專利名稱：一種氯吡格雷及其硫酸鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于有機合成領域，尤其涉及一種氯吡格雷及其硫酸鹽的制備方法。
背景技術：
氯吡格雷(Clpidogre)，化學名稱為(S) - α - (2_氯苯基)_6，7_ 二氯噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 GH)-乙酸甲酯，系一種抗血小板聚集藥，最初由法國圣諾菲(Sanofi)公司研制，臨床用其硫酸鹽，商品名為波立維(Plavix)，結構式如下氯吡格雷可抑制腺苷二磷酸(ADP)誘導的血小板聚集，作用強度和耐受性均高于同屬噻吩并吡啶類衍生物噻氯吡啶，且副作用少。臨床用于預防心肌梗塞、中風或有外周動脈疾病史患者的動脈粥樣硬化。該產品于1998年3月率先在美國上市，隨后進入歐洲、北美、澳洲、新加坡等多國市場，并于2001年8月在中國上市。目前在國內抗血栓暢銷藥物中， 氯吡格雷排名前十。與其它抗血小板聚集藥物相比，氯吡格雷具有療效好、費用低、不良反應小等諸多優(yōu)點。目前關于氯吡格雷的合成方法較多，美國專利US5132435以鄰氯扁桃酸為原料， 拆分制得R-鄰氯扁桃酸，在甲醇中酯化反應后與苯磺酰氯生成2-苯磺酸基-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯，然后與4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶在堿性條件下發(fā)生雙分子取代， 構型翻轉生成氯吡格雷。該反應路線條件溫和，符合環(huán)保要求，但是反應時間較長，原子利用率低，最終產率和光學純度較低，需要再次進行純化，成本較高。美國專利US5036156以α -溴Q-氯)苯乙酸甲酯與4，5，6，7_四氫噻吩并[3， 2-c]吡啶進行雙分子取代生成氯吡格雷，然后在拆分劑中拆分得到S型氯吡格雷。該反應路線簡單，原料價廉易得，但是起始原料α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯毒性較強，環(huán)保性差，所得產物需要拆分，不利于工業(yè)大規(guī)模生產。中國專利CN1778936A以鄰氯苯甲醛為起始原料，通過和氰氫酸反應得到外消旋的(士)2- (2-氯苯基)-2-羥基乙腈，再用氰化物水解酶水解，得到R-鄰氯扁桃酸，再經酯化、取代反應生成氯吡格雷。該反應產率和光學純度高，但是反應中所使用的氰氫酸為劇毒物，環(huán)保性差，氰化物水解酶價格高，增加了生產成本。

發(fā)明內容
針對現有技術中生產氯吡格雷環(huán)保性差和生產成本高的缺點，本發(fā)明提供一種氯吡格雷及其硫酸鹽的制備方法，本發(fā)明所述方法反應條件溫和，反應時間短，且產率高，有利于工業(yè)大規(guī)模生產氯吡格雷以及其硫酸鹽。為實現上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用下述技術方案予以實現一種氯吡格雷及其硫酸鹽的制備方法，它包括以下步驟(1)化合物S-鄰氯扁桃酸與甲醇在催化劑作用下反應生成化合物S-鄰氯扁桃酸甲酯，反應溫度為20°c 65°C，S-鄰氯扁桃酸與甲醇反應摩爾比為1 10-30，催化劑質量為S-鄰氯扁桃酸質量的5% 15% ；(2)將所述S-鄰氯扁桃酸甲酯溶于有機溶劑中，在堿性催化劑作用下，滴加氯代試齊 ，生成化合物2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯，反應溫度為10°C 45°C，S-鄰氯扁桃酸甲酯與氯代試劑摩爾比為1 1_2，S-鄰氯扁桃酸甲酯與堿性催化劑的摩爾比為1 1-2;(3)將所述2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯和4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2_c]吡啶溶于有機溶劑中，在堿性催化劑作用下生成化合物氯吡格雷游離堿，反應溫度為10°c 30°C，所述2-氯-2 -氯苯基)乙酸甲酯與堿性催化劑的摩爾比為1 1-3，2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯與4，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶摩爾比為1:1-3;(4)將所述氯吡格雷游離堿溶于有機溶劑中，滴加濃硫酸，生成化合物氯吡格雷硫酸鹽。對技術方案的進一步改進所述步驟(1)中所述催化劑為濃硫酸、亞硫酰氯、磷酸、苯磺酸、氯化鐵、氯化錫、氯化亞錫、十二水硫酸鐵銨、硫酸鋁、硫酸氫鈉、對甲基苯磺酸、 氨基磺酸、強酸性離子交換樹脂、沸石分子篩其中一種或幾種，其中優(yōu)選濃硫酸。