專利名稱：吲哚苯并噻唑類衍生物及其藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬生物制藥領(lǐng)域，涉及吲哚苯并噻唑類衍生物及其藥物用途，具體涉及吲哚苯并噻唑類衍生物及其在制備5-HT受體抑制劑中的用途，尤其涉及吲哚苯并噻唑類衍生物對(duì)5-HT1A受體的親和力和作用特性及其在制備神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物，特別是與5-HT受體相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物領(lǐng)域的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
臨床最常見的重大精神類疾病之一即精神分裂癥(schizophrenia)，該疾患為一種持續(xù)、慢性疾患，其臨床表現(xiàn)包括陽性癥狀和陰性癥狀，其中陽性癥狀包括幻覺、妄想、舞蹈癥等；陰性癥狀主要指認(rèn)知功能缺損、學(xué)習(xí)記憶障礙、工作記憶障礙等。隨著人們工作和生活壓力的不斷增大，精神問題對(duì)整個(gè)社會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響。早期的第一代抗精神分裂癥藥物以治療陽性癥狀為主，對(duì)陰性癥狀的療效甚差，且錐體外系癥狀(Extrapyramidal Symptoms, EPS)的發(fā)生率高。第二代抗精神分裂癥藥物以氯氮平為代表，該藥對(duì)精神分裂癥陽性癥狀有很好的療效，對(duì)認(rèn)知功能障礙也有一定改善，不會(huì)發(fā)生明顯的EPS和運(yùn)動(dòng)障礙，但在臨床使用中，部分患者會(huì)引起嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少癥，有的甚至發(fā)生致死性粒細(xì)胞缺乏癥。因此，開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎、低毒副作用的第二代非經(jīng)典抗精神病藥非常必要。
研究表明，精神分裂癥的發(fā)病原因比較復(fù)雜，涉及遺傳因素、性格因素、心理因素、環(huán)境因素和機(jī)體生理因素等，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確。近十年來，非經(jīng)典安定劑成為治療嚴(yán)重精神疾病無錐體外系副作用的第二代藥物，其復(fù)雜多元論作用機(jī)制為目前主流觀點(diǎn)。其中，部分五羥色胺(5HT1A)激動(dòng)劑平衡腦內(nèi)多巴胺(DA)受體功能的假說得到普遍認(rèn)可，其代表性藥物為阿立哌唑(aripirazole)。該藥物存在錐體外系反應(yīng)，譫妄，休克，肝功能異常等副作用。因而開發(fā)新型5HT1A受體配基對(duì)研發(fā)高效低毒副作用新型抗精神分裂癥藥物有重要意義。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)通過模擬藥物與受體生物大分子的相互作用或分析已有藥物結(jié)構(gòu)與活性的內(nèi)在關(guān)系，合理設(shè)計(jì)化合物，其高效的先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)能力已得到廣泛認(rèn)可。傳統(tǒng)的基于受體結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)通常僅依賴于受體的X-ray結(jié)構(gòu)或同源模建模型，但是由于蛋白在生物體內(nèi)具有柔性，單一的受體模型并不能反映受體與所有配體結(jié)合時(shí)的真實(shí)活性構(gòu)象。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供吲哚苯并噻唑類衍生物及其藥物用途，具體涉及吲哚苯并噻唑類衍生物及其在制備5-HT受體抑制劑中的用途，尤其涉及吲哚苯并噻唑類衍生物對(duì)5-HT1A受體的親和力和作用特性及其在制備神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物，特別是與5-HT受體相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物，如抗精神分裂癥藥物領(lǐng)域的應(yīng)用。本發(fā)明以同源性較高腎上腺素β 2受體晶體結(jié)構(gòu)為模板構(gòu)建了多巴胺受體和5HT 受體模型，并對(duì)這些模型進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬，且將分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)與基于受體藥物藥效基團(tuán)模型的方法相結(jié)合，通過分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)，產(chǎn)生一系列蛋白質(zhì)構(gòu)象，進(jìn)行構(gòu)象聚類分析，并提取出每一聚類的典型構(gòu)象進(jìn)行活性位點(diǎn)探測(cè)，構(gòu)建充分考慮受體柔性和化學(xué)性質(zhì)的動(dòng)態(tài)藥效團(tuán)模型，搜尋已知化學(xué)品庫，提供了本發(fā)明的對(duì)5HT受體有高活性的小分子化合物。本發(fā)明通過下述技術(shù)方案進(jìn)行
以腎上腺素β2受體晶體結(jié)構(gòu)為模板，構(gòu)建5-!11^受體模型；對(duì)受體模型的準(zhǔn)確性進(jìn)行驗(yàn)證并進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬以獲得受體的柔性構(gòu)象；對(duì)受體柔性構(gòu)象進(jìn)行活性位點(diǎn)探測(cè)； 疊合探測(cè)結(jié)果并構(gòu)建受體動(dòng)態(tài)效團(tuán)模型；篩選已知化合物數(shù)據(jù)庫并測(cè)試其活性，獲得式I 結(jié)構(gòu)的吲哚苯并噻唑類衍生物化合物，經(jīng)生物活性測(cè)試實(shí)驗(yàn)證實(shí)，所述化合物對(duì)5-!11^受體具有良好的抑制活性，可進(jìn)一步用于制備治療與5-ΗΤ受體相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物。本發(fā)明所述化合物具有式I結(jié)構(gòu)
