專利名稱：黑皮質(zhì)素-1受體-特異性的線性肽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及黑皮質(zhì)素受體特異性的線性肽，具體地對黑皮質(zhì)素-I受體選擇性的和特異性的線性肽，其可用于治療黑皮質(zhì)素-I受體-介導的或響應(yīng)的疾病、指征、病況(condition)和綜合病癥的治療。
背景技術(shù)：
下列討論涉及作者和出版年份的許多出版物，且由于近期出版日期，某些出版物不能認作本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。此處給出的這種出版物的討論是為了更完整的背景，不能被視為承認這種出版物是用于專利性判定的現(xiàn)有技術(shù)。鑒定了黑皮質(zhì)素受體型和亞型的家族。受體型包含黑皮質(zhì)素-I (MC-I)受體(MCR-1)，通常地已知其在正常的人類黑色素細胞中和黑素瘤細胞上表達，但是也報道了其在各種其他細胞中表達，包含那些涉及免疫響應(yīng)的細胞，如單核細胞、嗜中性粒細胞、淋巴細胞、樹突細胞、自然殺傷(NK)細胞和內(nèi)皮細胞。通常參見，Kang，L.，et al.，“A selective small molecule agonist of melanocortin-1 receptor inhibitslipopoIysaccharide-induced cytokine accumulation and leukocyte infiltration inmice, ” J. Leuk. Biol. 80:897-904 (2006)，和在那里引用的參考文獻。已知多種人類MCR-I亞型和變體，包含美國專利Nos. 6，693，184和7，115，393中公開的那些。除了 MCR-I之外，其他黑皮質(zhì)素受體型包含作用于ACTH (促腎上腺皮質(zhì)激素)的黑皮質(zhì)素-2受體(MCR-2)，其在腎上腺的細胞中表達，黑皮質(zhì)素-3和黑皮質(zhì)素-4 (MC-4)受體(MCR-3和MCR-4)，其主要地在下丘腦、中腦和腦干中的細胞中表達，和黑皮質(zhì)素-5受體(MCR-5)，其在廣泛分布的外周組織中表達。初級內(nèi)生黑皮質(zhì)素激動劑是環(huán)狀a -黑素細胞-刺激激素(“ a -MSH”)肽。黑皮質(zhì)素受體-特定的肽通常含有天然的a -MSH的中央四肽序列、His6-Phe7-Arg8-Trp9 (SEQID N0:1)、或它的擬態(tài)或變體，包含在一個或更多位置上的各種取代作用(參見，例如，Hruby, V.J.，et al. , “Alpha-Melanotropin: the minimal active sequencein the frog skin bioassay,，，J. Med. Chem.，30 : 2126-2130 (1987) ；Castrucci, A.M.L.,et al. , “Alpha-melanotropin:the minimal active sequence in the lizardskin bioassay, ” Gen. Comp. Endocrinol. , 73:157-163 (1989) ；Haskell-Luevano, C. , etal. , “Discovery of prototype peptidomimetic agonists at the human melanocortinreceptors MClR and MC4R,，，J. Med. Chem. , 40:2133-2139(1997) ；Holder, J. R. , etal., ^Structure-activity relationships of the melanocortin tetrapeptide AC-His-DPhe-Arg-Trp-NH2. I. Modifications at the His position,，，J. Med.Chem. , 45:2801-2810(2002) ;Abdel_Malek, Z. A. , et al. ,“Melanoma prevention strategybased on using tetrapeptide a -MSH analogs that protect human melanocytes fromUVinduced DNA damage and cytotoxicity, T7ASEB J. , 20:E888-E896(2006) ；Bednarek, M.A. , et al., “Cyclic analogs of a-melanocyte-stimulating hormone ( a MSH)with high agonist potency and selectivity at human melanocortin receptorlb, ^Peptides, 29:1010-1017 (2008) ；Koikov,L. N. , et al. , “Analogs of subnanomolarhMClR agonist LK-184 [Ph (CH2) 3C0-HiS-D-Phe-Arg-Trp-NH2]. An additionalbinding site with the human melanocortin receptor I ”Bioorg. Med. Chem.Lett. 14:3997-4000 (2004)；和 Abdel-Malek, Z. A. , et al., “Alpha-MSH tripeptideanalogs activate the melanocortin I receptor and reduce UV—induced DNA damagein human melanocytes,，，Pigment Cell Melanoma Res. 