專利名稱：2-乙氧基萘甲酸的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種2-乙氧基萘甲酸的合成方法，該化合物的主要用途是作為合成半合成抗生素萘夫西林鈉的中間體。
背景技術：
2-乙氧基萘甲酸的唯一用途是作為半合成抗生素萘夫西林鈉的中間體。有關 2-乙氧基萘甲酸制備方法的文獻報道較少，國內(nèi)報道的2-乙氧基萘甲酸制備方法是以 β-萘酚為起始原料，先經(jīng)乙醇乙基化制得2-乙氧基萘，再經(jīng)DMF甲醛化制得2-乙氧基萘甲醛，最后經(jīng)高錳酸鉀氧化得2-乙氧基萘甲酸粗品，再以乙醇精制得2-乙氧基萘甲酸成品。該方法的缺點主要有1)使用過量的乙醇在硫酸作用下與萘酚反應生成2-乙氧基萘，由于反應溫度高、反應時間長，易導致較多的副反應，原料消耗多且廢水排放量大；2) 以過量的高錳酸鉀氧化2-乙氧基萘甲醛制備2-乙氧基萘甲酸時，會產(chǎn)生粘稠狀固體副產(chǎn)物，后處理困難，且制備的2-乙氧基萘甲酸還需要在乙醇中精制后才能達到質量要求，成本進一步增加。CN 101781315Α “一種萘夫西林鈉一水合物的合成方法”報道是采用2-羥基-1-萘甲酸為起始原料，滴加硫酸二乙酯或溴乙烷、碘乙烷作為乙基化試劑，再水解兩步反應合成2-乙氧基萘甲酸。然而硫酸二乙酯有劇毒，溴乙烷、碘乙烷價格昂貴，不便于工業(yè)應用，同時反應得到的乙基化產(chǎn)物還需要使用乙醚進行提取，更不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種生產(chǎn)過程簡單，反應副產(chǎn)物少、節(jié)約成本、環(huán)境友好、質量優(yōu)良的2-乙氧基萘甲酸的合成方法。本發(fā)明2-乙氧基萘甲酸的合成方法包括以下步驟
1)將2-羥基-1-萘甲醛溶解在無水乙醇中，在催化劑水合硫酸氫鈉存在下回流反應， 回收部分乙醇，剩余溶液倒入純化水中析出2-乙氧基-1-萘甲醛；
2)將2-乙氧基-1-萘甲醛加入丙酮中，升溫溶解，堿性條件下加入過氧化氫反應，回收丙酮，酸化析出2-乙氧基萘甲酸白色結晶固體。本發(fā)明2-乙氧基萘甲酸的合成方法具體包括以下步驟
1)按照2-羥基-1-萘甲醛無水乙醇水合硫酸氫鈉=1 1 2 0.10 0.20 的摩爾比，將2-羥基-1-萘甲醛溶解在無水乙醇中，加入水合硫酸氫鈉，加熱至回流溫度反應4 6h，蒸出無水乙醇投料體積的1/4 1/2，剩余溶液倒入降溫至0 5°C的純化水中， 析出2-乙氧基-1-萘甲醛；
2)按照2-乙氧基-1-萘甲醛丙酮=1 2.5 4的重量比，將2-乙氧基-1-萘甲醛加入丙酮中，升溫至38 40°C使溶解，先加入適量的25 30襯％氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，再于38 40°C下加入適量30wt%過氧化氫，反應2 4h，回收丙酮，將水溶液脫色后， 酸化至pH= 2.0 4.0，析出2-乙氧基萘甲酸白色結晶固體。其中，在步驟2)中，是按照2-乙氧基-1-萘甲醛與氫氧化鈉或氫氧化鉀的摩爾比為1. 05 1. 1 1的比例加入計算量的25 30wt%氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，按照2-乙氧基-1-萘甲醛與過氧化氫的摩爾比為1.05 1.1 1的比例加入計算量的30wt%過氧
