一種提高穩(wěn)定性的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種含有化合物A的提高穩(wěn)定性的藥物組合物，所述藥物組合物的總雜控制在≤1.3％，水分控制在2.5—7％，提高了藥物組合物的穩(wěn)定性和用藥安全性。
【專利說(shuō)明】
一種提高穩(wěn)定性的藥物組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種含有化合物A的提高穩(wěn)定性的藥物 組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 血管緊張素 II是引起血管收縮的激素，能導(dǎo)致高血壓和心臟勞損。該激素與靶細(xì) 胞表面上的特異性受體相互作用。目前已經(jīng)鑒別出血管緊張素 II的兩種受體亞型，例如ATl 和AT2。近年來(lái)，人們付出了巨大的努力鑒定與ATl受體結(jié)合的物質(zhì)。血管緊張素受體阻斷劑 (ARB，血管緊張素 II拮抗劑）阻止血管緊張素 II與其在血管壁上的受體結(jié)合，從而降低血 壓。由于對(duì)ATl受體的抑制，所以此類拮抗劑能夠用作抗高血壓劑，或者用于治療充血性心 衰以及其它適應(yīng)癥。
[0003] 中性內(nèi)肽酶(EC 3.4.24.11;腦啡肽酶;腎胰島素殘基溶酶;NEP)為含鋅的金屬蛋 白酶，它能夠裂解多種疏水殘基的氨基端上的肽底物[參見(jiàn)Pharmacol Rev，第45卷，87頁(yè) (1993)]。該酶的底物包括但不限于心房鈉尿肽(ANP，也稱為ANF)、腦鈉肽(BNP)、甲硫氨酸 腦啡肽和亮氨酸腦啡肽、緩激肽、神經(jīng)激肽A、內(nèi)皮縮血管肽-1和P物質(zhì)。ANP為強(qiáng)有力的血管 舒張劑和促尿鈉排泄劑[參見(jiàn)J Hypertens，第19卷，1923頁(yè)(2001)]。向正常受試者輸注ANP 導(dǎo)致尿鈉排泄和利尿的可重現(xiàn)的顯著的增加，包括鈉排泄分?jǐn)?shù)、尿的流速和腎小球?yàn)V過(guò)率 的增加[參見(jiàn)J Clin Pharmacol，第27卷，927頁(yè)（1987)]。然而，ANP具有較短的循環(huán)半衰期， 并且已證明腎臟皮質(zhì)膜中的NEP是能夠降解該肽的重要的酶[參見(jiàn)Peptides，第9卷，173頁(yè) (1988)]。所以，NEP抑制劑（中性內(nèi)肽酶抑制劑，NEPi)將會(huì)增加 ANP的血漿水平，因而預(yù)期其 能誘導(dǎo)促尿鈉排泄和利尿作用。
[0004] 所以，物質(zhì)，諸如血管緊張素受體阻斷劑和中性內(nèi)肽酶抑制劑，可用于控制高血 壓。原發(fā)性高血壓為多基因疾病，靠單一治療無(wú)法充分地控制。2000年，在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家約 33300萬(wàn)成人、美國(guó)約6500萬(wàn)(三分之一的成人)患有高血壓[參見(jiàn)Lancet，第365卷，第217頁(yè) (2005)以及Hypertension，第44卷，第398頁(yè)(2004)]。長(zhǎng)期和不受控制的高血壓血管疾病最 終將導(dǎo)致靶器官(例如心臟和腎臟)的病理性改變。持續(xù)的高血壓也能夠?qū)е轮酗L(fēng)的發(fā)病率 增加。
[0005] 雙重作用的復(fù)合物或組合、特別是具有不同作用機(jī)制的兩種活性劑的超分子復(fù)合 體、或連接的前藥、或特別是具有不同作用機(jī)制的稱為血管緊張素受體拮抗劑和中性內(nèi)肽 酶抑制劑的兩種活性劑的超分子復(fù)合體，已經(jīng)公開(kāi)于2005年11月9日提交的美國(guó)專利申請(qǐng) 60/735，093;在2005年11 月 10 日提交的60/735，541; 2006年4月4 日提交的60/789，332;和 2006年8月11日提交的60/822，086和國(guó)際公開(kāi)W02007/056546A1中，其全部引入本文作為參 考。所述超分子復(fù)合體可用于治療患有各種心血管和/或腎臟疾病的患者。所述一種特別有 用的活性成分是超分子復(fù)合體為下式化合物A:
[0006] 化合物A
[0007] 也稱為"超分子復(fù)合體"。
[0008] 另一現(xiàn)有技術(shù)W02009061713A1公開(kāi)了包含所述超分子復(fù)合體化合物A的藥物組合 物的固體口服劑型、尤其是片劑能由直接壓縮方法或壓制方法如滾壓而制備。避免將活性 成分暴露于水、過(guò)熱和/或高剪力下雙重作用復(fù)合物的無(wú)定形增加和/或其組分的分離。然 后，經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該制備工藝仍難有效控制藥物組合物雜質(zhì)的產(chǎn)生，不利于藥物使用的安全 性把控。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 鑒于現(xiàn)有技術(shù)存在的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種提高穩(wěn)定性的藥物組合 物，所述藥物組合物優(yōu)選為口服固體制劑，通過(guò)化合物A與賦形劑混合，進(jìn)一步制成優(yōu)選為 片劑或者膠囊等劑型制劑。
[0010] 本發(fā)明所述藥物組合物的活性成分為下式化合物A:
[0011]
化合物A
[0012] 也稱為"超分子復(fù)合體"，
[0013] 以及一種以上藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0014] 其中，所述藥物組合物的總雜控制在<1.3%，總雜指相對(duì)于化合物A重量的百分 含量，且水分控制在2.5-7%，水分指相對(duì)于藥物組合物重量的百分含量。
[0015] 優(yōu)選控制在彡1. 〇%，水分控制在3-6% ;更優(yōu)選為彡0.8%，水分控制在4一6%。