22:635-44(2009) X在美國專利申請5，576，290，5，674，839，5，683，981，5，714，576，5，731，408，6，051，555，6，054，556，6，284，735，6，350，430，6，476，187，6，534，503，6，600，015，6，613，874，6，693，165，6，699，873，6，887，846，6，951，916，7，008，925，7，049，398，7，084，111, 7，176，279，7，473，760，和 7，582，610 ;和美國出版的專利申請出版物 Nos. 2001/0056179，2002/0143141,2003/0064921,2003/0105024,2003/0212002, 2004/0023859, 2005/0130901, 2005/0187164,2005/0239711,2006/0105951, 2006/0111281, 2006/0293223, 2007/0027091,2007/0105759, 2007/0123453, 2007/0244054, 2008/0039387,和 2009/0069242 ;和國際性的專利申請 Nos. WO 98/27113, WO 99/21571, WO 00/05263, WO 99/54358, WO 00/35952, WO00/58361, WO 01/30808, WO 01/52880, WO 01/74844, WO 01/85930, WO 01/90140, WO02/18437,WO 02/26774,WO 03/006604, WO 2004/046166, WO 2005/000338, WO2005/000339, WO 2005/000877, WO 2005/030797, WO 2005/060985, W02006/048449, WO2006/048450, WO 2006/048451, WO 2006/048452, WO 2006/097526, WO 2007/008684, WO2007/008704, WO 2007/009894和WO 2009/061411中公開了宣稱的對一個或更多個黑皮質(zhì)素受體特異性的肽或肽樣化合物。盡管對黑皮質(zhì)素受體-特異性的肽產(chǎn)生強烈的科學的和藥物學上的興趣，仍然需要有利地選擇性的和特異性的MCR-I激動劑肽，以便用于藥物學上的應(yīng)用。在這個背景之下做出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供式(I )的線性肽
權(quán)利要求
1.一種式(I)的線性肽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的線性肽，其中R16是取代的或非取代的苯基、萘基或吡啶基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的線性肽，其中R16是由在一個與三個之間的環(huán)取代基取代的苯基，其中這些取代基是相同的或不同的，并且各自獨立地是鹵素、(C1-Cltl)烷基鹵素、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、芳基、(C1-C10)烷芳基、芳氧基、硝基、腈、磺酰胺、氨基、單取代的氨基、二取代的氨基、羥基、氨基甲?；?、羧基、氨基甲?；?、芳氧基-羰基、烷氧基-羰基、或芳氧基-羰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的線性肽，其中在-R11-R12中的R11是一種具有脂肪族側(cè)鏈的單一的L-或D-異構(gòu)體氨基酸，以及在R11-R19中的R11不存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的線性肽，其中在-R11-R12中的R11是一種具有包括至少一個氮原子的側(cè)鏈的單一的L-或D-異構(gòu)體氨基酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的線性肽，其中每一個實例中的R11包括至少一個L-或D-異構(gòu)體氨基酸。
7.—種根據(jù)權(quán)利要求I的式(II)的線性肽
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的線性肽，其中R1是-R11-R12，其中R11包括至少一個L-或D-異構(gòu)體氨基酸并且R2是H。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的線性肽，其中R1是-R11-R12，其中R11是一種具有包括C1-Cltl線性的或分支的烷基側(cè)鏈的L-或D-異構(gòu)體氨基酸，并且R12是一種包括線性或分支的烷基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、芳基或芳烷基的C1到C7的?；?br> 10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的線性肽，其中R11的該側(cè)鏈是(CH2)3-CH3。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求I的式(III)的線性肽
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的線性肽，其中R1是-R11-R12，其中R11包括至少一個L-或D-異構(gòu)體氨基酸并且R2是H。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的線性肽，其中R1是-R11-R12，其中R11是一種具有包括C1-Cltl線性的或分支的烷基側(cè)鏈的L-或D-異構(gòu)體氨基酸，并且R12是一種包括線性或分支的烷基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、芳基或芳烷基的C1到C7的?；?br> 14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的線性肽，其中R11的該側(cè)鏈是-(CH2)3-CH3。