化氫。 本發(fā)明合成2-乙氧基萘甲酸使用的起始原料2-羥基-1-萘甲醛是染料、熒光增白劑等有機合成的中間體，國內(nèi)有充足的供應，價廉易得。在乙基化、氧化兩步反應制備白色結晶中間體2-乙氧基萘甲酸的過程中，第一步使用水合硫酸氫鈉代替硫酸作為催化劑， 具有性質穩(wěn)定，催化活性高，用量少，廢酸水排放減少等優(yōu)點，而且可以避免對設備的腐蝕， 縮短反應時間，降低生產(chǎn)成本；第二步使用過氧化氫代替高錳酸鉀作為氧化劑，割除了固體副產(chǎn)物發(fā)粘難處理，環(huán)保不達標等弊端，同時還減少了原料的消耗，縮短了工序，降低了生產(chǎn)成本。
具體實施例方式實施例1。在干燥的反應罐中加入50kg無水乙醇，攪拌下加入50kg2_羥基-1-萘甲醛，溶清后細流加入4kg水合硫酸氫鈉，加熱回流反應6h，蒸出15kg乙醇，剩余溶液趁熱壓入預先加入800L純化水并降溫至0 5°C的結晶罐中，攪拌使結晶析出，Ih后停攪拌，甩濾，用純化水洗滌，甩干，于真空干燥箱內(nèi)50 60°C干燥2h，得淡黃色結晶固體2-乙氧基-1-萘甲醛 55kg,收率 94. 6%。產(chǎn)物熔點113°C，與文獻報道值109 113°C相符；元素分析結果為C 77. 83% ；H 5. 94% ；0 15. 89%;與 2-乙氧基-1-萘甲醛(C13H12O2)的理論計算值C 77. 91% ；H 5. 99% ；0 15. 98%基本相符；以上表征結果證明得到的產(chǎn)物為2-乙氧基-1-萘甲醛。在反應罐中加入200L丙酮、攪拌下加入55kg 2_乙氧基萘甲醛，升溫至38°C 使之溶解，溶清后細流加入38kg 30襯％氫氧化鈉溶液，再升溫至40°C，緩慢加入33kg 30wt%過氧化氫，加完后保溫反應2h，回收丙酮。剩余水溶液中加入活性炭2kg，攪拌20min， 過濾活性炭，濾液降溫至室溫。細流加入25wt%鹽酸溶液，調(diào)節(jié)至溶液的pH = 2. 5，繼續(xù)攪拌半小時，甩濾，用純化水洗滌，于真空干燥箱40 50°C干燥4h，得2-乙氧基萘甲酸白色結晶固體54kg，收率91. 1%，HPLC法測定含量95. 5%。產(chǎn)物熔點145°C，與文獻報道值141 145 °C相符；元素分析結果為C72. 21% ； H5. 53% ；0 22. 17% ；與 2-乙氧基萘甲酸(C13H12O3)的理論計算值:C72. 22% ；H5. 56% ； N37. 16% ；0 22. 22%基本相符；以上表征結果證明得到的產(chǎn)物為2-乙氧基-1-萘甲醛。實施例2。在干燥的反應罐中加入IOOkg無水乙醇，攪拌下加入50kg2_羥基-1-萘甲醛，溶清后細流加入8kg水合硫酸氫鈉，加熱回流反應4h，蒸出50kg乙醇，剩余溶液趁熱壓入預先加入800L純化水并降溫至0 5°C的結晶罐中，攪拌使結晶析出，Ih后停攪拌，甩濾，用純化水洗滌，甩干，于真空干燥箱內(nèi)50 60°C干燥2h，得淡黃色結晶固體2-乙氧基-1-萘甲醛 55. 8kg，熔點 lire,收率 96. 6%。在反應罐中加入180L丙酮、攪拌下加入55kg 2_乙氧基萘甲醛，升溫至40°C 使之溶解，溶清后細流加入66kg 25wt%氫氧化鉀溶液，緩慢加入34kg 30wt%過氧化氫，力口完后保溫反應3h，回收丙酮。剩余水溶液中加入活性炭2kg，攪拌20min，過濾活性炭，濾液降溫至室溫。細流加入25wt%鹽酸溶液，調(diào)節(jié)至溶液的pH= 3.0，繼續(xù)攪拌半小時，甩濾，用純化水洗滌，于真空干燥箱40 50°C干燥4h，得2-乙氧基萘甲酸白色結晶固體55. 2kg，收率93. 1%，HPLC法測定含量96. 3%。