[0016] 所述藥物組合物的總雜控制在彡1.3%，水分控制在2.5-7%可以通過(guò)進(jìn)一步控 制賦形劑組成和用量，原輔料的水分含量，以及優(yōu)化制劑制備工藝，或者是提純活性成分原 料藥并結(jié)合優(yōu)化制劑，增加適當(dāng)?shù)母稍锓椒ǖ确桨傅玫健?br>[0017] 具體地，所述賦形劑(或稱為輔料)是指可藥用惰性成分，用于制備固體口服劑型。 賦形劑包括粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、穩(wěn)定劑、填充劑和稀釋劑。
[0018] 所述可藥用粘合劑的實(shí)例包括但不限于淀粉;纖維素及其衍生物，例如微晶纖維 素，羥丙纖維素(特別是低取代的羥丙纖維素，例如以重量計(jì)羥丙基含量為5至16%且Mw為 80 000至1 150 000);羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素;蔗糖;葡萄糖;玉米糖漿;多糖； 以及明膠，最優(yōu)選纖維素如羥丙纖維素，特別是低取代的羥丙纖維素。粘合劑可以以組合物 重量(在任選的包衣之前）的約1至約60 %的濃度存在;例如，5 %至約40 %，特別是10 %至約 40% 〇
[0019] 所述可藥用崩解劑的實(shí)例包括但不限于淀粉;粘土;纖維素;交聯(lián)聚合物:交聯(lián)的 羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈣;大豆多糖;和瓜爾膠，更優(yōu) 選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聚維酮。這些崩解劑可以以組合物重量(在任選的包衣之前）的 約0 %至約65 %的濃度存在，優(yōu)選約1 %至約40 % (例如，約0.05 %至約10 % )。
[0020] 所述可藥用填充劑和可藥用稀釋劑的實(shí)例包括但不限于糖粉、可壓縮糖、葡萄糖 結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、山梨醇和蔗糖，特別是微晶纖維素。填充 劑可以以組合物重量(在任選的包衣之前）的約4%至約60%的濃度存在，優(yōu)選約20%至約 40% 〇
[0021] 所述可藥用潤(rùn)滑劑和可藥用助流劑的實(shí)例包括但不限于膠態(tài)二氧化硅、三硅酸 鎂、淀粉、滑石粉、正磷酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二醇、粉 狀纖維素、山崳酸甘油酯、硬脂酸、氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯和硬脂酰醇富馬酸鈉。助流 劑可以以組合物重量(在任選的包衣之前)〇%至10%、如多至2%、例如大約0.1 %的濃度存 在。
[0022] 本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選制備成固體口服劑型，可以是片劑的形式，此時(shí)該固體口 服劑型裹有一層包衣，一般為糖、紫膠或完全是本領(lǐng)域中常用的其他薄膜包衣，如歐巴代 等?？梢允褂帽绢I(lǐng)域中應(yīng)用的各種已知包衣方法，例如在流化床中噴涂，或應(yīng)用浸沒(méi)、噴涂 包衣法。
[0023] 所述藥物組合物的總雜控制在<1.3%，水分控制在2.5-7%還可以進(jìn)一步通過(guò) 優(yōu)化制劑制備工藝實(shí)現(xiàn)，優(yōu)選干法壓片法，包括但不限于干法制粒壓片，粉末直壓等干法壓 片的制備工藝。
[0024] 所述干法制粒壓片的制備工藝優(yōu)選如下，但可以根據(jù)實(shí)際需要做適應(yīng)性調(diào)整。一 種優(yōu)化的干法制粒壓片制備化合物A藥物組合物的方法，所述方法包含如下步驟：
[0025] 1 )、將藥學(xué)上可接受的賦形劑通過(guò)40目篩進(jìn)行篩分，得到混合物；
[0026] 2)、將上述混合物和活性成分放入料斗混合機(jī)中混合，過(guò)40目篩；
[0027] 3)、用壓片機(jī)壓大片后切碎，過(guò)40目篩；
[0028] 4)、用壓片機(jī)壓制所述規(guī)格的片劑，然后包衣。
[0029] 所述粉末直壓的制備工藝優(yōu)選如下，但可以根據(jù)實(shí)際需要做適應(yīng)性調(diào)整。一種優(yōu) 化的制備適合粉末直壓化合物A藥物組合物的方法，所述方法包含如下步驟：
[0030] 1 )、將原、輔料過(guò)40目篩，并按處方量進(jìn)行稱量備料；
[0031 ] 2)、取處方量粘合劑、崩解劑與1/2處方量填充劑混合均勻得混粉a;
[0032] 3)、取處方量原料藥、助流劑、填充劑混合均勻得混粉b;
[0033] 4)、將步驟2所得混粉a加入步驟3所得混粉b中，并加入處方量潤(rùn)滑劑混合均勻，得 總混粉末，壓片，包衣。
[0034] 所述藥物組合物的總雜控制在彡1.3%，水分控制在2.5-7%可以進(jìn)一步通過(guò)提 純所述活性成分原料藥實(shí)現(xiàn)，包括篩選原料單一晶型，使原料中盡可能少含有無(wú)定形等其 他物理形態(tài)，所述單一晶型優(yōu)選X-射線粉末衍射圖譜包括下列晶格平面間隔：21.2(s)， 17.0(w)，7.1(s)，5.2(w)，4.7(w)，4.6(w)，4.2(w)，3.5(w)，3.3(w)。
[0035] 如上所述，通過(guò)制劑技術(shù)知識(shí)，有多種可以控制藥物組合物總雜和水分限量的方 法，可以上述方法的進(jìn)一步衍生和修改調(diào)整，然而對(duì)于本發(fā)明的化合物A藥物組合物，控制 總雜在<1.3%，水分在2.5-7%的目的在于提高藥物組合物的穩(wěn)定性和減少不良反應(yīng)發(fā) 生率，與上述賦形劑限定、制備方法和原料晶型未有直接聯(lián)系。因此，只要是有效控制所述 藥物組合物的總雜在< 1.3 %和水分在2.5-7 %范圍內(nèi)，均應(yīng)理解為與本發(fā)明構(gòu)思的精神 實(shí)質(zhì)相同，屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0036] 本發(fā)明活性成分在藥物組合物中的濃度以治療有效量表示，其取決于活性成分的 吸收、失活和排泄率，以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知道的其它因素。此外，需要注意的是劑 量值還根據(jù)所要緩解癥狀的嚴(yán)重性而變化。還需要理解對(duì)于任何特定受者，具體給藥方案 應(yīng)當(dāng)依據(jù)個(gè)體的需要及實(shí)施或指導(dǎo)藥物組合物施用的人的專業(yè)判斷隨時(shí)間而調(diào)整。治療性 復(fù)合物可被一次施用，或可被分為許多較小劑量以不同的時(shí)間間隔而施用。因而適合的治 療有效量為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知。
