專利名稱：制備天麻素及其類(lèi)似酚性糖甙式(i)的化學(xué)合成工藝的制作方法
發(fā)明所屬領(lǐng)域本發(fā)明涉及如式(I)所示天麻素及其類(lèi)似酚性糖甙的化學(xué)合成方法。 糖基部份甙元部份式(I)其中，糖基部分可是單糖、雙糖、三糖等，單糖可以是五碳糖、六碳糖、或取代單糖，例如核糖、脫氧核糖、木糖、阿拉伯糖、葡萄糖、阿洛糖、甘露糖、半乳糖、氨基葡萄糖、乳糖、麥芽糖、棉籽糖等等。R1可是C1～C6烷基醇或醛、氫原子，可以在鄰位、間位、對(duì)位。R2可是C1～C6烷基、C1～C6鹵代烷基、C3～C6環(huán)烷基、芳基、氫原子、氨基、硝基、取代氨基、鹵素、羥基，可以在鄰位、間位、對(duì)位。生成的糖甙鍵可以是α型糖甙鍵或β型糖甙鍵。
糖甙化合物的化學(xué)合成方法開(kāi)始于上世紀(jì)初，形成糖基鹵代物活化的方法在糖化學(xué)發(fā)展史上有著舉足輕重的作用，最著名的反應(yīng)有Koenigs-Knorr反應(yīng)[Koenigs，W.And Knorr，E.(1901)，Ber.Dtsch.Chem.Ges.，34，957]，此類(lèi)反應(yīng)中一般均需要加入重金屬銀或汞鹽等。其它的方法，例如，形成糖基三氯乙酰胺活化方法(trichloroacetimidate Method)[Schmidt，R.R.and Kinzy，W.(1994).Adv.Carbohydr.Chem.Biochem.，50，21]，形成糖基硫取代(thioglycoside)，糖基硒取代(selenoglycoside)活化方法等[Garegg，P.J.(1997).Adv.Carbohydr.Chem.Biochem.，52，179.Witczak，Z.J.and Czernecki，S.(1998).Adv.Carbohydr.Chem.Biochem.，53，143.]，需要使用劇毒和昂貴化學(xué)試劑，僅限于實(shí)驗(yàn)室做研究之用，難于用于規(guī)?；a(chǎn)。
近幾十年來(lái)，關(guān)于此類(lèi)小分子糖甙化合物的化學(xué)合成方法有不少的研究報(bào)道，主要有①天麻素的化學(xué)合成[周俊等，天麻的化學(xué)研究II”天麻苷及其類(lèi)似物的合成”化學(xué)學(xué)報(bào)vol.38，No.2，1980年4月]，此化合物的合成路線，用乙酸酐在高氯酸催化下，與葡萄糖作用生成五乙酰葡萄糖，再與紅磷和溴素反應(yīng)，得到溴代乙酰葡萄糖，溴代乙酰葡萄糖與對(duì)羥基苯甲醛縮合，縮合產(chǎn)物經(jīng)還原、乙?；?、皂化、重結(jié)晶等步驟完成天麻素的化學(xué)合成；②熊果甙的化學(xué)合成[李雯等，“熊果甙的相轉(zhuǎn)移催化合成法”，鄭州工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，1999年第20卷第2期]，此化合物的合成路線，用乙酸酐在高氯酸催化下，與葡萄糖作用生成五乙酰葡萄糖，再與紅磷和溴素反應(yīng)，得到溴代乙酰葡萄糖，以四丁基溴化銨為催化劑，在兩相體系(三氯甲烷/水)中溴代乙酰葡萄糖與單乙酰對(duì)苯二酚縮合，縮合產(chǎn)物經(jīng)皂化、重結(jié)晶等步驟，得到最終產(chǎn)物熊果甙；③紅景天甙的化學(xué)合成[李國(guó)青等，”紅景天甙合成方法的改進(jìn)”，中國(guó)藥物化學(xué)雜志，Vol.6，No.2，Jun.1996]，此化合物的合成路線，將原料4-苯甲氧基苯乙醇溶于二氯甲烷和乙醚混合溶液中，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入溴代乙酰葡萄糖和碳酸銀，至反應(yīng)完全，縮合產(chǎn)物經(jīng)皂化、催化加氫，得到最終產(chǎn)物紅景天甙。