0g)加入反應瓶中，攪拌下加熱 回流溶清，然后冷卻至10~20 °C攪拌5小時，析出大量白色固體，過濾，濾餅用10.0g乙醇洗 滌，于40~45°C真空干燥8小時，得32.5g哌馬色林半酒石酸鹽，收率81.3%。
[0049] 將哌馬色林半酒石酸鹽(32.0g)、水(280.0g)、甲苯（170.0g)加入反應瓶中，攪拌， 然后將氫氧化鈉(7.6g)30%水溶液加入反應瓶中，于30~40°C攪拌1小時，溶液澄清，測pH 達到12到14，靜置分層，有機層用水(20.0g)洗滌，無水硫酸鈉（10.0g)干燥5小時，過濾，于 50~55°C減壓濃縮干，得26.7g哌馬色林游離堿，收率98.2%。
[0050] 2、制備哌馬色林半酒石酸鹽晶型C
[00511氮氣保護下，將5.0g哌馬色林游離堿和50ml丁酮加入反應瓶中，加熱至50~65°C， 攪拌1小時，溶解澄清，然后將0.88g L-( + )_酒石酸加入反應瓶中，于50~65°C攪拌反應8小 時，冷卻至15°C，攪拌析晶2小時，過濾，固體于40~45 °C真空干燥7小時，得5.2g白色固體， 即為哌馬色林半酒石酸鹽晶型C，收率88.4%，色譜純度99.9%，見圖1。
[0052] 使用Cu-Ka輻射，對所得白色固體進行X-射線粉末衍射分析，結(jié)果見圖2和表1。
[0053] 表1、實施例1所得產(chǎn)物的X-射線粉末衍射分析結(jié)果
[0054]
[0055] 結(jié)果表明，本發(fā)明方法采用哌馬色林游離堿為原料，成功地制備得到了哌馬色林 半酒石酸鹽晶型C;與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明方法簡便、安全、環(huán)保，攪拌析晶的時間從3天縮 短到了 2~3小時，大大提高了生產(chǎn)效率，經(jīng)濟效益好，非常適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
[0056] 對比例1
[0057] 氮氣保護下，將哌馬色林半酒石酸鹽（晶型A)1.0g溶于20ml二氯甲烷中，于室溫下 滴加入30ml正庚烷中，析出白色固體，過濾，固體于40~45 °C真空干燥7小時，得白色固體； 使用Cu-Ka輻射，對所得白色固體進行X-射線粉末衍射分析，結(jié)果見圖3和表2。
[0058]表2、對比例1所得產(chǎn)物的X-射線粉末衍射分析結(jié)果
[0059]
[0060] 對比例2
[0061] 氮氣保護下，將哌馬色林半酒石酸鹽（晶型A )0.7g和15ml甲基叔丁基醚加入反應 瓶，于40~45°C下攪拌反應24小時，冷卻至室溫，過濾，固體于40~45°C真空干燥7小時，得 白色固體;使用Cu-Ka輻射，對所得白色固體進行X-射線粉末衍射分析，結(jié)果見圖4和表3。
[0062] 表3、對比例2所得產(chǎn)物的X-射線粉末衍射分析結(jié)果
[0063]
[0064] 對比例3
[0065] 氮氣保護下，將哌馬色林半酒石酸鹽（晶型A) l.Og和20ml 丁酮加入反應瓶，于60~ 65°C下攪拌反應48小時，冷卻至室溫，過濾，固體于40~45°C真空干燥7小時，得白色固體； 使用Cu-Ka輻射，對所得白色固體進行X-射線粉末衍射分析，結(jié)果見圖5和表4。
[0066] 表4、對比例3所得產(chǎn)物的X-射線粉末衍射分析結(jié)果
[0067]
[0068] 對比例4
[0069] 氮氣保護下，將哌馬色林半酒石酸鹽（晶型A)1.0g和5ml四氫呋喃加入反應瓶，于 30~35°C下攪拌反應72小時，冷卻至室溫，過濾，固體于40~45°C真空干燥7小時，得白色固 體;使用Cu-Ka輻射，對所得白色固體進行X-射線粉末衍射分析，結(jié)果見圖6和表5。
[0070] 表5、對比例4所得產(chǎn)物的X-射線粉末衍射分析結(jié)果
[0071]
[0072] 對比例5
[0073] 氮氣保護下，將哌馬色林半酒石酸鹽（晶型A) 2.0g和16ml甲苯加入反應瓶，加熱至 80°C，溶解完全，停加熱，攪拌下自然降溫至室溫，析出固體，過濾，固體于40~45°C真空干 燥7小時，得白色固體;使用Cu-Ka輻射，對所得白色固體進行X-射線粉末衍射分析，結(jié)果見 圖7和表6。
[0074] 表6、對比例5所得產(chǎn)物的X-射線粉末衍射分析結(jié)果
[0075]
[0076] 對比例6
[0077] 氮氣保護下，將哌馬色林半酒石酸鹽（晶型A)2.0g和15ml乙腈加入反應瓶，于65~ 70°C下攪拌反應24小時，冷卻至室溫，過濾，固體于40~45 °C真空干燥7小時，得白色固體； 使用Cu-Ka輻射，對所得白色固體進行X-射線粉末衍射分析，結(jié)果見圖8和表7。
[0078] 表7、對比例6所得產(chǎn)物的X-射線粉末衍射分析結(jié)果
[0079]
[0080] 結(jié)果表明，在對比例1~6的工藝步驟和條件下，均不能制備得到哌馬色林半酒石 酸鹽晶型C。