對技術方案的進一步改進所述步驟(1)中反應壓力為常壓，反應時間為1. 5 3 個小時，S-鄰氯扁桃酸與甲醇反應摩爾比優(yōu)選比例為1 18，催化劑質量優(yōu)選為S-鄰氯扁桃酸質量的5%，收率彡95%。對技術方案的進一步改進所述步驟O)中所述有機溶劑為乙醚、二氯甲烷、N， N-二甲基甲酰胺其中一種或幾種，優(yōu)選溶劑為N，N-二甲基甲酰胺；所選用的堿性催化劑為三乙胺、苯駢三氮唑、吡啶其中一種或幾種，優(yōu)選三乙胺；所述氯代試劑為亞硫酰氯、硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷中一種或幾種，優(yōu)選亞硫酰氯。對技術方案的進一步改進所述步驟O)中反應壓力為常壓，反應時間為0. 5 4個小時，S-鄰氯扁桃酸甲酯與氯代試劑摩爾比優(yōu)選為1 1.5，S-鄰氯扁桃酸甲酯與堿的摩爾比優(yōu)選比例為1 1.5，收率彡95%。對技術方案的進一步改進所述步驟(3)中所述有機溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷中一種或幾種，優(yōu)選甲醇；所述堿性催化劑為三乙胺、吡啶的其中一種或幾種， 優(yōu)選三乙胺。對技術方案的進一步改進所述步驟(3)反應壓力為常壓，反應時間為0.5 2個小時，2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯與堿的摩爾比優(yōu)選比例為1 1.5，2-氯-2(2-氯苯基) 乙酸甲酯與4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶摩爾比優(yōu)選比例為1 1.5，收率>90%。對技術方案的進一步改進所述步驟(4)所述有機溶劑為乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、丁酮其中一種，優(yōu)選溶劑為乙酸乙酯。對技術方案的進一步改進所述步驟(4)反應壓力為常壓，反應溫度為0°C，反應時間為6個小時，氯吡格雷堿與濃硫酸的摩爾比為1 1.1，收率>80%。
與現有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)點和積極效果是本發(fā)明中所述的制備氯吡格雷及其硫酸鹽的制備方法反應條件溫和，壓力為常壓下，溫度屬于室溫范圍；反應時間短；產率高，步驟(1)和O)中收率均大于95%，步驟(3)的收率大于90%，步驟的收率大于 80%，整個反應過程制得的終產品產率大大提高；本發(fā)明未使用有毒害的試劑，所使用的試劑均為常見且無毒的試劑，毒副作用小，具有綠色環(huán)保的優(yōu)點；而且本發(fā)明所使用原料均為化學純試劑，價格低廉，使得成本大大降低，有利于工業(yè)大規(guī)模生產。


圖1是本發(fā)明中硫酸氫氯吡格雷的生產流程圖。
具體實施例方式現結合實施例，對本發(fā)明做進一步的闡述。實施例中的化學試劑和化學品均為分析純。實施例1、B化合物S-鄰氯扁桃酸甲酯合成在三個500ml燒瓶中，在常壓條件下，分別將A化合物S-鄰氯扁桃酸IOg溶于40ml 甲醇中，分別加入0. 05g濃硫酸、0. 05g亞硫酰氯和0. 05g磷酸，加熱至60°C反應2小時，減壓蒸餾至干。在油狀物中分別加入50ml 二氯甲烷和20ml碳酸鉀溶液(10%)，分液，有機相用IOOml水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾至干得到無色透明狀液體S-鄰氯扁桃酸甲酯 10. 62g、10. 46g, 10. 37g，產率分別為 98. 06%,96. 58%和 95. 75%。從實驗結果可知，催化劑優(yōu)選為濃硫酸，本發(fā)明中催化劑也可以采用苯磺酸、氯化鐵、氯化錫、氯化亞錫、十二水硫酸鐵銨、硫酸鋁、硫酸氫鈉、對甲基苯磺酸、氨基磺酸、強酸性離子交換樹脂、沸石分子篩中的一種或幾種。實施例2本發(fā)明中氯吡格雷及其硫酸鹽的制備方法具體如下(1)、B化合物S-鄰氯扁桃酸甲酯合成 在500ml燒瓶中，將A化合物S-鄰氯扁桃酸IOg溶于40ml甲醇中，緩慢滴加0. 05g 濃硫酸，加熱至60°C反應2小時，減壓蒸餾至干。在油狀物中加入50ml 二氯甲烷和20ml碳酸鉀溶液(10%)，分液，有機相用IOOml水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾至干得到無色透明狀液體10. 62g，即為B化合物S-鄰氯扁桃酸甲酯，產率為98. 06%。