15.一種式(VI)的線性肽 Z—Xaa1—Xaa2—Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Y (VI) 或其藥學上可接受的鹽，其中 Z是H或N-端基團； Xaa1可任選地存在，并且如果存在是從一個到三個的氨基酸殘基； Xaa2是L-或D-Pro,可任選地由輕基、齒素、橫酸胺、燒基、_0_燒基、芳基、燒基_芳基、烷基-0-芳基、烷基-0-烷基-芳基、或-0-芳基取代，或Xaa2是一種具有包含至少一個伯胺、仲胺、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、醚、硫化物、或羧基的側(cè)鏈的L-或D-異構(gòu)體氨基酸； Xaa3是一種具有包含苯基或萘基的側(cè)鏈的L-或D-異構(gòu)體氨基酸，由一個或多個取代基可任選地取代，這些取代基獨立地選自齒素、(C「C1(I)燒基_齒素、(C1-C10)燒基、(C1-Cltl)烷氧基、(C1-Cltl)烷硫基、芳基、芳氧基、硝基、腈、磺酰胺、氨基、單取代的氨基、二取代的氨基、輕基、竣基、以及燒氧基_擬基； Xaa4是L-或D-Pix)或Xaa4是一種具有包含至少一個伯胺、仲胺、胍、尿素、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、或醚的側(cè)鏈的L-或D-異構(gòu)體氨基酸； Xaa5是Gly、Sar、一種Pro的L-或D-異構(gòu)體，或一種具有由線性的或分支的烷基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、芳基、或烷芳基組成的側(cè)鏈的氨基酸。
Xaa6是一種具有包含至少一個芳基或雜芳基的L-或D-氨基酸；并且 Y是C-端基團。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的線性肽，其中Xaa4是D-Phe。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的線性肽，其中該N-末端基團是C1到C7的?；?、線性或分支的C1到C17的烷基、芳基、雜芳基、烯烴、烯基、或芳烷基鏈或N-?；木€性或分支的C1到C17烷基、芳基、雜芳基、烯烴、烯基、或芳烷基鏈。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的線性肽，其中Y是羥基、酰胺、或由一個或兩個線性或分支的C1到C17的烷基、環(huán)烷基、芳基、烷基環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基、烯烴、烯基、或芳烷基鏈取代的酰胺。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的線性肽，其中 Z是H或C1到C7的?；鵑-端基團； Xaa1 是 Gly 或一種 Ala、Nle、Leu、Ile 或 Val 的 L-或 D-異構(gòu)體； Xaa2是一種Ala、His或Pix)的L-或D-異構(gòu)體，由以下可任選地取代羥基、鹵素、磺酰胺、烷基、-O-烷基、芳基、烷基-芳基、烷基-0-芳基、烷基-0-烷基-芳基、或-0-芳基；Xaa3是L-或D-Phe，由一個或多個取代基可任選地取代，這些取代基獨立地選自鹵素、(C1-C10)烷基-鹵素、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、芳基、芳氧基、硝基、腈、磺酰胺、氨基、單取代的氨基、二取代的氨基、羥基、羧基、以及烷氧基-羰基； Xaa4 是 Arg、His、Ser、Thr、Lys> HLys> Cit、Met (0)、Orn> Dap、或 Dab 的 L-或 D-異構(gòu)體； Xaa5是Gly、Sar或一種Ala或Pro的L-或D-異構(gòu)體； Xaa6是L-或D-Trp ;并且 Y是羥基、酰胺、或由一個或兩個線性或分支的C1到C17的烷基、環(huán)烷基、芳基、烷基環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基、烯烴、烯基、或芳烷基鏈取代的酰胺。
20.一種包括權(quán)利要求1、7、11或15的任一項中所述的線性肽或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體的藥物組合物。
21.一種用于治療人類或非人類哺乳動物的黑皮質(zhì)素受體-介導的疾病、癥候、病況或綜合征的方法，包括給予權(quán)利要求20的藥物組合物的步驟。
22.一種用于治療響應(yīng)人類或非人類哺乳動物的黑皮質(zhì)素受體功能改變的病況的方法，包括給予權(quán)利要求20的藥物組合物的步驟。
全文摘要
黑皮質(zhì)素受體-特異性的式(Ⅰ)的線性肽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10在說明書中定義，組合物和配方包含前述化學式的肽或其鹽，以及防止、改善或治療黑皮質(zhì)素-1受體介導的或響應(yīng)的疾病、癥候、病況和綜合征的方法。
文檔編號C07K7/06GK102712674SQ201080061067
公開日2012年10月3日 申請日期2010年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月23日
發(fā)明者施亦群, 楊煒 申請人:帕拉丁科技公司