一種含硫酸氫氯吡格雷的片劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及藥物制劑領域，具體設及一種含硫酸氨氯化格雷的片劑及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 硫酸氨氯化格雷化學名為5(+)-2-(2-氯苯基）-2-(4,5,6,7-四氨嚷吩并巧，2-。] 并化晚-5)乙酸甲醋硫酸氨鹽，是一種誘導性的血小板凝集抑制劑，通過抑制憐酸腺巧與 其受體相結合而起作用。通過抑制血小板凝集減少了動脈阻塞的機會，達到預防中風和屯、 臟病發(fā)作的療效，并能有效地治療和預防動脈粥樣硬化。
[0003] 有文獻報道，硫酸氨氯化格雷片劑在存放過程中容易降解為氯化格雷酸，特別是 遇濕容易降解，或與硬脂酸儀、聚乙締化咯燒酬及膠質(zhì)共存很容易發(fā)生降解。因此，為了提 高其穩(wěn)定性并改善生物利用度，多年來，研究人員致力于對硫酸氨氯化格雷固體制劑的改 造。氯化格雷右旋異構體為其活性形式，但是在實踐中發(fā)現(xiàn)，氯化格雷右旋異構體不穩(wěn)定， 容易轉化成沒有活性甚至有毒性的左旋異構體，對于臨床使用安全存在很大的影響。另 夕F，實踐還發(fā)現(xiàn)，由于硫酸氨氯化格雷本身固有的特性在制備其片劑壓片過程中容易粘沖， 使用硬脂酸儀作為潤滑劑是解決粘沖最有效的輔料，但硬脂酸儀會引起硫酸氨氯化格雷的 降解，當使用其他潤滑劑替換硬脂酸儀時，制劑過程中容易發(fā)生粘沖，影響制劑的質(zhì)量和收 率。
[0004] 中國專利（申請?zhí)朇N201410324788. 1)公開了硫酸氨氯化格雷片及其制備方法， 該專利采用輔料甘露醇作為絡合劑，起到抗氧增效防止右旋異構體會的轉化的作用；同時 采用聚乙二醇作為潤滑劑加入含硫酸氨氯化格雷的顆粒中，運種外加潤滑劑的方式在本產(chǎn) 品中難W解決長時間壓片過程粘沖的問題。 陽0〇5] 中國專利（專利號CN200710129305. 2和CN200805053. 8)、歐洲專利（專利號 EP2068838)、世界專利（專利號W02008001201均采用烙融造粒工藝制備硫酸氨氯化格雷 片，起到掩味或者抗粘或者增加穩(wěn)定性的作用。采用烙融制粒技術，制備過程中需要加熱到 較高溫度，能源消耗較大，對設備的要求也較高。
[0006] 中國專利（專利號CN20091025645. 3和CN20101013642. 3)分別選用二甲硅油和 液體石蠟為潤滑劑，保證加工過程的順利完成同時也保證片劑的穩(wěn)定性。運種液體潤滑劑 在固體制劑中的使用不容易混合均勻，操作上有很大的難度。
[0007] 中國專利（申請?zhí)枮?01410815436. 6)公開了一種I型硫酸氨氯化格雷顆粒及其 制備方法和I型硫酸氨氯化格雷固體制劑的制備方法，采用聚乙二醇等作為穩(wěn)定劑配制成 溶液與含硫酸氨氯化格雷的物料混合后濕法制粒，再加熱干燥、壓片。運種高濕高熱的制 粒、干燥方式容易造成硫酸氨氯化格雷的降解。
[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種含硫酸氨氯化格雷的片劑及其制備方法，既能確保硫酸 氨氯化格雷片在制備、存放過程中保持穩(wěn)定，降低轉化為左旋異構體或降解成氯化格雷酸 的風險；同時還解決了制備過程中粘沖的問題，提高了生產(chǎn)效率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 針對上述問題，本發(fā)明提供一種新的硫酸氨氯化格雷片的制備方法。