[0037] 優(yōu)選活性成分(本發(fā)明中活性成分化合物A的用量均以折干折純后計(jì)算，即以去除 金屬鹽及結(jié)晶水后有效成分的質(zhì)量計(jì)算）的單位劑量會(huì)在每天約1至約1000 mg的范圍內(nèi)，如 40至400mg(例如，50mg、100mg、200mg、400mg)。或者可提供更少的劑量，例如每天0.5至 IOOmg;0.5至50mg;或0.5至20mg。在本案中，出人意料的發(fā)現(xiàn)當(dāng)以雙重作用復(fù)合物如超分子 復(fù)合體的形式遞送時(shí)纈沙坦組分具有更大的暴露，且因而與纈沙坦單獨(dú)給藥相比具有更高 的生物利用度。因此就纈沙坦組分而言減低劑量是可能的。
[0038]本文中的術(shù)語(yǔ)"速釋"是指口服攝入后在較短時(shí)間內(nèi)，例如在1小時(shí)、40分鐘、30分 鐘或20分鐘內(nèi)迅速釋放大多數(shù)的治療性復(fù)合物，例如約50 %、約55 %、約60%、約65%、約 70 %、約75 %、約80 %或約90 %以上的治療性復(fù)合物。特別優(yōu)選的有用的速釋情況是指在口 服攝入后30分鐘內(nèi)釋放至少或等于約80%的治療性復(fù)合物。速釋性能由體外溶出度實(shí)驗(yàn)測(cè) 定。
[0039]術(shù)語(yǔ)"溶出"是指固體物質(zhì)(本文指活性成分）以分子形式分散于介質(zhì)中的過(guò)程。本 發(fā)明藥物口服固定劑量組合物的活性成分的溶出度通過(guò)在液體/固體界面、溫度和溶劑組 成的標(biāo)準(zhǔn)條件下在單位時(shí)間溶解的藥物量而定義。溶出度通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn) 方法測(cè)定，參見(jiàn)中國(guó)藥典中所述的一致的方法。對(duì)于本發(fā)明目的而言，該測(cè)試用于測(cè)定單個(gè) 活性成分的溶出度，其根據(jù)中國(guó)藥典所述在PH 6.8使用槳攪拌元件以50rpm(轉(zhuǎn)/分鐘)進(jìn)行 或在pH 4.5使用槳攪拌元件以75rpm(轉(zhuǎn)/分鐘)進(jìn)行。溶出介質(zhì)優(yōu)選為緩沖液，通常為磷酸 鹽緩沖液，尤其是如在實(shí)施例"溶出度測(cè)試"中所述的緩沖鹽。
[0040] 本發(fā)明優(yōu)選方案之一為提供遞送治療有效量的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽的固 體口服劑型，其中，當(dāng)通過(guò)USP槳法以約50rpm在900mL的pH 6.8的磷酸鹽緩沖液中且在37土 〇. 5 °C測(cè)定時(shí)，口服劑型的體外溶出特性為：10分鐘后，平均約10 %至平均約100 % (以重量 計(jì)）的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽被釋放，20分鐘后，平均約30%至平均約100 % (以重量 計(jì)）的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽被釋放，30分鐘后，平均約40%至平均約100 % (以重量 計(jì))的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽被釋放。
[0041] 本發(fā)明優(yōu)選方案另一為提供遞送治療有效量的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽的固 體口服劑型，其中，當(dāng)通過(guò)USP槳法以約75rpm在1000 mL的pH4.5磷酸鹽緩沖液中且在37 土 〇. 5°C測(cè)定時(shí)，口服劑型的體外溶出特性為：10分鐘后，平均約20%至平均約100% (以重量 計(jì)）的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽被釋放，20分鐘后，平均約30%至平均約100 % (以重量 計(jì)）的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽被釋放，30分鐘后，平均約40%至平均約100 % (以重量 計(jì))的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽被釋放。
[0042] 在本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，活性成分以每單位劑型約IOOmg的量存在，口 服劑型的體外溶出特性為：10分鐘后，平均約50%的纈沙坦游離酸被釋放，20分鐘后，平均 約85 %的纈沙坦游離酸被釋放，30分鐘后，平均約95 %的纈沙坦游離酸被釋放。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，活性成分以每單位劑型約200mg的量存在，口服劑型的體外溶出特性為：10分鐘 后，平均約50 %的纈沙坦游離酸被釋放，20分鐘后，平均約85 %的纈沙坦游離酸被釋放，30 分鐘后，平均約95%的纈沙坦游離酸被釋放。在另一個(gè)實(shí)施方案中，活性成分以每單位劑型 約400mg的量存在，口服劑型的體外溶出特性為：10分鐘后，平均約40%的纈沙坦游離酸被 釋放，20分鐘后，平均約70%的纈沙坦游離酸被釋放，30分鐘后，平均約90%的纈沙坦游離 酸被釋放。
[0043] 本發(fā)明施用的活性成分的精確劑量和特定劑型取決于許多因素，例如，待治療的 病癥，治療所需的持續(xù)時(shí)間和活性劑的釋放速度。例如，所需活性劑的量及其釋放速度可基 于已知的體外或體內(nèi)技術(shù)測(cè)定，其決定了特定活性劑濃度在血漿中保持在對(duì)于治療作用而 言的可接受的水平的時(shí)間長(zhǎng)短。
