專利名稱：一種頭孢克洛的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種頭孢克洛的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢克洛是一種半合成第二代口服頭孢菌素，對多種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均具有很強的殺滅作用，具有高效、廣譜和較好的化學穩(wěn)定性，是目前臨床治療細菌感染的重要藥物之一。頭孢克洛自二十世紀七十年代成功上市以來，因其具有廣譜、高效和良好的臨床安全性，一直以來受到人們的廣泛應(yīng)用和高度推崇。傳統(tǒng)上頭孢克洛的制備一般采用7-氨基-3-氯代頭孢烷酸為原料與含氮有機堿反應(yīng)，在催化劑存在下進行?；磻?yīng)，再加入N，N- 二甲基甲酰胺形成復合物，轉(zhuǎn)化才能得到頭孢克洛原料藥。該方法工藝步驟長，合成難度大，產(chǎn)品的收率低、色級不好，從而造成頭孢洛克的生產(chǎn)成本高，銷售價格非常昂貴，限制了頭孢克洛產(chǎn)品的廣泛應(yīng)用，特別是在不富 裕的發(fā)展中國家中不能得到大范圍的臨床應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題是提供一種頭孢克洛的制備方法，該方法工藝路線簡單、原料成本低。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的一個技術(shù)方案是提供一種頭孢克洛的制備方法，包括步驟為
(1)7-氨基-3-氯代頭孢烷酸與含氮有機堿成鹽并溶解于有機溶劑中，得到7-氨基-3-氯代頭孢烷酸溶解液；
(2)以苯甘氨酸鄧鹽和特戊酰氯為原料溶解于有機溶劑中，在吡啶類催化劑的作用下反應(yīng)得到混合酸酐溶液；
(3)7-氨基-3-氯代頭孢烷酸溶解液與混合酸酐溶液在吡啶類催化劑的作用下?；s合反應(yīng)，加入酸水解，分相得到頭孢克洛與酸成鹽的水溶液；
(4)對頭孢克洛與酸成鹽的水溶液脫色，過濾，濾液滴加入水中并同時用堿調(diào)節(jié)pH值至頭孢克洛等電點，養(yǎng)晶，過濾，洗滌，干燥，得到頭孢克洛。在本發(fā)明一個較佳實施例中，步驟(4)中所述水的質(zhì)量是所述7-氨基-3-氯代頭孢烷酸質(zhì)量的1-2倍，所述水是純化水。在本發(fā)明一個較佳實施例中，步驟(4 )中所述堿包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、氨水中的一種或多種。在本發(fā)明一個較佳實施例中，步驟(4)中所述堿是質(zhì)量百分比為10%的氨水。在本發(fā)明一個較佳實施例中，步驟(4)中所述養(yǎng)晶時間是2小時。在本發(fā)明一個較佳實施例中，步驟(4)中所述pH值調(diào)節(jié)為4. 0-5. O。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明的頭孢克洛的制備方法，該方法工藝路線簡短，可采用一步法直接得到頭孢克洛，節(jié)約了工藝時間的同時也大大節(jié)約了生產(chǎn)原料的成本，產(chǎn)品的質(zhì)量收率從傳統(tǒng)的I. 33提高到了 I. 42-1. 45，同時產(chǎn)品的純度高、色級好，能大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施例方式下面對本發(fā)明的較佳實施例進行詳細闡述，以使本發(fā)明的優(yōu)點和特征能更易于被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，從而對本發(fā)明的保護范圍做出更為清楚明確的界定。實施例
(1)稱取50g7-氨基-3-氯代頭孢烷酸溶解于250ml 二氯甲烷中加入500ml四口反應(yīng)瓶中，反應(yīng)體系溫度降至-10°C — -5°C，加入36g四甲基胍，攪拌30分鐘后得到7-氨基-3-氯代頭孢烷酸溶解液； (2)往IOOOml四口反應(yīng)瓶中加入200ml二氯甲烷和IOOml N，N-二甲基乙酰胺，稱取78g苯甘氨酸鄧鹽和0. 05g 4- 二甲胺基吡啶加入到混合溶液中，攪拌10分鐘后，把四口反應(yīng)瓶置于液氮中使反應(yīng)體系溫度降至_35°C—-30°C，往反應(yīng)瓶中滴加31. 8g特戊酰氯，在溫度為_75°C—-65°C的條件下攪拌反應(yīng)I小時，得到混合酸酐溶液；
(3 )把步驟(I)制得的7-氨基-3-氯代頭孢烷酸溶解液滴加到步驟(2 )制得的混合酸酐溶液中，在溫度為_50°C—-40°C下反應(yīng)4小時，通過高效液相色譜法跟蹤檢測反應(yīng)終點，當體系中7-氨基-3-氯代頭孢烷酸含量小于2mg/ml時，反應(yīng)結(jié)束，向體系中加入350g去離子水和55g濃鹽酸，攪拌30分鐘后靜置分層，得到上層為頭孢克洛與酸成鹽的水溶液；
