一種硫酸氫氯吡格雷的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種硫酸氫氯吡格雷的制備方法。特別涉及一種利用手性離子液體進(jìn) 行硫酸氫氯吡格雷的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氯吡格雷是一種抗血小板聚集藥?；瘜W(xué)名為（S) -a- (2_氯苯基）_6, 7_二氫噻吩 并[3, 2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯。由法國(guó)Sanofi公司研制，臨床用其硫酸鹽，商品名為 PIaviX。本品可抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，副作用少，作用強(qiáng)度和耐受性均高于同屬噻吩 并吡啶類(lèi)衍生物噻氯匹啶藥物，臨床用于預(yù)防心肌梗塞、中風(fēng)或有外周動(dòng)脈疾病史患者的 動(dòng)脈粥樣硬化。1998年，氯吡格雷首先在美國(guó)上市，隨后進(jìn)入歐洲以及加拿大、澳大利亞、新 加坡等國(guó)家，在我國(guó)該藥于2001年上市。大量臨床實(shí)驗(yàn)表明，它具有藥效顯著、安全和耐受 性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，具有良好的市場(chǎng)前景。
[0003] 合成氯吡格雷的路線概括起來(lái)主要有兩種。1)以2-噻吩乙胺為起始原料，與手性 或消旋的取代苯乙酸甲酯側(cè)鏈取代，再環(huán)合成吡啶環(huán)，若是消旋體再拆分，得到氯吡格雷堿 后成鹽制得；2)以鄰氯苯乙酸和4, 5, 6, 7-四氫噻吩[3, 2-c]并吡啶為起始原料，與手性或 消旋的取代苯酸甲酯側(cè)鏈取代，再將消旋體拆分，得到氯吡格雷堿后再成鹽制得。在第2種 方法中，反應(yīng)步驟少，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004] 離子液體作為一種新型的綠色替代溶劑已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用于有機(jī)合成工業(yè)。離子液 體是完全由離子組成的液體化合物，一般由有機(jī)陽(yáng)離子和無(wú)機(jī)陰離子所組成。離子液體與 有機(jī)溶劑相比具有不揮發(fā)、不易燃易爆、不易氧化，具有較高的熱穩(wěn)定性，對(duì)有機(jī)物和無(wú)機(jī) 物具有良好的溶解性，使反應(yīng)可以在均相進(jìn)行，反應(yīng)完成后產(chǎn)物易分離，離子液體可循環(huán)使 用。同時(shí)，離子液體又可以改變反應(yīng)的機(jī)理，導(dǎo)致新的催化活性，提高轉(zhuǎn)化率和反應(yīng)的選擇 性。手性離子液體是利用手性陽(yáng)離子或手性陰離子制得的離子液體，手性離子液體具有手 性材料和液體材料的雙重功能性。目前應(yīng)用手性離子液體進(jìn)行氯吡格雷的制備尚未見(jiàn)報(bào) 道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是，提供一種應(yīng)用手性離子液體進(jìn)行硫酸氫氯吡格雷 的制備技術(shù)，是一項(xiàng)節(jié)能減排、可持續(xù)發(fā)展、循環(huán)經(jīng)濟(jì)和環(huán)境友好的應(yīng)用技術(shù)。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案：為解決以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明所公開(kāi)的硫酸氫氯吡格雷的制 備方法，以反應(yīng)量的2-溴-2-(2-氯苯基）乙酸甲酯和4, 5, 6, 7-四氫噻吩[3, 2-C]并吡啶 為原料，同時(shí)加入適量碳酸氫鈉，在式（I)所示的手性離子液體中，在20~KKTC溫度下 反應(yīng)1~10小時(shí)，然后將反應(yīng)液冷卻至20~25°C，加入適量二氯甲烷，升溫至60~65°C， 反應(yīng)6小時(shí)，自然冷卻至20~25°C，分出二氯甲烷溶液，冰鹽浴下冷卻至-5~0°C，緩 慢滴加濃硫酸，攪拌，過(guò)濾，干燥得到硫酸氫氯吡格雷產(chǎn)品，
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種硫酸氨氯化格雷的制備方法，其特征在于該方法W2-漠-2-(2-氯苯基）己酸 甲醋和4, 5, 6, 7-四氨唾吩巧，2-C]并化晚為原料，同時(shí)加入適量碳酸氨鋼，在式（I)所 示的手性離子液體中，在20~100°C溫度下反應(yīng)1~10小時(shí)，然后將反應(yīng)液冷卻至20~ 25°C，加入適量二氯甲燒，升溫至60~65°C，反應(yīng)6小時(shí)，自然冷卻至20~25°C，分出 二氯甲燒溶液，冰鹽浴下冷卻至-5~0°C,緩慢滴加濃硫酸，攬拌，過(guò)濾，干燥得到硫酸 氨氯化格雷產(chǎn)品，
式（I)中R為碳原子數(shù)1-10的烷基，[為哲基酸根離子。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述硫酸氨氯化格雷的制備方法，其特征在于式（I)中R為碳原 子1-6的烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述硫酸氨氯化格雷的制備方法，其特征在于式（I)中L-為R-乳 酸根離子，R-酒石酸根離子或R-扁桃酸根離子。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述硫酸氨氯化格雷的制備方法，其特征在于式（I)中L-為R-扁 桃酸根離子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述硫酸氨氯化格雷的制備方法，其特征在于所述手性離子液體的 質(zhì)量用量為2-漠-2-(2-氯苯基）己酸甲醋和4, 5, 6, 7-四氨唾吩巧，2-C]并化晚質(zhì)量用 量之和的1~5倍。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述硫酸氨氯化格雷的制備方法，其特征在于所述離子液體通過(guò)下 述方法回收；將反應(yīng)后的離子液體廢液用甲苯溶解，水洗，干燥，濃縮，所得手性離子液體體 系即可重復(fù)使用。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種硫酸氫氯吡格雷的制備方法，以2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯和4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]并吡啶為原料，加入適量碳酸氫鈉，在式(Ⅰ)所示的手性離子液體中，20～100℃下反應(yīng)1～10小時(shí)，冷卻至20～25℃，加適量二氯甲烷,升溫至60～65℃,反應(yīng)6小時(shí),冷卻至20～25℃,分出二氯甲烷溶液,冷卻至-5～0℃,緩慢滴加濃硫酸,攪拌，過(guò)濾,干燥得到硫酸氫氯吡格雷產(chǎn)品，式(Ⅰ)中R為碳原子數(shù)1-10的烷基，L-為羥基酸根離子。本發(fā)明以手性離子液體作為溶劑和拆分劑，該技術(shù)易操作，效率好，三廢少，后處理方便，離子液體可重復(fù)使用，是經(jīng)濟(jì)實(shí)用的綠色環(huán)保技術(shù)。
【IPC分類(lèi)】C07D495-04
【公開(kāi)號(hào)】CN104788469
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510173616
【發(fā)明人】裴文, 何建明, 陶榮哨
【申請(qǐng)人】臨海市利民化工有限公司
【公開(kāi)日】2015年7月22日
【申請(qǐng)日】2015年4月14日