(2)、C化合物2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯合成常壓條件下，在500ml燒瓶中，將S-鄰氯扁桃酸甲酯IOg溶于40ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入7. 5g三乙胺，將8. 9g亞硫酰氯溶于IOml N，N-二甲基甲酰胺中，緩慢滴加至燒瓶中，25°C下反應0. 5小時。過濾，將濾液倒入IOOml水中，分三次加入乙酸乙酯300ml， 分液，合并有機相，并且用IOOml水沖洗有機相，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾至干得到淡黃色油狀液體10. 70g,即為C化合物2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯，產率為97. 96%。(3)、D化合物氯吡格雷游離堿合成常壓條件下，在500ml燒瓶中，將2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯IOg溶于50ml甲醇中，加入6.9g三乙胺和9. 53g 4，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶，30°C下反應1小時。 減壓蒸餾至干得到白色固體，加入IOOml乙酸乙酯，過濾，減壓蒸餾至干得到黃色油狀液體 13. 66g，即為氯吡格雷游離堿，產率93. 05%。
(4)、E化合物硫酸氫氯吡格雷合成常壓條件下，在500ml燒瓶中，在0°C時將氯吡格雷游離堿IOg溶于50ml乙酸乙酯中，緩慢滴加2. 7g濃硫酸，反應6小時。過濾，濾餅用50ml乙酸乙酯沖洗，在30°C 40°C 真空干燥，得到白色固體11. ^g，即為硫酸氫氯吡格雷，產率86. 29%。熔點186°C，為硫酸氫氯吡格雷(I)型晶體。實施例3(1)、B化合物S-鄰氯扁桃酸甲酯合成常壓條件下，在500ml燒瓶中，將S-鄰氯扁桃酸IOg溶于40ml甲醇中，緩慢滴加 0. IOg濃硫酸，加熱至60。C反應2小時，減壓蒸餾至干。在油狀物中加入50ml 二氯甲烷和 20ml碳酸鉀溶液(10%)，分液，有機相用IOOml水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾至干得到無色透明狀液體10. 36g，即為S-鄰氯扁桃酸甲酯，產率為95. 66%。(2)、C化合物2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯合成常壓條件下，在500ml燒瓶中，將S-鄰氯扁桃酸甲酯IOg溶于40ml 二氯甲烷中， 加入8. 91g苯駢三氮唑，將10. 09硫酰氯溶于IOml 二氯甲烷中，緩慢滴加至燒瓶中，45°C反應4小時。過濾，將濾液用IOOml水洗滌，分液，無水硫酸鈉干燥有機相。減壓蒸餾至干得到淡黃色油狀液體10. 46g，即為2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯，產率為95.76%。(3)、D化合物氯吡格雷游離堿合成常壓條件下，在500ml燒瓶中，將2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯IOg溶于50ml甲醇中，加入4. 61g三乙胺和6. 35g 4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶，25°C下反應1小時。 減壓蒸餾至干得到白色固體，加入IOOml乙酸乙酯，過濾，減壓蒸餾至干得到黃色油狀液體 13. 45g，即為氯吡格雷游離堿，產率91. 64%。(4)、E化合物硫酸氫氯吡格雷合成常壓條件下，在500ml燒瓶中，在0°C時將氯吡格雷游離堿IOg溶于50ml丙酮中， 緩慢滴加2. 7g濃硫酸，反應6小時。過濾，濾餅用50ml丙酮沖洗，在30°C 40°C真空干燥，得到白色固體11. 06g，即為硫酸氫氯吡格雷，產率84.81%。熔點186°C，為硫酸氫氯吡格雷⑴型晶體。實施例4(1)、B化合物S-鄰氯扁桃酸甲酯合成常壓條件下，在500ml燒瓶中，將S-鄰氯扁桃酸IOg溶于40ml甲醇中，緩慢滴加 0. 15g濃硫酸，加熱至60。C反應2小時，減壓蒸餾至干。在油狀物中加入50ml 二氯甲烷和 20ml碳酸鉀溶液(10%)，分液，有機相用IOOml水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾至干得到無色透明狀液體10. 49g，即為S-鄰氯扁桃酸甲酯，產率為96. 86%。(2)、C化合物2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯合成常壓條件下，在500ml燒瓶中，將S-鄰氯扁桃酸甲酯IOg溶于40ml乙醚中，加入 5. 91g吡啶，將10. 26g三氯化磷溶于IOml乙醚中，緩慢滴加至燒瓶中，30°C下反應1. 5小時。過濾，將濾液用IOOml水洗滌，分液，無水硫酸鈉干燥有機相。減壓蒸餾至干得到淡黃色油狀液體10. 62g，即為2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯，產率為97. 23%。(3)、D化合物氯吡格雷游離堿合成