[0044] 本發(fā)明所述藥物組合物可以用于以下疾病或病癥:選自高血壓、急性和慢性心衰、 左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上型和心室型心律失常、房顫、心房撲 動(dòng)、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遺癥、動(dòng)脈硬化癥、不穩(wěn)定或穩(wěn)定型絞痛、繼發(fā)性醛甾 酮過(guò)多癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺高血壓、糖尿病性腎病、血管球性腎炎、硬皮病、腎小球硬化、 原發(fā)性腎病蛋白尿、腎血管高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病、偏頭痛、外周血管疾病、雷諾氏病、 腔增生、認(rèn)知障礙、青光眼和中風(fēng)。
[0045] 本發(fā)明所述藥物組合物相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點(diǎn)及有益效果，包括但不限 于此：
[0046] 1、本發(fā)明提供了一種提高穩(wěn)定性的化合物A藥物組合物，所述藥物組合物的總雜 控制在< 1.3%，水分控制在2.5-7%，提高了藥物組合物的穩(wěn)定性。
[0047] 更為具體地，藥物組合物的總雜控制在彡1.3%，水分控制在2.5-7%，經(jīng)過(guò)2個(gè)月 保存后，藥物組合物總雜含量變化較小，變化值均在〇. 1 %以內(nèi)，特別是，對(duì)于控制雜質(zhì)限量 在1.0 %以內(nèi)，水分在3-6 %，藥物組合物總雜含量變化更小，均在0.05 %以內(nèi)，對(duì)于控制雜 質(zhì)限量在0.8 %以內(nèi)，水分在4一6 %，藥物組合物總雜含量變化基本無(wú)變化，均在0.02 %以 內(nèi)。而對(duì)于未控制雜質(zhì)限量在1.3%以內(nèi)，和/或水分限量大于2.5%的藥物組合物，雜質(zhì)增 幅較快，變化值均在〇. 3 %以上，更為特別是總雜> 1.3 %，水分>7 %的藥物組合物雜質(zhì)增加 最為明顯。
[0048] 2、本發(fā)明提供了一種提高穩(wěn)定性的化合物A藥物組合物，所述藥物組合物的總雜 控制在<1.3%，水分控制在2.5-7%，降低了藥物組合物使用過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生，更 利于保證藥物的有效性和安全性。
【具體實(shí)施方式】
[0049] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
[0050] 實(shí)施例1藥物組合物及其制備方法 [0051 ] 藥物組合物處方如下表：
[0053]總混粉的制備：
[0054] (1)微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、二氧化硅、硬脂酸過(guò)40目篩用， 按照處方量進(jìn)行稱量備用；
[0055] (2)取處方量交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖維素與1/2處方量微晶纖維素混合均勻得 混粉a;
[0056] (3)取處方量原料藥、二氧化硅、1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉b;
[0057] (4)將混粉a加入混粉b中，另加入處方量硬脂酸混合，得總混粉總混粉。片劑的制 備：
[0058]將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規(guī)格為IOOmg的片劑，包衣，所述片劑的硬度 控制在5~IOkgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》(2010版)第二部附錄IA 的相關(guān)要求。
[0059]實(shí)施例2藥物組合物及其制備方法
[0060] 藥物組合物處方如下表：
[0062] 總混粉的制備：
[0063] (1)微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、聚維酮、二氧化硅、硬脂酸鎂過(guò)40目篩用，按照處方 量進(jìn)行稱量備用；
[0064] (2)取處方量交聯(lián)聚維酮、聚維酮與1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉a;
[0065] (3)取處方量原料藥、二氧化硅、1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉b;
[0066] (4)將混粉a加入混粉b中，另加入處方量硬脂酸鎂混合，得總混粉總混粉。片劑的 制備：
[0067]將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規(guī)格為IOOmg的片劑，包衣，所述片劑的硬度 控制在5~IOkgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》(2010版)第二部附錄IA 的相關(guān)要求。
[0068]實(shí)施例3藥物組合物及其制備方法 [0069] 藥物組合物處方如下表：
[0071] 片劑的制備：
[0072] (1)磷酸氫鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂過(guò)40目篩用，按照處 方量進(jìn)行稱量備料；
[0073] (2)取處方量原料藥，磷酸氫鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素采用等量遞 增法加入混合，用75 %乙醇適量制粒；
[0074] (3)干燥，過(guò)40目篩，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包衣。
[0075]實(shí)施例4藥物組合物及其制備方法 [0076] 藥物組合物處方如下表：
[0079]總混粉的制備：
[0080] (1)將乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、硬脂酸過(guò)40目篩用，按照處方量進(jìn) 行稱量，混合；
[0081 ] (2)將上述混合物和原料藥放入料斗混合機(jī)中混合，過(guò)40目篩
