取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新的吲哚化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，及其藥物制劑，用于選擇性抑制5-羥色胺再攝取和/或激動5-HT1A受體。本發(fā)明同時也涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，并使用該藥物組合物治療哺乳動物，特別是人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的方法。
【專利說明】取代的吲哚化合物及其使用方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的化合物、組合物及其使用方法和用途。特別地，本發(fā)明所述的是可以作為5-羥色胺再攝取抑制劑或/和5-HT1A受體激動劑的哌嗪化合物。

【背景技術(shù)】
[0002]5-羥色胺，一種在大腦和神經(jīng)系統(tǒng)中傳遞信號的神經(jīng)遞質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能障礙中，尤其是焦慮、抑郁，侵略和沖動情緒中，扮演著重要的角色。拮抗或激動一定類型的5-羥色胺受體可以有效地調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。迄今為止，至少有14種5-羥色胺受體被確認(rèn)。這些受體可分為不同家族，分別記作5-Η?\，5-ΗΤ2，5-ΗΤ3，5_ΗΤ4，S-HT5A-HTf^P 5-ΗΤ7，而各族中的不同亞型則用a，b和c等區(qū)分。中樞神經(jīng)的5-羥色胺能神經(jīng)元位于腦干的中縫核，而5-HT1A受體，一種G蛋白偶聯(lián)受體，就廣泛分布在能接受到源于中縫核的5-羥色胺的區(qū)域，包括:額葉皮質(zhì)，外側(cè)隔，杏仁核，海馬，下丘腦。在這些皮質(zhì)邊緣區(qū)域，5-HUi于突觸后膜。與此同時，5-HT1A受體也是中縫核上的突觸前膜自身受體，能夠降低神經(jīng)元的放電速率(即每動作電位釋放5-羥色胺的數(shù)量)，以及神經(jīng)遞質(zhì)的合成，從而降低投射區(qū)中5-羥色胺的活性。激活突觸前膜的5-HT1A受體可以抑制酪氨酸羥化酶的合成和谷氨酸通道(產(chǎn)生于內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)，指向中縫核)的活性，從而間接降低5-羥色胺的輸運(yùn)(Jonathan Savitz, Irwin Lucki, Wayne C.Drevets.5~HT1A receptor funct1nin major depressive disorder.Prog Neurob1l.2009，88(I):17-31)。
[0003]在所有與5-羥色胺功能障礙相關(guān)的適應(yīng)癥中，抑郁癥是最重要的，因為據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，抑郁癥已成為人類第四大負(fù)擔(dān)性疾病。預(yù)計到2020年，抑郁癥的傷殘調(diào)整壽命年會躍居到所有疾病的第二位。(Bromet E, Andrade LH, Hwang I, et al., Cross-nat1nalepidem1logy of DSM-1V major depressive episode.BMC Med.2011，9:90)。
[0004]歷史上，情緒障礙的藥物治療始于20世紀(jì)50年代，包括三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)和單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)，這些藥物主要靠對神經(jīng)遞質(zhì)(多巴胺，去甲腎上腺素，和5-羥色胺)的阻斷作用來發(fā)揮療效。然而，對靶標(biāo)的非選擇性和不期望的副作用限制了它們的使用。到20世紀(jì)80年代，5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑(SSRIs)的出現(xiàn)，改變了這種情狀。與TCAs相比，這類藥物療效相當(dāng)，但副作用小，即使過量服用，產(chǎn)生的毒性也較小(Sarko J.Andidepressant, old and new.A review of their adverse effects andtoxicity in overdose.Emerg Med Clin North Am, 2000 ; 18 (4):637-54)。
[0005]傳統(tǒng)的SSRIs治療通過抑制5-羥色胺的再攝取和調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)運(yùn)來增加5-羥色胺的含量。但使用SSRIs后，同樣會激活突觸前膜的5-HT1A自身受體，導(dǎo)致5-羥色胺的釋放量減少，使突觸間5-羥色胺的濃度降低。不過，隨著服藥時間的延長，SSRIs會導(dǎo)致5-HT1A自身受體脫敏，激活效應(yīng)得到克制，從而發(fā)揮正常的調(diào)節(jié)作用。由此推斷，對5-HT1A自身受體的激活效應(yīng)是推遲SSRIs發(fā)揮藥效的重要原因(Celada P, Puig M, Amargos-Bosch M, etal., The therapeutic role of5~HT1A and5_HT2A receptors in depress1n.J PsychiatryNeurosci, 2004, 29(4):252-65)。因此，克服5_HT1A自身受體拮抗劑的負(fù)反饋?zhàn)饔糜性鰪?qiáng)和加快臨床抗抑郁的前景。