常壓條件下，在500ml燒瓶中，將2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯IOg溶于50ml甲醇中，加入9. 21g三乙胺和12. 7g 4,5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，25°C下反應1小時。 減壓蒸餾至干得到白色固體，加入IOOml乙酸乙酯，過濾，減壓蒸餾至干得到黃色油狀液體 13. 53g，即為氯吡格雷游離堿，產率92. 12%。(4), E化合物硫酸氫氯吡格雷合成常壓條件下，在500ml燒瓶中，在0°C時將氯吡格雷游離堿IOg溶于50ml 丁酮中， 緩慢滴加2. 7g濃硫酸，反應6小時。過濾，濾餅用50ml 丁酮沖洗，在30°C 40°C真空干燥，得到白色固體10. 89g，即為硫酸氫氯吡格雷，產率83. 53%。熔點186°C，為硫酸氫氯吡格雷⑴型晶體。上述實施例中所述步驟O)中氯代試劑還可以選用五氯化磷；所述步驟(3)中有機溶劑還可以選用乙醇、二氯甲烷或三氯甲烷的一種或幾種，所述堿性催化劑還可以選用吡啶；所述步驟⑷中有機溶劑還可以選用乙酸丙酯。綜合考慮實驗結果和試劑價格，B化合物S-鄰氯扁桃酸甲酯合成中，優(yōu)選催化劑為濃硫酸，催化劑質量為S-鄰氯扁桃酸質量的5 % ；C化合物2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯合成中優(yōu)選溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺，優(yōu)選催化劑為三乙胺，優(yōu)選氯代試劑為亞硫酰氯；D 化合物氯吡格雷游離堿合成中，優(yōu)選催化劑為三乙胺；E化合物硫酸氫氯吡格雷合成中，優(yōu)選溶劑為乙酸乙酯。以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術方案，而非對其進行限制；盡管參照前述實施例對本發(fā)明進行了詳細的說明，對于本領域的普通技術人員來說，依然可以對前述實施例所記載的技術方案進行修改，或者對其中部分技術特征進行等同替換；而這些修改或替換，并不使相應技術方案的本質脫離本發(fā)明所要求保護的技術方案的精神和范圍。
權利要求
1.一種氯吡格雷及其硫酸鹽的制備方法，其特征在于它包括以下步驟(1)化合物S-鄰氯扁桃酸與甲醇在催化劑作用下反應生成化合物S-鄰氯扁桃酸甲酯，反應溫度為20°c 65°C，S-鄰氯扁桃酸與甲醇反應摩爾比為1 10-30，催化劑質量為 S-鄰氯扁桃酸質量的5% 15% ；(2)將所述S-鄰氯扁桃酸甲酯溶于有機溶劑中，在堿性催化劑作用下，滴加氯代試劑， 生成化合物2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯，反應溫度為10°C 45°C，S-鄰氯扁桃酸甲酯與氯代試劑摩爾比為1 1-2，S-鄰氯扁桃酸甲酯與堿性催化劑的摩爾比為1 1-2;(3)將所述2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯和4，5，6，7_四氫噻吩并[3,2-c]吡啶溶于有機溶劑中，在堿性催化劑作用下生成化合物氯吡格雷游離堿，反應溫度為10°C 30°C， 所述2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯與堿性催化劑的摩爾比為1 1-3，2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯與4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶摩爾比為1 1-3 ；(4)將所述氯吡格雷游離堿溶于有機溶劑中，滴加濃硫酸，生成化合物氯吡格雷硫酸鹽。
2.根據權利要求1所述的一種氯吡格雷及其硫酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟 (1)中所述催化劑為濃硫酸、亞硫酰氯、磷酸、苯磺酸、氯化鐵、氯化錫、氯化亞錫、十二水硫酸鐵銨、硫酸鋁、硫酸氫鈉、對甲基苯磺酸、氨基磺酸、強酸性離子交換樹脂、沸石分子篩其中一種或幾種，其中優(yōu)選濃硫酸。