[0082] (3)用壓片機(jī)壓大片后切碎，過(guò)40目篩，得含化合物A的混粉。
[0083]片劑的制備：
[0084]用壓片機(jī)將上述混粉壓制成規(guī)格為IOOmg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5 ~IOkgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要 求。
[0085]實(shí)施例5藥物組合物及其制備方法 [0086] 藥物組合物處方如下表：
[0088]總混粉的制備：
[0089] (1)蔗糖、交聯(lián)聚維酮、羥丙甲纖維素、二氧化硅過(guò)40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量 備用；
[0090] (2)取處方量交聯(lián)聚維酮、羥丙甲纖維素與1/2處方量蔗糖混合均勻得混粉a;
[0091 ] (3)取處方量原料藥、二氧化硅、1/2處方量蔗糖混合均勻得混粉b;
[0092] (4)將混粉a加入混粉b中，得總混粉總混粉。
[0093]片劑的制備：
[0094]將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規(guī)格為IOOmg的片劑，包衣，所述片劑的硬度 控制在5~IOkgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》(2010版)第二部附錄IA 的相關(guān)要求。
[0095]實(shí)施例6藥物組合物及其制備方法 [0096] 藥物組合物處方如下表：
[0098]總混粉的制備：
[0099] (1)將磷酸氫鈣、交聯(lián)聚維酮、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂過(guò)40目篩用，按照處方量進(jìn) 行稱量，混合；
[0100] (2)將上述混合物和原料藥放入料斗混合機(jī)中混合，過(guò)40目篩
[0101] (3)用壓片機(jī)壓大片后切碎，過(guò)40目篩，得含化合物A的混粉。
[0102] 片劑的制備：
[0103] 用壓片機(jī)將上述混粉壓制成規(guī)格為IOOmg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5 ~IOkgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要 求。
[0104] 實(shí)施例7藥物組合物及其制備方法
[0105] 藥物組合物處方如下表：
[0107] 總混粉的制備：
[0108] (1)甘露醇、藻酸鹽、羥丙甲纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂過(guò)40目篩用，按照處方量 進(jìn)行稱量備用；
[0109] (2)取處方量藻酸鹽、羥丙甲纖維素與1/2處方量甘露醇混合均勻得混粉a;
[0110] (3)取處方量原料藥、二氧化硅、1/2處方量甘露醇混合均勻得混粉b;
[0111] (4)將混粉a加入混粉b中，另加入處方量硬脂酸鎂混合，得總混粉。
[0112] 片劑的制備：
[0113] 將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規(guī)格為IOOmg的片劑，包衣，所述片劑的硬度 控制在5~IOkgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》(2010版)第二部附錄IA 的相關(guān)要求。
[0114] 實(shí)施例8藥物組合物及其制備方法
[0115] 藥物組合物處方如下表
[0117] 總混粉的制備：
[0118] (1)微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、β-環(huán)糊精、滑石粉過(guò)40目篩用， 按照處方量進(jìn)行稱量備用；
[0119] (2)取處方量交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖維素、β-環(huán)糊精與1/2處方量微晶纖維素 混合均勻得混粉a;
[0120] (3)取處方量原料藥、1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉b;
[0121 ] (4)將混粉a加入混粉b中，另加入處方量滑石粉混合，得總混粉。
[0122] 片劑的制備：
[0123] 將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規(guī)格為IOOmg的片劑，包衣，所述片劑的硬度 控制在5~IOkgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》(2010版)第二部附錄IA 的相關(guān)要求。
[0124] 實(shí)施例9藥物組合物及其制備方法
[0125] 藥物組合物處方如下表：
[0127] 總混粉的制備：
[0128] (1)乳糖、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂過(guò)40目篩用，按照處方量進(jìn) 行稱量備料；
[0129] (2)取處方量交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素與1/2處方量乳糖混合均勻得混粉 a；
[0130] (3)取處方量原料藥、1/2處方量乳糖混合均勻得混粉b;
[0131 ] (4)將混粉a加入混粉b中，另加入處方量硬脂酸鎂混合，得總混粉。
[0132] 片劑的制備：
[0133] 將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規(guī)格為IOOmg的片劑，包衣，所述片劑的硬度 控制在5~IOkgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》(2010版)第二部附錄IA 的相關(guān)要求。
[0134] 實(shí)施例10藥物組合物及其制備方法
[0135] 藥物組合物處方如下表：
[0137] 總混粉的制備：
[0138] (1)將淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、氫化植物油過(guò)40目篩用，按照處方 量進(jìn)行稱量，混合；
