專利名稱：一種具有高光學純度的n2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n6-三氟乙?；?l-賴氨酸的制 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及手性藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。尤其涉及手性藥物賴諾普利中間體 N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸的制備方法。更進一步來 說，本發(fā)明提供一種具有高光學純度的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰 基-L-賴氨酸的純化方法。
背景技術(shù)：
賴諾普利，如附圖1所示，是依那普利的賴氨酸衍生物，屬于第三代長效血管緊張 素轉(zhuǎn)化酶(ACEI)抑制劑。主要通過抑制腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)降低血壓，同時賴 諾普利亦對低腎素性高血壓有降壓作用。藥效持續(xù)時間長.降低收縮和舒張壓的谷峰比 高，降壓作用比較平穩(wěn)，而且它口服吸收后不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化，對肝臟無損害作用，故對伴有 肝臟疾病或肝功能有損害者就較其它藥物優(yōu)越。目前，賴諾普利已成為治療高血壓的首選 藥物之一。N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙?；鵢L_賴氨酸是合成賴諾普利 的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)式如附圖2所示，N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙 ?；?L-賴氨酸的合成可以通過0 -苯甲酰丙烯酸乙酯與N6-三氟乙酰-L-賴氨酸進行 邁克爾加成，再經(jīng)催化氫化，得到富含1S體的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三 氟乙?；?L-賴氨酸粗品。該方法得到的產(chǎn)物中1S-異構(gòu)體/1R-異構(gòu)體=80/20。在專 利 JP1986/68970、JP1991/22867、JP1992/4308、JP1994/336495 和 W01997/043246 都報道 了類似化合物的合成方法。1R-異構(gòu)體是其中的主要雜質(zhì)，1R-異構(gòu)體結(jié)構(gòu)式如附圖3所 示。W01997/043246中沒有提及該中間體的精制與純化的方法，也沒有提及將該中間體中 的1R-異構(gòu)體雜質(zhì)去除的方法。直接進行下步反應，造成最終產(chǎn)品收率低，同時，造成原材 料及生產(chǎn)成本的上升。JP1986/68970，JP1992/4308報道了用水-乙醇重結(jié)晶的方法，但收 率偏低。JP2003/026644介紹了該中間體的純化方法。該方法采用水溶性的溶劑，如乙腈、 四氫呋喃等，在與水的混合溶劑中，采用梯度降溫的方式，進行重結(jié)晶，從而達到將1R-異 構(gòu)體去除的目的。但是，N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸或 N2- [ 1- (R)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸在乙腈或四氫呋喃中溶解度 非常大，因此，重結(jié)晶收率較低。特別是大批量生產(chǎn)時，收率降低尤為明顯。并且在大批量 生產(chǎn)時，梯度降溫不易控制。同時，乙腈和四氫呋喃比較昂貴。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種收率高、成本 低、工藝操作簡便的制備N2- [1- (S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸的 方法。技術(shù)方案為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下
一種制備具有高光學純度的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰 基-L-賴氨酸的方法，包括以下步驟(1)按質(zhì)量體積比為1 1 50將N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三 氟乙?；?L-賴氨酸粗品加入有機溶劑，控溫-20 50°C，向反應體系中加入有機酸，攪 拌反應5 24h，成鹽析出固體，過濾，< 40°C濾液減壓濃縮至干，制得母液濃縮物；其中， N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸粗品的1S-異構(gòu)體/1R-異 構(gòu)體=80/20 ；有機酸與N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸粗 品的摩爾比為0. 5 1. 5 1 ；(2)將步驟(1)得到的固體或母液濃縮物按質(zhì)量體積比為1 1 25加入去離 子水中，控溫-20 50°C，加入無機堿或有機堿堿化調(diào)節(jié)pH值至4. 0 6. 0，冷卻至0 5°C，攪拌反應3h，經(jīng)過濾，洗滌，干燥，得到高光學純度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸，1S-異構(gòu)體/1R-異構(gòu)體彡99/1。為進一步理解本發(fā)明的內(nèi)容，具體描述如下富含1S體的N2-[l_⑶-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基_L_賴氨酸粗品 制備可以通過0 _苯甲酰丙烯酸乙酯與N6-三氟乙酰-L-賴氨酸進行邁克爾加成，再經(jīng)催 化氫化得到。該方法得到的產(chǎn)物中1S-異構(gòu)體/1R-異構(gòu)體=80/20。本發(fā)明所述有機溶劑選自脂肪酸酯類、酮類、醚類及烴類中的一種或兩種以上任 意比例的混合；優(yōu)選為脂肪酸酯類和烴類的混合溶劑。本發(fā)明所述有機溶劑選自甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙 酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、乙酸異戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、 丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、丙酮、2-丁酮、環(huán)戊酮、環(huán)己酮、乙醚、丙醚、異丙醚、甲基叔 丁基醚、四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)、正己烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、正庚烷中的一種或兩種以 上任意比例的混合。