3.根據權利要求1所述的一種氯吡格雷及其硫酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟 (1)中反應壓力為常壓，反應時間為1. 5 3個小時，S-鄰氯扁桃酸與甲醇反應摩爾比優(yōu)選比例為1 18，催化劑質量優(yōu)選為S-鄰氯扁桃酸質量的5%，收率>95%。
4.根據權利要求1所述的一種氯吡格雷及其硫酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟⑵ 中所述有機溶劑為乙醚、二氯甲烷、N，N- 二甲基甲酰胺其中一種或幾種，優(yōu)選溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺；所選用的堿性催化劑為三乙胺、苯駢三氮唑、吡啶其中一種或幾種，優(yōu)選三乙胺；所述氯代試劑為亞硫酰氯、硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷中一種或幾種，優(yōu)選亞硫酰氯。
5.根據權利要求1所述的一種氯吡格雷及其硫酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟 ⑵中反應壓力為常壓，反應時間為0.5 4個小時，S-鄰氯扁桃酸甲酯與氯代試劑摩爾比優(yōu)選為1 1.5，S-鄰氯扁桃酸甲酯與堿的摩爾比優(yōu)選比例為1 1.5，收率彡95%。
6.根據權利要求1所述的一種氯吡格雷及其硫酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟 (3)中所述有機溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷中一種或幾種，優(yōu)選甲醇；所述堿性催化劑為三乙胺、吡啶的其中一種或幾種，優(yōu)選三乙胺。
7.根據權利要求1所述的一種氯吡格雷及其硫酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟(3)反應壓力為常壓，反應時間為0.5 2個小時，2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯與堿的摩爾比優(yōu)選比例為1 1.5，2-氯-20-氯苯基)乙酸甲酯與4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-(] 吡啶摩爾比優(yōu)選比例為1 1.5，收率>90%。
8.根據權利要求1所述的一種氯吡格雷及其硫酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟(4)所述有機溶劑為乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、丁酮其中一種，優(yōu)選溶劑為乙酸乙酯。
9.根據權利要求1所述的一種氯吡格雷及其硫酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟 ⑷反應壓力為常壓，反應溫度為0°C，反應時間為6個小時，氯吡格雷堿與濃硫酸的摩爾比為1 1. 1，收率≥80%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種S型氯吡格雷以及硫酸鹽的合成方法，包括以下步驟(1)以化合物S-鄰氯扁桃酸為反應起始原料，其與甲醇在催化劑作用下生成化合物S-鄰氯扁桃酸甲酯；(2)將S-鄰氯扁桃酸甲酯溶于有機溶劑中，在堿性催化劑下，滴加氯代試劑，生成化合物2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯；(3)將化合物2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯和4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶溶于有機溶劑中，在堿性催化劑下生成氯吡格雷游離堿；(4)將所述氯吡格雷游離堿與濃硫酸反應生成氯吡格雷硫酸鹽。本發(fā)明所述的合成方法反應條件溫和，反應時間短，產率高，綠色環(huán)保，毒副作用小，有利于工業(yè)大規(guī)模生產。
文檔編號C07D495/04GK102250114SQ20111011780
公開日2011年11月23日 申請日期2011年4月27日 優(yōu)先權日2011年4月27日
發(fā)明者呂蓓蓓, 宋厚芳, 張興躍, 李延順, 畢文慧 申請人:青島黃海制藥有限責任公司