【主權(quán)項】
1. 一種制備哌馬色林半酒石酸鹽晶型C的方法，其特征在于:包括以下步驟： ① 、惰性氣體保護下，將哌馬色林游離堿加入到丁酮中，溶解后，加入酒石酸，反應，得 到反應液； 其中，所述哌馬色林游離堿與丁酮的重量體積比為1:5~10g/ml，所述哌馬色林游離堿 與酒石酸的摩爾比為1:0.45~0.55; ② 、取步驟①所得反應液，析晶，過濾，干燥，即得哌馬色林半酒石酸鹽晶型C。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:步驟①中，所述惰性氣體選自氮氣、氬氣中 的任意一種或兩種;所述酒石酸選自L-酒石酸、D-酒石酸或內(nèi)消旋酒石酸。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:步驟①中，所述溶解為攪拌溶解，攪拌溶解 的時間為1~2小時，攪拌溶解時的溫度為50°C~65°C ;所述反應的時間為8~10小時，所述 反應時的溫度為50 °C~65 °C。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:步驟①中，所述哌馬色林游離堿是由以下 步驟制備得到： a、 將4-異丁氧基芐胺加入到甲苯中，于1°C~5°C下加入氯化氫氣體，于97 °C~103°C下 加入光氣，降溫至80°C~85°C，反應完后，冷卻，得到異氰酸酯的甲苯溶液； 其中，所述4-異丁氧基芐胺與甲苯的重量比為1:4~5,所述4-異丁氧基芐胺與氯化氫 氣體的摩爾比為1:1.05~1.20,所述4-異丁氧基芐胺與光氣的摩爾比為1:1.4~1.7; b、 將步驟a所得異氰酸酯的甲苯溶液加入到4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶(21.7g)的 四氫呋喃溶液中，反應完后，減壓濃縮，除去溶劑，得到哌馬色林； 其中，所述異氰酸酯與4-(4-氟芐基氨基）-1-甲基哌啶的摩爾比為1:0.9~1，所述4-(4_氟芐基氨基)_1_甲基哌啶與四氫咲喃的重量比為1:8~10; c、 在40°C~45 °C條件下，將步驟b所得哌馬色林，與酒石酸一起加入乙醇中，攪拌1小 時，冷卻至10 °C~20 °C攪拌4~6小時，析出固體，過濾，洗滌，真空干燥，得到哌馬色林半酒 石酸鹽粗品； 其中，所述哌馬色林與酒石酸的摩爾比為1: 〇. 5~0.6，所述酒石酸與乙醇的重量比為 1:25~30; d、 將步驟c所得哌馬色林半酒石酸鹽粗品加入到乙醇中，溶解后，于10 °C~20 °C下攪拌 4~6小時，析出固體，過濾，洗滌，真空干燥，得到哌馬色林半酒石酸鹽； 其中，所述哌馬色林半酒石酸鹽粗品與乙醇的比例為1:4~6g/ml; e、 將步驟d所得哌馬色林半酒石酸鹽與水、甲苯、30 %氫氧化鈉水溶液混勻，于30 °C~ 40 °C攪拌1~2小時，靜置分層，取有機層，洗滌，干燥，過濾，于50 °C~55 °C下減壓濃縮干燥， 得到哌馬色林游離堿； 其中，所述哌馬色林半酒石酸鹽與水的重量體積比為1:8~10g/ml，所述哌馬色林半酒 石酸鹽與甲苯的重量體積比為1:5~8g/ml，所述哌馬色林半酒石酸鹽與氫氧化鈉的摩爾比 為1:2.5~3.0〇5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于：步驟b中，所述反應時的溫度為40°C~45 °C ;所述減壓濃縮時的溫度為40°C~50°C ;步驟c中，所述真空干燥時的溫度為40°C~45°C， 所述真空干燥的時間為7~9小時；步驟d中，所述真空干燥時的溫度為40 °C~45 °C，所述真 空干燥的時間為7~9小時。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟②中，所述析晶時的溫度為10°C~20 Γ。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:步驟②中，所述析晶的時間為2~3小時。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:步驟②中，所述析晶為攪拌析晶。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟②中，所述干燥時的溫度為40°C~60 °C，所述干燥的時間為2~8小時；優(yōu)選的，所述干燥時的溫度為40 °C~45°C ;所述干燥的時 間為6~8小時。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:步驟②中，所述干燥為真空干燥。
【文檔編號】C07D211/58GK106008323SQ201610380046
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月30日
【發(fā)明人】龔勝威, 甘鵬, 張振國
【申請人】成都百裕制藥股份有限公司