本發(fā)明所述有機溶劑的體積用量是富含1S體的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸粗品質(zhì)量的1 50倍，首選為5 10倍。本發(fā)明所述的有機酸具有通式(I)Ar-S03H (I)其中Ar是芳基。芳基為苯基或烴基取代苯基。當芳基為苯基時，即為苯磺酸，當 芳基為烴基取代苯基時，可以是鄰甲基苯磺酸、間甲基苯磺酸、對甲基苯磺酸、鄰乙基苯磺 酸、間乙基苯磺酸、對乙基苯磺酸或其它烴基取代苯磺酸。芳基磺酸可以選擇性的與富含1S體的N2- [1- (S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三 氟乙?；?L-賴氨酸粗品中的1S-異構(gòu)體成鹽析出，得到N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸芳基磺酸鹽。而芳基磺酸與富含1S體的N2-[1-(S)_乙氧 羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸粗品中的1R-異構(gòu)體成鹽溶解在有機溶劑中， 經(jīng)固液分離，從而將1S-異構(gòu)體與1R-異構(gòu)體分離，達到分離純化的目的。上述有機酸即芳基磺酸與富含1S體的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三 氟乙酰基-L-賴氨酸粗品的摩爾比為0.2 1.5 1，首選0.8 1.2 1。本發(fā)明所述有機酸還具有通式(II)H00C (CH2) nCOOH (II)
其中n = 0，l，2。當n = 0時，即為乙二酸，當n= 1時，即為丙二酸，當n = 2時，
即為丁二酸。具有通式(II)結(jié)構(gòu)的二元酸可以選擇性的與富含1S體的N2-[1-(S)_乙氧 羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸粗品中的1R-異構(gòu)體成鹽析出，得到 N2- [1- (R)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸二元酸鹽。而二元酸與富含 1S體的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸粗品中的1S-異構(gòu) 體成二元酸鹽溶解在有機溶劑中，經(jīng)固液分離，從而將1S-異構(gòu)體與1R-異構(gòu)體分離，達到 分離純化的目的。上述有機酸即二元酸與富含1S體的N2-[1- (S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟 乙?；?L-賴氨酸粗品的摩爾比為0.2 1.5 1，首選為0.25 0.75 1。采用通式(I)選擇性的與富含1S體的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三 氟乙?；?L-賴氨酸粗品中的1S-異構(gòu)體成鹽析出，經(jīng)固液分離后的母液，富含1R體的 N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸。與具有通式(II)結(jié)構(gòu) 的二元酸可以選擇性的將1R-異構(gòu)體成鹽析出，經(jīng)固液分離后的母液，是1S體或富含1S 體的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸。若是富含1S體的 N2- [1- (S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸，可繼續(xù)采用本方法得到1S 體的N2-[l- (S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸。如此循環(huán)操作，如附 圖4所示，可以理論地得到目標產(chǎn)物。有益效果本發(fā)明采用有機酸成鹽的方法制備N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸，光學純度高，1S-異構(gòu)體/1R異構(gòu)體> 99/1 ；原材料價廉 易得；單元操作簡單，設備要求低，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。


圖1是賴諾普利的結(jié)構(gòu)式。圖2是N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙?；鵢L_賴氨酸的IS-異 構(gòu)體結(jié)構(gòu)式。圖3是N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙?；鵢L_賴氨酸的1R-異 構(gòu)體結(jié)構(gòu)式。圖4是采用通式(I)結(jié)構(gòu)的芳基磺酸成鹽的母液與具有通式(II)結(jié)構(gòu)的二元酸 成鹽的循環(huán)利用示意圖。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做進一步的解釋。實施例1 將10g富含1S體的N2- [1-⑶-乙氧羰基-3-苯丙基]_N6_三氟乙?；鵢L_賴氨 酸粗品(1S-異構(gòu)體/1R-異構(gòu)體=80/20)懸浮于10倍量體積的乙酸乙酯和正己烷的混合 溶劑中，其中乙酸乙酯80ml，正己烷20ml，加入4. 4g(l. 0當量)對甲苯磺酸一水合物，室溫 攪拌，固體慢慢溶解，溶液變澄清。室溫繼續(xù)攪拌10h。過濾，<40°C真空干燥。將固體溶 于80ml水中，用1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值=4.0 6.0，冷卻至0 51，攪拌311。過濾，< 40°C真空干燥。得到N2-[I-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸純 品7. 6g，收率76%，IS-異構(gòu)體/IR-異構(gòu)體=99. 2/0. 8。實施例2 20，操作方法同實施例1，但采用不同種類的有機溶劑和比例，詳細結(jié) 果見表1 表1實施例2 20結(jié)果表
權(quán)利要求