④金絲桃甙的化學(xué)合成[將忠良等，“金絲桃甙的合成研究”，藥學(xué)學(xué)報(bào)，1994；29(11)]，此合成路線是在吡啶存在下，半乳糖與乙酸酐反應(yīng)，生成的稠狀物溶于冰乙酸，通入干燥溴化氫，完成溴代反應(yīng)，得到α-D-乙酰溴代半乳糖，在反應(yīng)瓶中，攪拌下依次加入5，7，3′，4′-四苯甲酰斛皮素、α-D-乙酰溴代半乳糖、無(wú)水吡啶、氧化銀，86小時(shí)后反應(yīng)完全，分離得到的產(chǎn)物，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，用甲醇、氫氧化鉀回流20分鐘，鹽酸酸化，50％乙醇重結(jié)晶，完成金絲桃甙的化學(xué)合成。
天麻素的化學(xué)合成源于上世紀(jì)七十年代末周俊等人從中藥天麻中分離到一個(gè)新的化合物，經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定為4-羥甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖甙，藥理學(xué)研究表明此化合物具有鎮(zhèn)靜、安眠作用，認(rèn)為是中藥天麻的有效成分，命名為天麻素(gastrodin)。1980年周俊等人完成了天麻素的化學(xué)合成[周俊等，天麻的化學(xué)研究II”天麻苷及其類(lèi)似物的合成”化學(xué)學(xué)報(bào)vol.38，No.2，1980年4月]，在此合成路線中，大量使用毒性較大的紅磷、溴素，存在嚴(yán)重的三廢處理問(wèn)題，對(duì)生產(chǎn)安全和環(huán)境安全都帶來(lái)不利因素，總的收率較低，生產(chǎn)成本較高。此合成路線至今仍被我國(guó)合成天麻素原料藥主要生產(chǎn)企業(yè)所采用。1984年龐其捷等人提出天麻素合成工藝的改進(jìn)方法[龐其捷等人，“天麻素合成方法的改進(jìn)”，醫(yī)藥工業(yè)，1984，33～4]，龐其捷等人的方法中，仍然使用紅磷和溴素，只是將硼氫化鉀還原一步改為Raney鎳催化加氫，沒(méi)有更大的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，而且還面臨新引入重金屬的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明提出一種制備天麻素及其類(lèi)似酚性糖甙式(I)的化學(xué)合成工藝，它用工業(yè)上易得原料乙酸酐和乙酰溴或三溴化磷或五溴化磷來(lái)完成糖基的羥基保護(hù)和半縮醛羥基的溴代反應(yīng)，解決了現(xiàn)行天麻素原料藥生產(chǎn)中使用紅磷、溴素帶來(lái)的對(duì)生產(chǎn)工人身心的傷害和對(duì)環(huán)境的污染破壞問(wèn)題。
本發(fā)明提出的工藝中主要包括兩步關(guān)鍵反應(yīng)，第一步溴代乙酰糖基化合物的合成；第二步溴代乙酰糖基化合物與酚性化合物縮合，生成乙?；Ｗo(hù)的酚性糖甙化合物。采用本發(fā)明生成糖甙的反應(yīng)條件，提高了生成糖甙一步反應(yīng)收率，降低了生產(chǎn)成本，提高勞動(dòng)生產(chǎn)率。