(4 )頭孢克洛與酸成鹽的水溶液中加入活性炭進行脫色，過濾，得到濾液，在反應(yīng)瓶中加入75g純化水，往水中一邊滴加濾液，一邊滴加質(zhì)量百分比為10%的氨水，調(diào)節(jié)反應(yīng)瓶中溶液PH值至頭孢克洛等電點，直至濾液滴加完直至析晶完全，養(yǎng)晶2小時，過濾，用純化水洗滌，干燥，得到72. 5g頭孢克洛，頭孢洛克的質(zhì)量收率是I. 42-1. 45。本發(fā)明揭示的頭孢克洛的制備方法，該方法工藝路線簡短，制得的頭孢克洛與酸成鹽的水溶液不需要通過加入N，N-二甲基甲酰胺形成復合物再得到產(chǎn)品頭孢克洛，可采用一步法直接得到頭孢克洛，節(jié)約了工藝時間的同時也大大節(jié)約了生產(chǎn)原料的成本，產(chǎn)品的質(zhì)量收率從傳統(tǒng)的I. 33提高到了 I. 42-1. 45，同時產(chǎn)品的純度高、色級好，能大規(guī)模生產(chǎn)。以上所述僅為本發(fā)明的實施例，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍，凡是利用本發(fā)明說明書所作的等效結(jié)構(gòu)或等效流程變換，或直接或間接運用在其他相關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域，均同理包括在本發(fā)明的專利保護范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種頭孢克洛的制備方法，其特征在于，包括步驟為 (1)7-氨基-3-氯代頭孢烷酸與含氮有機堿成鹽并溶解于有機溶劑中，得到7-氨基-3-氯代頭孢烷酸溶解液； (2)以苯甘氨酸鄧鹽和特戊酰氯為原料溶解于有機溶劑中，在吡啶類催化劑的作用下反應(yīng)得到混合酸酐溶液； (3)7-氨基-3-氯代頭孢烷酸溶解液與混合酸酐溶液在吡啶類催化劑的作用下酰化縮合反應(yīng)，加入酸水解，分相得到頭孢克洛與酸成鹽的水溶液； (4)對頭孢克洛與酸成鹽的水溶液脫色，過濾，濾液滴加入水中并同時用堿調(diào)節(jié)pH值至頭孢克洛等電點，養(yǎng)晶，過濾，洗滌，干燥，得到頭孢克洛。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢克洛的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所述水的質(zhì)量是所述7-氨基-3-氯代頭孢烷酸質(zhì)量的1-2倍，所述水是純化水。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢克洛的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所述堿包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、氨水中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢克洛的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所述堿是質(zhì)量百分比為10%的氨水。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢克洛的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所述養(yǎng)晶時間是2小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢克洛的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所述pH值調(diào)節(jié)為 4. 0-5. O。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種頭孢克洛的制備方法，包括步驟為7-氨基-3-氯代頭孢烷酸與含氮有機堿成鹽，與苯甘氨酸鄧鹽和特戊酰氯在催化劑的作用下得到的混合酸酐溶液進行?；s合反應(yīng)，加入酸水解并脫色，過濾，濾液滴加入水中并同時用堿調(diào)節(jié)pH值至頭孢克洛等電點，養(yǎng)晶，過濾，洗滌，干燥，得到頭孢克洛。通過上述方式，本發(fā)明提供的一種頭孢克洛的制備方法，該方法工藝路線簡短，可采用一步法直接得到頭孢克洛，節(jié)約了工藝時間的同時也大大節(jié)約了生產(chǎn)原料的成本，產(chǎn)品的質(zhì)量收率提高，同時產(chǎn)品的純度高、色級好，能大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07D501/59GK102796120SQ201210302968
公開日2012年11月28日 申請日期2012年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月24日
發(fā)明者曾潤保, 黃建忠, 呂德新, 王芳 申請人:蘇州中聯(lián)化學制藥有限公司