一種制備具有高光學純度的N2 [1 (S) 乙氧羰基 3 苯丙基] N6 三氟乙?；?L 賴氨酸的方法，其特征在于，包括以下步驟(1)按質(zhì)量體積比為1∶1～50將N2 [1 (S) 乙氧羰基 3 苯丙基] N6 三氟乙?；?L 賴氨酸粗品加入有機溶劑，控溫 20～50℃，向反應體系中加入有機酸，攪拌反應5～24h，成鹽析出固體，過濾，＜40℃濾液減壓濃縮至干，制得母液濃縮物；其中，N2 [1 (S) 乙氧羰基 3 苯丙基] N6 三氟乙?；?L 賴氨酸粗品的1S 異構(gòu)體/1R 異構(gòu)體＝80/20；有機酸與N2 [1 (S) 乙氧羰基 3 苯丙基] N6 三氟乙?；?L 賴氨酸粗品的摩爾比為0.5～1.5∶1；(2)將步驟(1)得到的固體或母液濃縮物按質(zhì)量體積比為1∶1～25加入去離子水中，控溫 20～50℃，加入無機堿或有機堿堿化調(diào)節(jié)pH值至4.0～6.0，冷卻至0～5℃，攪拌反應3h，經(jīng)過濾，洗滌，干燥，得到高光學純度的N2 [1 (S) 乙氧羰基 3 苯丙基] N6 三氟乙酰基 L 賴氨酸，1S 異構(gòu)體/1R 異構(gòu)體≥99/1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備具有高光學純度的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸的方法，其特征在于所述的有機溶劑為脂肪酸酯類、酮類、 醚類及烴類中的一種或兩種以上任意比例的混合，包括甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙 酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、乙酸異戊酯、 丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯、丙酮、2-丁酮、環(huán)戊酮和環(huán)己酮、乙 醚、丙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚和四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)、正己烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷和 正庚烷中的一種或兩種以上任意比例的混合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備具有高光學純度的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸的方法，其特征在于所述的有機酸具有通式⑴為 Ar-S03H ；其中，Ar是芳基，包括苯基或烴基取代苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備具有高光學純度的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸的方法，其特征在于所述的有機酸與N2-[1-(S)_乙氧羰 基-3-苯丙基]-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸粗品的摩爾比為0.8 1.2 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備具有高光學純度的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸的方法，其特征在于所述的有機酸具有通式(II)為 H00C(CH2)nCOOH ；其中，n = 0，1，2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備具有高光學純度的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸的方法，其特征在于所述的有機酸與N2-[1-(S)_乙氧羰 基-3-苯丙基]-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸粗品的摩爾比為0.25 0.75 1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備具有高光學純度的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸的方法，其特征在于所述的無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫氧化鋇或氫氧化鋰。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備具有高光學純度的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸的方法，其特征在于所述的有機堿為水溶性的胺類，包括 二乙胺、三乙胺、三乙撐二胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-甲基吡啶和4-二甲氨基吡啶。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備具有高光學純度的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸的方法，其特征在于所述的堿化后體系pH值為4. 5 `5 5 o
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備具有高光學純度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸的方法，其特征在于步驟(1)中，采用通式(I)選擇性的 與富含1S體的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸粗品中的 1S-異構(gòu)體成鹽析出，經(jīng)固液分離后的母液，富含1R體的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸，與具有通式(II)結(jié)構(gòu)的二元酸反應，選擇性的將1R-異 構(gòu)體成鹽析出，經(jīng)固液分離后的母液，是1S體或富含1S體的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯 丙基]-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有高光學純度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸的制備方法。該方法過程為將N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸粗品加入一種或兩種以上有機溶劑中，再與有機酸結(jié)合成鹽析出固體，達到分離純化的目的，然后，得到的固體或母液濃縮物加入去離子水中，再加入無機堿或有機堿經(jīng)堿化調(diào)節(jié)pH值，去除有機酸，經(jīng)過濾，洗滌，干燥，得到高光學純度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸，1S-異構(gòu)體/1R-異構(gòu)體≥99/1。采用有機酸成鹽的方法制備N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸，光學純度高，1S-異構(gòu)體/1R異構(gòu)體≥99/1；原材料價廉易得；單元操作簡單，設備要求低，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號C07C233/47GK101973904SQ201010294700
公開日2011年2月16日 申請日期2010年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月28日
發(fā)明者林志剛, 江岳恒, 蔡彤 , 闕利民 申請人:蘇州雅本化學股份有限公司