化學(xué)式(I)酚性糖甙的化學(xué)合成工藝，包括如下步驟①以乙酸酐和乙酰溴或三溴化磷或五溴化磷為試劑，通過(guò)與糖基的反應(yīng)，既保護(hù)糖基中的羥基，同時(shí)，溴代半縮醛羥基，得到溴代乙酰糖基化合物；②在丙酮和水反應(yīng)體系中，加入催化劑量的碘離子，以氫氧化鈉或氫氧化鉀為堿試劑，溴代乙酰糖基化合物與酚性化合物按3∶1～1∶3的比例反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束后，得到乙酰基保護(hù)的酚性糖甙化合物；③在甲醇鈉和甲醇或乙醇鈉和乙醇溶液中，脫去乙酰保護(hù)基，獲得最終產(chǎn)物-酚性糖甙化合物。化學(xué)合成工藝如下 x＝3or 5上述糖基保護(hù)和半縮醛羥基的溴代反應(yīng)是用乙酸酐和乙酰溴試劑完成，乙酸酐和乙酰溴試劑的用量為1∶0.1～4。
上述生成酚性糖甙的反應(yīng)，在丙酮和水反應(yīng)體系中，使用催化劑量的碘離子，其用量為酚性化合物的0～1.0當(dāng)量。
上述丙酮與水的混合體系中，丙酮與水的比例范圍在5～1∶1～5之間，堿用量與酚性化合物之比在1∶5～0.2之間，溫度在10～40℃；上述糖基的保護(hù)和半縮醛羥基的溴代反應(yīng)可用乙酸酐和三溴化磷或五溴化磷作試劑完成，乙酸酐與三溴化磷或五溴化磷溴試劑的用量為1∶0.1～4；上述乙?；Ｗo(hù)的酚性糖甙化合物的脫乙酰保護(hù)基反應(yīng)是在甲醇鈉和甲醇溶液或乙醇鈉和乙醇溶液中完成的。
以下就本發(fā)明具體描述如下第一步，溴代乙酰糖基化合物的合成實(shí)施例1 溴代乙酰糖基化合物的制備分兩個(gè)步驟，乙酰化和溴取代。于500ml干凈三口瓶中加入1.5mol的乙酸酐，0.5ml的高氯酸作催化劑，室溫?cái)嚢柘?，分批加入葡萄?.2mol，控制反應(yīng)溫度不超過(guò)40℃，約30分鐘內(nèi)加完，加完后繼續(xù)攪拌30分鐘，TLC檢測(cè)，乙?；淹瓿?。往上述反應(yīng)瓶中滴加三溴化磷或五溴化磷0.10mol，約30分鐘加完，水浴控制反應(yīng)溫度不超過(guò)40℃，三溴化磷或五溴化磷加完后，緩慢加入15ml水，加冰水浴，控制反應(yīng)溫度不超過(guò)40℃，加完后繼續(xù)攪拌2～3小時(shí)，TLC檢測(cè)，溴取代完成，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入適量冰水中，攪拌數(shù)分鐘，過(guò)濾，5％NaHCO3冷溶液洗至中性，得白色固體，可直接作下一步反應(yīng)，總收率＞95％。實(shí)施例2 乙酰化步驟于實(shí)施例1相同，但是乙酸酐用量為1.0mol，原料為半乳糖(0.20mol)。乙?；Y(jié)束后，往反應(yīng)瓶中滴加乙酰溴0.34mol(1.7當(dāng)量)，約30分鐘加完，水浴控制反應(yīng)溫度不超過(guò)40℃，乙酰溴加完后，繼續(xù)攪拌2～3小時(shí)，TLC檢測(cè)，溴取代完成，總收率＞95％。實(shí)施例3 乙?；襟E與實(shí)施例2相同，但是原料為D-核糖(0.20mol)。乙酰化結(jié)束后，往反應(yīng)瓶中滴加乙酰溴0.36mol(1.8當(dāng)量)?？偸章剩?5％。實(shí)施例4 乙?；襟E與實(shí)施例2相同，但是，原料為乳糖(0.20mol)。乙?；Y(jié)束后，往反應(yīng)瓶中滴加乙酰溴0.38mol(1.9當(dāng)量)?？偸章剩?5％。實(shí)施例5 乙酰化步驟與實(shí)施例2相同，但是，原料為甘露糖(0.20mol)。乙酰化結(jié)束后，往反應(yīng)瓶中滴加乙酰溴0.42mol(2.1當(dāng)量)。總收率＞95％。實(shí)施例6 乙?