[0139] (2)將上述混合物和原料藥放入料斗混合機(jī)中混合，過(guò)40目篩
[0140] (3)用壓片機(jī)壓大片后切碎，過(guò)40目篩，得含化合物A的混粉。
[0141] 片劑的制備：
[0142] 用壓片機(jī)將上述混粉壓制成規(guī)格為IOOmg的片劑，包衣所述片劑的硬度控制在5~ IOkgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》（2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要 求。
[0143] 實(shí)施例11藥物組合物及其制備方法
[0144] 藥物組合物處方如下表：
[0147] 總混粉的制備：
[0148] (1)將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素過(guò)40目篩用，按照處 方量進(jìn)行稱量備用；
[0149] (2)取處方量交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素與1/2處方量微晶纖維素混 合均勻得混粉a;
[0150] (3)取處方量原料藥、1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉b;
[0151] (4)將混粉a加入混粉b中，得總混粉。
[0152]片劑的制備：
[0153] 將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規(guī)格為IOOmg的片劑，包衣，所述片劑的硬度 控制在5~IOkgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》(2010版)第二部附錄IA 的相關(guān)要求。
[0154] 實(shí)施例12藥物組合物及其制備方法
[0155] 藥物組合物處方如下表：
[0157] 總混粉的制備：
[0158] (1)將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、丙烯酸樹(shù)脂、硬脂酸鎂過(guò)40目篩用，按照 處方量進(jìn)行稱量，混合；
[0159] (2)將上述混合物和原料藥放入料斗混合機(jī)中混合，過(guò)40目篩；
[0160] (3)用壓片機(jī)壓大片后切碎，過(guò)40目篩，得含化合物A的混粉。
[0161] 片劑的制備：
[0162] 用壓片機(jī)將上述混粉壓制成規(guī)格為IOOmg的片劑，所述片劑的硬度控制在5~ IOkgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》（2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要 求。
[0163] 實(shí)施例13藥物組合物及其制備方法
[0164] 藥物組合物處方如下表：
[0166] 總混粉的制備：
[0167] (1)將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、丙烯酸樹(shù)脂、硬脂酸鎂過(guò)40目篩用，按照 處方量進(jìn)行稱量，混合；
[0168] (2)將上述混合物和原料藥放入料斗混合機(jī)中混合，過(guò)40目篩；
[0169] (3)用壓片機(jī)壓大片后切碎，過(guò)40目篩，得含化合物A的混粉。
[0170] 片劑的制備：
[0171] 用壓片機(jī)將上述混粉壓制成規(guī)格為IOOmg的片劑，所述片劑的硬度控制在5~ IOkgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》（2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要 求。
[0172] 實(shí)施例14藥物組合物及其制備方法
[0173] 藥物組合物處方如下表：
[0175] 總混粉的制備：
[0176] (1)將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、丙烯酸樹(shù)脂、硬脂酸鎂過(guò)40目篩用，按照 處方量進(jìn)行稱量，混合；
[0177] (2)將上述混合物和原料藥放入料斗混合機(jī)中混合，過(guò)40目篩；
[0178] (3)用壓片機(jī)壓大片后切碎，過(guò)40目篩，得含化合物A的混粉。
[0179] 片劑的制備：
[0180] 用壓片機(jī)將上述混粉壓制成規(guī)格為IOOmg的片劑，所述片劑的硬度控制在5~ IOkgf。所得片劑片重差異波動(dòng)較小，且符合《中國(guó)藥典》（2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要 求。
[0181 ]注:實(shí)施例1-14(除實(shí)施例2外）均采用同一批次化合物A，總雜均< 1.3%，實(shí)施例 2另一批次化合物A，總雜>1.3%。所得藥物組合物總雜限量見(jiàn)實(shí)施例15表格數(shù)據(jù)。
[0182] 實(shí)施例15總雜限量檢測(cè)實(shí)驗(yàn)
[0183] 將實(shí)施例1 一 14所得制劑采用中國(guó)藥典附錄記載的HPLC法檢測(cè)藥物組合物的總雜 百分含量（％)，所得結(jié)果如下：
[0185] 從上述結(jié)果可以得知，實(shí)施例1 一 14(除實(shí)施例2外)均采用同一批次化合物A，總雜 均<1.3%，但是受處方組成及比例以及制劑工藝的影響，所得部分藥物組合物限量〉 1.3%;其中藥物組合物的水分含量通過(guò)控制原輔料的水分含量和制劑制備工藝來(lái)是實(shí)現(xiàn)。
[0186] 實(shí)施例16穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
[0187] 將實(shí)施例1 一 14所得制劑在加速條件(40°C ± 2°C，RH75% ± 5% )下放置2個(gè)月，采 用中國(guó)藥典附錄記載的HPLC法檢測(cè)藥物組合物的總雜百分含量（％ )，所得結(jié)果如下：