HR5 O
R4 Ns ^vfie
R3、y .-廠)4、
式中
禮、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8為H、含1-4個(gè)碳的烷基、羥基、鹵素、含1_4個(gè)碳的?；?； X 為 C、N ；
本發(fā)明所述的化合物包括其可用藥鹽及水合物。本發(fā)明經(jīng)生物活性測(cè)試實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，所述的化合物對(duì)與神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的病理密切相關(guān)的5-HT1A受體有抑制作用。所述的神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病包括精神分裂癥和帕金森癥及抑郁癥等。本發(fā)明所述的式I化合物可作為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，制備和合成新的 5-HT受體抑制劑，用于治療神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病。本發(fā)明所述的式I化合物及其藥鹽或水合物可用于制備治療由5-HT系統(tǒng)功能紊亂引起的精神分裂癥或抗帕金森癥的藥物。為了便于理解，以下將通過具體的附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地描述。需要特別指出的是，具體實(shí)例和附圖僅是為了說明，顯然本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以根據(jù)本文說明，在本發(fā)明的范圍內(nèi)對(duì)本發(fā)明做出各種各樣的修正和改變，這些修正和改變也納入本發(fā)明的范圍內(nèi)。


圖1為五羥色胺5HT1A受體三維結(jié)構(gòu)模型
圖2 a為5HT1A受體的動(dòng)態(tài)藥效團(tuán)模型，紅色、氰色、紫紅色和綠色分別表示藥效團(tuán)正電基團(tuán)、疏水基團(tuán)、氫鍵給體基團(tuán)和氫鍵受體基團(tuán)；b為5HT1A受體藥效團(tuán)與受體的關(guān)鍵殘基間相對(duì)作用模式。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 5-HT1A受體三維模型構(gòu)建
蛋白序列來自Swiss-Prot數(shù)據(jù)庫(http://www. expasy. ch/sprot/)，人腎上腺素β2受體及5-!11^受體的序列號(hào)碼分別為P07550和P08908。采用FASTA程序中的ClustalW算法將5-HT1A受體與腎上腺素β 2受體的序列進(jìn)行多重序列比對(duì)，然后根據(jù)GPCR超家族中保守殘基的位置對(duì)匹配序列進(jìn)行微調(diào)，結(jié)果如表1所示。5-!11^受體與腎上腺素02受體跨膜螺旋的同源性為41. 9%。1是5-ΗΤ1Α受體與腎上腺素β 2受體7個(gè)跨膜區(qū)的同源性和相似性。表 1
權(quán)利要求
1.式I的吲哚苯并噻唑類衍生物，
2.按權(quán)利要求1所述的式I的吲哚苯并噻唑類衍生物，其特征在于，所述吲哚苯并噻唑類衍生物包括其藥鹽和水合物。
3.權(quán)利要求1或2的吲哚苯并噻唑類衍生物在制備5-HT受體抑制劑中的用途。
4.按權(quán)利要求3的用途，其特征在于，所述的吲哚苯并噻唑類衍生物作為先導(dǎo)化合物制備或合成5-HT受體抑制劑。
5.權(quán)利要求1或2的吲哚苯并噻唑類衍生物在制備治療精神分裂癥或帕金森癥藥物中的用途。
6.按權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于，所述的吲哚苯并噻唑類衍生物抑制5-HT受體的活性。
全文摘要
本發(fā)明屬生物制藥領(lǐng)域，涉及吲哚苯并噻唑類衍生物及其在制備5-HT受體抑制劑中的用途，尤其涉及吲哚苯并噻唑類衍生物對(duì)5-HT1A受體的親和力和作用特性及其在制備神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物，特別是與5-HT受體相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物領(lǐng)域的應(yīng)用。本發(fā)明經(jīng)生物活性測(cè)試實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，所述的吲哚苯并噻唑類衍生物對(duì)與神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的病理密切相關(guān)的5-HT1A受體有抑制作用。本發(fā)明所涉及的化合物可作為藥物先導(dǎo)化合物合成5-HT受體抑制劑，進(jìn)一步用于制備由5-HT系統(tǒng)功能紊亂引起的精神分裂癥及帕金森癥等神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病藥物。
文檔編號(hào)C07D417/14GK102372703SQ20101025612
公開日2012年3月14日 申請(qǐng)日期2010年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月18日
發(fā)明者付偉, 劉慧芳, 杜鵬, 沈慶, 鎮(zhèn)學(xué)初 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院上海藥物研究所, 復(fù)旦大學(xué)