；襟E與實(shí)施例2相同，但是，原料為山梨糖(0.20mol)。乙?；Y(jié)束后，往反應(yīng)瓶中滴加乙酰溴0.44mol(2.2當(dāng)量)。總收率＞95％。實(shí)施例7 乙?；襟E與實(shí)施例2相同，但是，原料為木糖(0.20mol)。乙?；Y(jié)束后，往反應(yīng)瓶中滴加乙酰溴0.48mol(2.4當(dāng)量)?？偸章剩?5％。實(shí)施例8 乙酰化步驟與實(shí)施例2相同，但是，原料為果糖(0.20mol)。乙?；Y(jié)束后，往反應(yīng)瓶中滴加乙酰溴0.48mol(2.4當(dāng)量)。總收率＞95％。實(shí)施例9 乙?；襟E與實(shí)施例2相同，但是，原料為鼠李糖(0.20mol)。乙?；Y(jié)束后，往反應(yīng)瓶中滴加乙酰溴0.48mol(2.4當(dāng)量)?？偸章剩?5％。
第二步，溴代乙酰糖基化合物與酚性化合物縮合，生成乙酰基保護(hù)的酚性糖甙化合物， 其中，糖基部分可是單糖、雙糖、三糖等，單糖可以是五碳糖、六碳糖、或取代單糖，例如核糖、脫氧核糖、木糖、阿拉伯糖、葡萄糖、阿洛糖、甘露糖、半乳糖、氨基葡萄糖、乳糖、麥芽糖、棉籽糖等等。R1可以是C1～C6烷基醇或醛、氫原子，可以在鄰位、間位、對(duì)位。R2可以是C1～C6烷基、C1～C6鹵代烷基、C3～C6環(huán)烷基、芳基、氫原子、氨基、硝基、取代氨基、鹵素、羥基，可以在鄰位、間位、對(duì)位。生成的糖甙鍵可以是α型糖甙鍵或β型糖甙鍵。
在溴代乙酰糖基化合物與酚性化合物縮合生成糖甙化合物的步驟中，為選擇最佳的實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行了大量研究，改進(jìn)了現(xiàn)行天麻素化學(xué)合成工藝。1、原料配比參與縮合反應(yīng)的兩種原料是溴代乙酰糖基化合物(A)和酚性化合物(B)，在溶劑系統(tǒng)為丙酮和水(3∶2)，碘化鉀用量(0.02當(dāng)量)，氫氧化鈉用量(與酚性化合物等當(dāng)量)的條件下，原料配比從A∶B＝3∶1～1∶3均做了實(shí)驗(yàn)，以A∶B＝2∶3的配比為最佳。2、溶劑系統(tǒng)縮合反應(yīng)存在兩個(gè)主要的副反應(yīng)，即有水參與條件下的水解反應(yīng)和無(wú)水條件下的消除反應(yīng)，所以溶劑系統(tǒng)的選擇是關(guān)鍵，在碘化鉀用量(0.02當(dāng)量)，氫氧化鈉用量(與酚性化合物等當(dāng)量)，原料配比A∶B＝2∶3的條件下，溶劑系統(tǒng)的選擇從丙酮∶水＝5∶1～1∶5均做了實(shí)驗(yàn)，以丙酮∶水＝2∶1的系統(tǒng)為最佳。3、KI用量以丙酮/水＝2∶1為溶劑，原料配比為A∶B＝2∶3，氫氧化鈉用量(與酚性化合物等當(dāng)量)，碘化鉀用量從0～1.0當(dāng)量均做了實(shí)驗(yàn)，以0.02當(dāng)量參與反應(yīng)時(shí)收率最高。4、堿用量以丙酮和水＝2∶1為溶劑，原料配比為A∶B＝2∶3，碘化鉀用量(0.02當(dāng)量)，氫氧化鈉從0～2當(dāng)量均做了實(shí)驗(yàn)，以氫氧化鈉與酚性化合物等當(dāng)量參與反應(yīng)時(shí)收率最高。