[0189] 由上表可知，在加速實(shí)驗(yàn)60天后，實(shí)施例1、4、5、6、8、9、10和11通過(guò)有效控制藥物 組合物的總雜限量< 1.3%，水分控制在2.5-7%，經(jīng)過(guò)保存后，藥物組合物總雜含量變化 較小，均在〇. 1 %以內(nèi)，特別是，對(duì)于控制雜質(zhì)限量在I. 〇%以內(nèi)，水分控制在3-6 %藥物組 合物總雜含量變化更小，均在〇. 05 %以內(nèi)，對(duì)于控制雜質(zhì)限量在0.5%以內(nèi)，水分控制在4一 6%，藥物組合物總雜含量變化基本無(wú)變化，均在0.02%以內(nèi)。而對(duì)于未控制雜質(zhì)限量在 1.3%以內(nèi)的藥物組合物(實(shí)施2、3、7和12)，雜質(zhì)增幅較快，在0.2%以上。
[0190] 更為特別是水分>1.3%，水分>7%的藥物組合物雜質(zhì)增加最為明顯（實(shí)施例3和 7)。所以，本發(fā)明藥物組合物通過(guò)有效控制雜質(zhì)限量，制劑穩(wěn)定性較高，更符合臨床用藥相 關(guān)質(zhì)量法規(guī)的要求。
[0191] 實(shí)施例17不良反應(yīng)考察實(shí)驗(yàn)(行為學(xué)實(shí)驗(yàn)）
[0192] 實(shí)驗(yàn)樣品：
[0193] 供試品:化合物A藥物組合物(實(shí)施例1 一 14);陰性對(duì)照品:采用溶媒對(duì)照品一一去 離子水(實(shí)驗(yàn)室制備）。
[0194] 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：
[0195] ICR小鼠，SPF級(jí)，用于試驗(yàn)的動(dòng)物性別和數(shù)量，雌性動(dòng)物:25只，雄性動(dòng)物:25只。
[0196] 購(gòu)入時(shí)體重及年齡范圍，雌性動(dòng)物:9.6~13.5g，3周齡;雄性動(dòng)物：10.0~13. Og，3 周齡。
[0197] 給藥劑量：
[0198] 溶媒對(duì)照組0 m g / k g，化合物A藥物組合物磨粉，按活性成分化合物A低劑量組 1.0 mg/kg，中劑量組10mg/kg，高劑量組110mg/kg灌胃給藥，連續(xù)給藥一周。
[0199] 試驗(yàn)步驟：
[0200] 爬桿試驗(yàn)操作：用一根表面光滑的金屬棒(直徑約為0.9cm，長(zhǎng)度約為72cm)，垂直 豎立。于給藥前和連續(xù)給藥一周后不同時(shí)間點(diǎn)爬桿試驗(yàn)操作結(jié)束后進(jìn)行空中翻正反射操 作:提起小鼠尾巴，旋轉(zhuǎn)4圈后拋出小鼠，觀察小鼠落地的異常姿態(tài)(側(cè)面或背面著地），連續(xù) 重復(fù)5次，并根據(jù)Irwin's行為分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分。分別于給藥前、連續(xù)給藥一周后0.5、 1、 2、4、6、24小時(shí)各觀察一次爬桿和空中翻正反射。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，采用過(guò)量⑶2麻醉處死本試 驗(yàn)所用存活動(dòng)物。行為學(xué)評(píng)分結(jié)果均以頻數(shù)表示。上述數(shù)據(jù)應(yīng)采用SAS 9.1進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
[0201] 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，Irwin ' S行為分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：
[0202] 0級(jí)：正常站立
[0203] 1級(jí):5次中有1~2次呈側(cè)臥
[0204] 2級(jí):5次中有3~4次呈側(cè)臥
[0205] 3級(jí)：5次全呈側(cè)臥
[0206] 4級(jí)：5次中有1~2次呈背著地
[0207] 5級(jí)：5次中有3~4次呈背著地
[0208] 6級(jí)：5次全呈背著地
[0209] 7級(jí)：背著地且翻正遲緩
[0210] 8級(jí)：不能翻正
[0211] 結(jié)果及討論：
[0212 ]實(shí)施例1、4、5、6、8、9、10和11藥物組合物，通過(guò)有效控制藥物組合物的總雜限量< 1.3 %，采用化合物A 1.0、10和110mg/kg組動(dòng)物各觀察時(shí)間點(diǎn)爬桿和空中翻正反射觀察結(jié) 果與溶媒對(duì)照組(〇mg/kg)相比均無(wú)明顯差異(P>0.05)。
[0213] 實(shí)施例1、4、5、6、8、9、10和11藥物組合物采用化合物八1.0、10和11011^/1^組動(dòng)物 各觀察時(shí)間點(diǎn)爬桿和空中翻正反射觀察結(jié)果與實(shí)施例2、3、7和12藥物組合物采用化合物A 1.0、10和11011^/1^組相比，實(shí)施例1、4、5、6、8、9、10和11藥物組合物為0級(jí)一1級(jí)，而實(shí)施例 2、 3、7和12藥物組合物為3級(jí)一 5級(jí)，部分動(dòng)物觀察到異常表現(xiàn)。
[0214] 由上述統(tǒng)計(jì)結(jié)果可知，通過(guò)不良反應(yīng)實(shí)驗(yàn)可知，實(shí)施例1、4、5、6、8、9、10和11藥物 組合物通過(guò)有效控制藥物組合物的總雜限量，藥物組合物不良反應(yīng)發(fā)生率非常小；而實(shí)施 例2、3、7和12因含有一定量的雜質(zhì)，可能因此影響藥物組合物產(chǎn)生其他特異性雜質(zhì)或者由 于藥物之間的協(xié)同制約作用，從而使不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增高，但具體原因未知，充分說(shuō)明 控制藥物組合物雜質(zhì)限量在本發(fā)明藥物的范圍內(nèi)，可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，保證用藥的 有效性和安全性。