[0010] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的硫酸氨氯化格雷片藥物組合物中含有硫酸氨氯化 格雷和聚乙二醇。 W11] 每單位制劑的藥物組合物中硫酸氨氯化格雷與聚乙二醇的質(zhì)量比為（30~100): (20 ~40)。
[0012] 本發(fā)明提供的硫酸氨氯化格雷片中含有藥學上可接受的填充劑如：乳糖、微晶纖 維素、甘露醇、淀粉等；崩解劑如：簇甲基淀粉鋼、低取代徑丙基纖維素等。
[0013] 優(yōu)選的，本發(fā)明提供的藥物組合物由硫酸氨氯化格雷、微晶纖維素、甘露醇、低取 代徑丙基纖維素和聚乙二醇組成。
[0014] 本發(fā)明通過W下方法先制備不粘沖的硫酸氨氯化格雷的顆粒：將硫酸氨氯化格雷 單獨或與其他藥用輔料共置于沸騰床中，在高壓下將聚乙二醇溶液霧化噴到硫酸氨氯化格 雷粉末表面，包覆或粘結成小顆粒狀，干燥即得含硫酸氨氯化格雷的顆粒。
[0015] 本發(fā)明還提供了一種上述硫酸氨氯化格雷片的制備方法，包括W下步驟： 陽016] (1)將處方量的聚乙二醇加入適量乙醇和水的混合液中，攬拌使物料完全溶解。
[0017] (2)取處方量的硫酸氨氯化格雷置于流化床鍋中，設定進風溫度為60°C，調(diào)節(jié)進 風流量為30~70mVh開始預熱，當物料溫度達到45°C時，啟動供液累，將聚乙二醇溶液噴 入流化床中進行包裹和制粒，控制供液累轉速在5~20rpm之間，霧化壓力在1. 5~2.OPa 之間，噴液完成后進行干燥。
[0018] (3)將處方量的微晶纖維素、甘露醇、低取代徑丙基纖維素和步驟（2)制得的硫酸 氨氯化格雷顆粒轉入混合罐中，混合10分鐘，得到總混顆粒。
[0019] (4)壓片。
[0020] 本發(fā)明制備的硫酸氨氯化格雷片具有W下優(yōu)點：
[0021] 處方中使用聚乙二醇制粒，能在藥物表面包裹一層聚乙二醇薄膜，防止藥物的潮 解，降低了氯化格雷因吸潮而降解成氯化格雷酸的風險，同時減少藥物裸露的表面積，改善 藥物粘沖的特點。本發(fā)明通過改變聚乙二醇的加入方式，制備得到了不粘沖的硫酸氨氯化 格雷顆粒。將采用本發(fā)明提供的方法制得硫酸氨氯化格雷顆粒進行壓片，過程中未發(fā)現(xiàn)粘 沖問題，對其進行穩(wěn)定性測試，結果表明，該片劑在加速穩(wěn)定性實驗中降解物質(zhì)不超過限度 要求。
【具體實施方式】
[0022] 下面將對本發(fā)明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施 例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發(fā)明中的實施例，本領域普通 技術人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范 圍。
[0023] 本發(fā)明提供了一種硫酸氨氯化格雷片的制備方法，包括W下步驟：
[0024] a)聚乙二醇與溶劑混合，得到聚乙二醇溶液。
[00巧]b)硫酸氨氯化格雷或與其他藥用輔料置于沸騰床，加入所述聚乙二醇溶液，干燥， 得到不粘沖的硫酸氨氯化格雷顆粒。
[00%]C)所述不粘沖的硫酸氨氯化格雷顆粒與其他藥用輔料進行混合，混合產(chǎn)物進行壓 片，得到硫酸氨氯化格雷片劑。
[0027] 在本發(fā)明提供的不粘沖的硫酸氨氯化格雷顆粒的制備方法中，首先將聚乙二醇與 溶劑混合，得到聚乙二醇溶液。其中，所述聚乙二醇的數(shù)均分子量優(yōu)選為1500~8000,更優(yōu) 選為4000~6