綜上所述，縮合反應(yīng)的最佳條件為以丙酮和水＝2∶1為溶劑，原料配比為A∶B＝2∶3，碘化鉀用量(0.02當(dāng)量)，氫氧化鈉與酚類(lèi)化合物等當(dāng)量參與反應(yīng)。實(shí)施例1 將稱量好的對(duì)羥基苯甲醛0.30mol(1.5當(dāng)量)，氫氧化鈉或氫氧化鉀0.30mol(1.5當(dāng)量)，0.004mol KI(0.02當(dāng)量)轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器中，并加入50ml H2O，室溫下磁力攪拌，使反應(yīng)物充分溶解。將溴代乙酰葡萄糖(0.20mol)用100ml丙酮充分溶解后，于30分鐘內(nèi)滴入反應(yīng)器中。室溫下攪拌4～5小時(shí)，反應(yīng)溶液有無(wú)色清亮變?yōu)楹稚幕鞚嵋后w。TLC檢測(cè)，溴代乙酰葡萄糖反應(yīng)完全后加入500ml H2O，室溫下攪拌2小時(shí)，有白色固體析出，減壓過(guò)濾后，分別用稀氫氧化鈉溶液，飽和食鹽水洗滌，得白色晶體。乙醇重結(jié)晶，以溴代乙酰葡萄糖計(jì)，收率為46.5％。實(shí)施例2 室溫下，將實(shí)施例1所得白色結(jié)晶20mmol溶解于100ml甲醇或乙醇中，加入2mmol甲醇鈉或乙醇鈉，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)數(shù)小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)溶液適當(dāng)濃縮，加入氯仿結(jié)晶，過(guò)濾，干燥得白色固體(4-甲醛基-苯基-β-D-吡喃葡萄糖甙)，收率94.8％。實(shí)施例3 方法與實(shí)施例1相同，但是，原料為溴代乙酰葡萄糖0.20mol、對(duì)氨基苯酚(氨基已保護(hù))0.30mol(1.5當(dāng)量)，堿為氫氧化鉀0.30mol(1.5當(dāng)量)，KI4.0mmol，收率為30.4％。實(shí)施例4 方法與實(shí)施例1相同，但是，原料為溴代乙酰葡萄糖0.20mol、3-異丙基苯酚0.30mol(1.5當(dāng)量)，堿為氫氧化鈉0.30mol(1.5當(dāng)量)，KI 4.0mmol，收率為28.1％。實(shí)施例5 方法與實(shí)施例1相同，但是，原料為溴代乙酰甘露糖0.20mol、4-異丙基苯酚0.30mol(1.5當(dāng)量)，堿為氫氧化鈉0.30mol(1.5當(dāng)量)，KI 4.0mmol，收率為33.4％。實(shí)施例6 方法與實(shí)施例1相同，但是，原料為溴代乙酰甘露糖0.20mol、對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.30mol(1.5當(dāng)量)，堿為氫氧化鈉0.30mol(1.5當(dāng)量)，KI 4.0mmol，收率為47.2％。實(shí)施例7 方法與實(shí)施例1相同，但是，原料為溴代乙酰葡萄糖0.20mol、2-溴苯酚0.30mol(1.5當(dāng)量)，堿為氫氧化鈉0.30mol(1.5當(dāng)量)，KI 4.0mmol(0.02當(dāng)量)，收率為67.3％。實(shí)施例8 方法與實(shí)施例1相同，但是，原料為溴代乙酰木糖0.20mol、3-溴苯酚0.30mol(1.5當(dāng)量)，堿為氫氧化鈉0.30mol(1.5當(dāng)量)，KI 4.0mmol(0.02當(dāng)量)，收率為30.6％。實(shí)施例9 方法與實(shí)施例1相同，但是，原料為溴代乙酰半乳糖0.20mol、4-溴苯酚0.30mol(1.5當(dāng)量)，堿為氫氧化鈉0.30mol(1.5當(dāng)量)，KI4.0mmol(0.02當(dāng)量)，收率為27.5％。實(shí)施例10 方法與實(shí)施例1相同，但是，原料為溴代乙酰半乳糖0.20mol、4-硝基苯酚0.30mol(1.5當(dāng)量)，堿為氫氧化鈉0.30mol(1.5當(dāng)量)，KI 4.0mmol(0.02當(dāng)量)，收率為24.3％。