實施例3在干燥的反應罐中加入80kg無水乙醇，攪拌下加入50kg2_羥基-1-萘甲醛，溶清后細流加入6kg水合硫酸氫鈉，加熱回流反應5h，蒸出35kg乙醇，剩余溶液趁熱壓入預先加入800L純化水并降溫至0 5°C的結晶罐中，攪拌使結晶析出，Ih后停攪拌，甩濾，用純化水洗滌，甩干，于真空干燥箱內(nèi)50 60°C干燥2h，得淡黃色結晶固體2-乙氧基-1-萘甲醛 55. 3kg，熔點 112°C，收率 95. 1%。在反應罐中加入150L丙酮、攪拌下加入55kg 2_乙氧基萘甲醛，升溫至38°C 使之溶解，溶清后細流加入40kg 30襯％氫氧化鈉溶液，再升溫至40°C，緩慢加入34kg 30wt%過氧化氫，加完后保溫反應4h，回收丙酮。剩余水溶液中加入活性炭2kg，攪拌20min， 過濾活性炭，濾液降溫至室溫。細流加入25wt%鹽酸溶液，調(diào)節(jié)至溶液的pH = 4. 0，繼續(xù)攪拌半小時，甩濾，用純化水洗滌，于真空干燥箱40 50°C干燥4h，得2-乙氧基萘甲酸白色結晶固體55kg，收率92. 8%，HPLC法測定含量97. 8%。
權利要求
1.2-乙氧基萘甲酸的合成方法，包括以下步驟1)將2-羥基-1-萘甲醛溶解在無水乙醇中，在催化劑水合硫酸氫鈉存在下回流反應， 回收部分乙醇，剩余溶液倒入純化水中析出2-乙氧基-1-萘甲醛；2)將2-乙氧基-1-萘甲醛加入丙酮中，升溫溶解，堿性條件下加入過氧化氫反應，回收丙酮，酸化析出2-乙氧基萘甲酸白色結晶固體。
2.根據(jù)權利要求1所述的2-乙氧基萘甲酸的合成方法，包括以下步驟1)按照2-羥基-1-萘甲醛無水乙醇水合硫酸氫鈉=1 1 2 0.10 0.20 的摩爾比，將2-羥基-1-萘甲醛溶解在無水乙醇中，加入水合硫酸氫鈉，加熱至回流溫度反應4 6h，蒸出無水乙醇投料體積的1/4 1/2，剩余溶液倒入降溫至0 5°C的純化水中， 析出2-乙氧基-1-萘甲醛；2)按照2-乙氧基-1-萘甲醛丙酮=1 2.5 4的重量比，將2-乙氧基-1-萘甲醛加入丙酮中，升溫至38 40°C使溶解，先加入適量的25 30襯％氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，再于38 40°C下加入適量30wt%過氧化氫，反應2 4h，回收丙酮，將水溶液脫色后， 酸化至pH = 2. 0 4. 0，析出2-乙氧基萘甲酸白色結晶固體；其中，在步驟2)中，是按照2-乙氧基-1-萘甲醛與氫氧化鈉或氫氧化鉀的摩爾比為 1. 05 1. 1 1的比例加入計算量的25 30wt%氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，按照2-乙氧基-1-萘甲醛與過氧化氫的摩爾比為1.05 1.1 1的比例加入計算量的30wt%過氧化 Μ,ο
全文摘要
2-乙氧基萘甲酸的合成方法，將2-羥基-1-萘甲醛溶解在無水乙醇中，在催化劑水合硫酸氫鈉存在下回流反應，回收部分乙醇，剩余溶液倒入純化水中析出2-乙氧基-1-萘甲醛；將2-乙氧基-1-萘甲醛加入丙酮中升溫溶解，堿性條件下加入過氧化氫反應，回收丙酮，酸化析出2-乙氧基萘甲酸白色結晶固體。本發(fā)明生產(chǎn)過程簡單，反應副產(chǎn)物少，節(jié)約成本，環(huán)境友好，產(chǎn)品質量優(yōu)良，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C65/24GK102249903SQ201110138768
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月26日 優(yōu)先權日2011年5月26日
發(fā)明者劉秀蘭, 李忠華, 杜榮, 趙翠峰, 陸晨陽 申請人:華北制藥集團山西博康藥業(yè)有限公司