[0215] 上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的 限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化， 均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種提高穩(wěn)定性的藥物組合物，所述藥物組合物的活性成分為下式化合物A:W及一種W上藥學(xué)上可接受的賦形劑，其特征在于，其中，所述藥物組合物的總雜控制 在《1.3 %，水分控制在2.5-7 %。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高穩(wěn)定性的藥物組合物，其特征在于，其中，優(yōu)選所述 藥物組合物的總雜控制在《1.0%，水分控制在3-6% ;更優(yōu)選所述藥物組合物的總雜控制 在《0.8%，水分控制在4-6%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高穩(wěn)定性的藥物組合物，其特征在于，所述賦形劑包括 粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、穩(wěn)定劑、填充劑和稀釋劑中的一種或者兩種W上的混合 物。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種提高穩(wěn)定性的藥物組合物，其特征在于，所述可藥用粘合 劑包括:淀粉，纖維素及其衍生物，徑丙纖維素，優(yōu)選低取代的徑丙纖維素，徑乙基纖維素和 徑丙基甲基纖維素，薦糖，葡萄糖，玉米糖漿，多糖，W及明膠;粘合劑可組合物重量(在 任選的包衣之前）的約1至約60%的濃度存在，優(yōu)選5%至約40%，特別優(yōu)選10%至約40%。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種提高穩(wěn)定性的藥物組合物，其特征在于，所述崩解劑包括 淀粉;粘±;纖維素;交聯(lián)聚合物:交聯(lián)的簇甲基纖維素鋼或交聯(lián)簇甲基纖維素鋼，交聯(lián)簇甲 基纖維素巧;大豆多糖;和瓜爾膠，更優(yōu)選交聯(lián)聚乙締化咯燒酬或交聚維酬；崩解劑可W W 組合物重量(在任選的包衣之前）的約0%至約65%的濃度存在，優(yōu)選約1 %至約40%。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種提高穩(wěn)定性的藥物組合物，其特征在于，所述填充劑和稀 釋劑包括糖粉、可壓縮糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、山梨醇 和薦糖，特別是微晶纖維素;填充劑可組合物重量(在任選的包衣之前）的約4%至約 60 %的濃度存在，優(yōu)選約20 %至約40 %。7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種提高穩(wěn)定性的藥物組合物，其特征在于，所述潤(rùn)滑劑和助 流劑的實(shí)例包括膠態(tài)二氧化娃、Ξ娃酸儀、淀粉、滑石粉、正憐酸巧、硬脂酸儀、硬脂酸侶、硬 脂酸巧、碳酸儀、氧化儀、聚乙二醇、粉狀纖維素、山齋酸甘油醋、硬脂酸、氨化藍(lán)麻油、單硬 脂酸甘油醋和硬脂酷醇富馬酸鋼;潤(rùn)滑劑和助流劑分別可組合物重量(在任選的包衣 之前)〇%至10%的濃度存在，優(yōu)選0.1 %至2%。8. -種制備權(quán)利要求1-7任一權(quán)利要求所述的一種提高穩(wěn)定性的藥物組合物的方法， 其特征在于，優(yōu)選干法壓片的制備工藝。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述干法壓片的制備工藝為干法制粒壓片 的制備工藝，包含如下步驟： 1 )、將藥學(xué)上可接受的賦形劑通過(guò)40目篩進(jìn)行篩分，得到混合物； 2 )、將上述混合物和活性成分放入料斗混合機(jī)中混合，過(guò)40目篩； 3 )、用壓片機(jī)壓大片后切碎，過(guò)40目篩； 4)、用壓片機(jī)壓制所述規(guī)格的片劑，然后包衣。10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述干法壓片的制備工藝為粉末直壓的 制備工藝，包含如下步驟： 1 )、將原料藥、輔料過(guò)40目篩，并按處方量進(jìn)行稱量備料； 2)、取處方量粘合劑、崩解劑與1/^2處方量填充劑混合均勻得混粉曰； 3 )、取處方量原料藥、助流劑、填充劑混合均勻得混粉b; 4)、將步驟2所得混粉a加入步驟3所得混粉b中，并加入處方量潤(rùn)滑劑混合均勻，得總混 粉末，壓片，包衣。11. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一權(quán)利要求所述的一種提高穩(wěn)定性的藥物組合物，其特征在 于，化合物A為單一晶型，其X-射線粉末衍射圖譜包括下列晶格平面間隔：21.2(s)，17.0 (w),7.1(s),5.2(w),4.7(w),4.6(w),4.2(w),3.5(w),3.3(w)〇12. 權(quán)利要求1-7任一權(quán)利要求所述的一種提高穩(wěn)定性的藥物組合物在用作制備治療 屯、腦血管及相關(guān)疾病藥物的應(yīng)用，所述疾病選自高血壓、急性和慢性屯、衰、左屯、室功能不 全、肥厚型屯、肌病、糖尿病性屯、肌病、室上型和屯、室型屯、律失常、房顫、屯、房撲動(dòng)、有害的血 管重塑、屯、肌梗塞及其后遺癥、動(dòng)脈硬化癥、不穩(wěn)定或穩(wěn)定型絞痛、繼發(fā)性醒醬酬過(guò)多癥、原 發(fā)性和繼發(fā)性肺高血壓、糖尿病性腎病、血管球性腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病蛋 白尿、腎血管高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病、偏頭痛、外周血管疾病、雷諾氏病、腔增生、認(rèn)知障 礙、青光眼和中風(fēng)。
【文檔編號(hào)】A61P25/28GK106074421SQ201610532050
【公開(kāi)日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年7月7日
【發(fā)明人】葉冠豪, 許文杰, 植建瓊, 鄧運(yùn)
【申請(qǐng)人】凌莉