實(shí)施例11 方法與實(shí)施例1相同，但是，原料為溴代乙酰乳糖0.20mol、2-硝基苯酚0.30mol(1.5當(dāng)量)，堿為氫氧化鈉0.30mol(1.5當(dāng)量)，KI4.0mmol(0.02當(dāng)量)，收率為22.1％。實(shí)施例12 方法與實(shí)施例1相同，但是，原料為溴代乙酰半乳糖0.20mol、2-苯苯酚0.30mol(1.5當(dāng)量)，堿為氫氧化鈉0.30mol(1.5當(dāng)量)，KI4.0mmol(0.02當(dāng)量)，收率為18.6％。實(shí)施例13 方法與實(shí)施例1相同，但是，原料為溴代乙酰葡萄糖糖0.20mol、4-苯苯酚0.30mol(1.5當(dāng)量)，堿為氫氧化鈉0.30mol(1.5當(dāng)量)，KI4.0mmol(0.02當(dāng)量)，收率為27.6％。實(shí)施例14 方法與實(shí)施例1相同，但是，原料為溴代乙酰甘露糖0.20mol、4-氟苯酚0.30mol(1.5當(dāng)量)，堿為氫氧化鈉0.30mol(1.5當(dāng)量)，KI4.0mmol(0.02當(dāng)量)，收率為29.4％。實(shí)施例15 方法與實(shí)施例1相同，但是，原料為溴代乙酰山梨糖0.20mol、3-苯苯酚0.30mol(1.5當(dāng)量)，堿為氫氧化鈉0.30mol(1.5當(dāng)量)，KI4.0mmol(0.02當(dāng)量)，收率為22.6％。實(shí)施例16 方法與實(shí)施例1相同，但是，原料為溴代乙酰果糖0.20mol、香草醛(4-羥基-3-甲氧基苯甲醛)0.30mol(1.5當(dāng)量)，堿為氫氧化鈉0.30mol(1.5當(dāng)量)，KI4.0mmol(0.02當(dāng)量)，收率為47.2％。實(shí)施例17 方法與實(shí)施例1相同，但是，原料為溴代乙酰乳糖0.20mol、3-甲氧基苯酚0.30mol(1.5當(dāng)量)，堿為氫氧化鈉0.30mol(1.5當(dāng)量)，KI4.0mmol(0.02當(dāng)量)，收率為28.4％。實(shí)施例18 方法與實(shí)施例1相同，但是，原料為L(zhǎng)-溴代乙酰山梨糖0.20mol、麝香草酚(2-異丙基-5-甲基-苯酚)0.30mol(1.5當(dāng)量)，堿為氫氧化鈉0.30mol(1.5當(dāng)量)，KI4.0mmol(0.02當(dāng)量)，收率為21.7％。
通過(guò)如上詳細(xì)描述，已經(jīng)清楚地說(shuō)明了本發(fā)明的化學(xué)合成工藝和應(yīng)用此工藝路線的范圍，列舉的眾多實(shí)施例，只是為了進(jìn)一步具體闡述本發(fā)明的內(nèi)容，并沒(méi)有限制本發(fā)明之意。此化學(xué)合成工藝適宜工業(yè)化生產(chǎn)，每一個(gè)批次生產(chǎn)酚性糖甙化合物質(zhì)量可在1～500公斤之間，對(duì)環(huán)境的污染小，生產(chǎn)周期短，使用的原材料來(lái)源豐富，生產(chǎn)成本低廉，產(chǎn)品具有非常好的競(jìng)爭(zhēng)力。
權(quán)利要求
1.制備天麻素及其類(lèi)似酚性糖甙式(I)的化學(xué)合成工藝 糖基部份 甙元部份式(I)其中，糖基部分可以是單糖、雙糖、三糖等，單糖可以是五碳糖、六碳糖、或取代單糖，例如核糖、脫氧核糖、木糖、阿拉伯糖、葡萄糖、阿洛糖、甘露糖、半乳糖、氨基葡萄糖、乳糖、麥芽糖、棉籽糖等等，R1可以是C1～C6烷基醇或醛、氫原子，可以在鄰位、間位、對(duì)位，R2可以是C1～C6烷基、C1～C6鹵代烷基、C3～C6環(huán)烷基、芳基、氫原子、氨基、硝基、取代氨基、鹵素、羥基，可以在鄰位、間位、對(duì)位，生成的糖甙鍵可以是α型糖甙鍵或β型糖甙鍵，其特征在于化學(xué)式(I)酚性糖甙的化學(xué)合成工藝，包括如下步驟①以乙酸酐和乙酰溴或三溴化磷或五溴化磷為試劑，通過(guò)與糖基的反應(yīng)，既保護(hù)糖基中的羥基，同時(shí)，溴代半縮醛羥基，得到溴代乙酰糖基化合物，②在丙酮和水反應(yīng)體系中，加入催化劑量的碘離子，以氫氧化鈉或氫氧化鉀為堿試劑，溴代乙酰糖基化合物與酚性化合物按3∶1～1∶3的比例反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束后，得到乙?；Ｗo(hù)的酚性糖甙化合物，③在甲醇鈉和甲醇或乙醇鈉和乙醇溶液中，脫去乙酰保護(hù)基，獲得最終產(chǎn)物—酚性糖甙化合物，化學(xué)合成工藝如下 x＝3or 5
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學(xué)合成工藝，其特征在于糖基的保護(hù)和半縮醛羥基的溴代反應(yīng)是用乙酸酐和乙酰溴試劑完成，乙酸酐與乙酰溴試劑的用量為1∶0.1～4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學(xué)合成工藝，其特征在于生成酚性糖甙的反應(yīng)，在丙酮和水反應(yīng)體系中，使用催化劑量的碘離子，其用量為酚性化合物的0～1.0當(dāng)量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學(xué)合成工藝，其特征在于丙酮與水的混合體系中，丙酮與水的比例范圍在5～1∶1～5之間，堿用量與酚性化合物之比在1∶5～0.2之間，溫度在10～40℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學(xué)合成工藝，其特征在于糖基的保護(hù)和半縮醛羥基的溴代反應(yīng)可用乙酸酐和三溴化磷或五溴化磷作試劑完成，乙酸酐與三溴化磷或五溴化磷溴試劑的用量為1∶0.1～4。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學(xué)合成工藝，其特征在于脫乙酰保護(hù)基的反應(yīng)是在甲醇鈉和甲醇或乙醇鈉和乙醇溶液中完成的。
全文摘要
制備天麻素及其類(lèi)似酚性糖甙式(I)的化學(xué)合成工藝，它使用工業(yè)上易得原料乙酸酐和乙酰溴或三溴化磷或五溴化磷來(lái)完成糖基的羥基保護(hù)和半縮醛羥基的溴代反應(yīng)，解決了現(xiàn)行天麻素原料藥生產(chǎn)工藝中使用紅磷、溴素帶來(lái)的對(duì)生產(chǎn)工人身心的傷害和對(duì)環(huán)境的污染破壞問(wèn)題，本發(fā)明主要包括兩步關(guān)鍵反應(yīng)，第一步溴代乙酰糖基化合物的合成；第二步溴代乙酰糖基化合物與酚性化合物縮合，生成乙酰基保護(hù)的酚性糖甙化合物。
文檔編號(hào)C07H15/00GK1428345SQ02134159
公開(kāi)日2003年7月9日 申請(qǐng)日期2002年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月22日
發(fā)明者戴曉暢, 吳松福, 楊萬(wàn)松, 張洪彬, 毛宇, 彭嘯 申請(qǐng)人:云大科技股份有限公司