[0006]與SSRI s相比，5-HT1A受體激動劑或部分激動劑直接作用于突觸后的5_羥色胺受體，以增加SSRI潛伏作用期中的5-羥色胺神經(jīng)傳遞。Fe i ger和Wi I cox證明丁螺環(huán)酮和吉吡隆是臨床上有效的5-HT1A部分激動劑(Feiger, A.Psychopharmacol.Bull.1996，32:659-65)。標(biāo)準(zhǔn)SSRI治療中加入丁螺環(huán)酮，在先前對抑郁的標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)的患者中引起顯著的改善(Dimitr1u, E.J.Clin.Psychopharmaco1., 1998, 18:465-9)。2011年I月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了維拉唑酮(商品名Viibryd)，一種兼有SSRI和5_HT1A受體部分激動劑雙重作用的新型抗抑郁藥，用于治療重癥抑郁癥(MDD)。與傳統(tǒng)的SSRIs相比，維拉唑酮自身的5-HT1A受體激動活性理論上加快了它的起效時間，但對整體的抗抑郁效果，促進(jìn)效應(yīng)一般(Frampton JE.Vilazodone:1n major depressive disorder.CNSDrugs2011, 25(7):615-27)。
[0007]本發(fā)明提供了一些具有5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑和/或5-HT1A受體激動劑活性的新化合物，具備較好的臨床應(yīng)用前景。與已有的同類化合物相比，本發(fā)明的化合物具有更好的藥效，藥代性質(zhì)和/或毒理特性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]以下僅概括說明本發(fā)明的一些方面，并不局限于此。這些方面和其他部分在后面有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻(xiàn)通過整體引用于此。當(dāng)本說明書的公開內(nèi)容與引用文獻(xiàn)有差異時，以本說明書的公開內(nèi)容為準(zhǔn)。
[0009]本發(fā)明提供一類新化合物，該化合物對5-羥色胺再攝取有選擇性抑制作用和/或?qū)?_!11^受體有激動作用，可以用于制備治療人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能障礙，比如抑郁癥、焦慮癥、雙相障礙的藥物。
[0010]本發(fā)明還提供制備這類化合物的方法以及含有此類化合物的藥物組合物。
[0011]一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，
[0012]

【權(quán)利要求】
1.一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，
其中: 各Y獨(dú)立地為CR2或N ; 當(dāng)二為——時，X為CH或N ; 取選自以下結(jié)構(gòu)
R1 為 FjUBiNKClC1-C6 烷基、C1-C6 鹵代烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-Cltl 環(huán)烷基、3-10個原子組成的雜環(huán)基、C6-C10芳基、5-10個原子組成的雜芳基、-C( = 0)R4、-(CR6R6a)p-c( = O) OR4、-(CR6R6a) p-c( = 0) NR5R5a、-C ( = NR5) NR5R5a、-0-(CR6R6a) PR4、- (CR6R6a)P-0R4、-OC ( = 0)R4、-OC ( = 0) NR5R5a, -S ( = 0) qR\ -S ( = 0)20R4、-S ( = 0)2NR5R5a、-N (R5)C ( = 0) R4、-N (R5) C ( = 0) OR4、-N (R5) C ( = 0) NR5R5a、-N (R5) C ( = NR5) NR5R5a、-N (R5) S ( = 0) 2R4或-N(R5)S( = 0)2NR5R5a，其中，所述R1表示的基團(tuán)分別任選地被一個或多個R7取代； 各 R2 獨(dú)立地為 H、F、Cl、Br、1、CN、NO2, C1-C6 烷基、C1-C6 鹵代烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-Cltl環(huán)烷基、3-10個原子組成的雜環(huán)基X6-Cltl芳基、5-10個原子組成的雜芳基、-C (=O) R4、-(CR6R6a) P-C( = O) OR4、-(CR6R6a) P-C( = O) NR5R5a、-C ( = NR5) NR5R5a、-O-(CR6R6a)PR4、-(CR6R6a) P-0R4、-(CR6R6a) P-0C( = 0) R4, -OC ( = 0) NR5R5a, -OC ( = 0)N(R5)S(=0)2R4、-(CR6R6a) P-S( = 0)qR\ - (CR6R6a) P-S( = 0)20R4、-(CR6R6a) P_S( = 0) 2NR5R5a、-S (=0) 2N(R5)C( = 0)R4、-S ( = 0) 2N(R5)C( = 0)0R4、-S ( = 0) 2N(R5)C( = 0) NR5R5a, - (CR6R6a)p-NR5R5\ -(CR6R6a)p-N(Rs) C ( = 0)R4、_N(R5)C( = 0) OR4, _N(R5)C( = 0) NR5R5a, _N(R5)C(=NR5) NR5R5a, - (CR6R6a) P_N (R5) S ( = 0) 2R4 或-N (R5) S ( = 0) 2NR5R5a ； 各R3獨(dú)立地為Η、F、Cl、Br、1、CN、NO2, C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C10環(huán)烷基、3-10個原子組成的雜環(huán)基、C6-C10芳基、5-10個原子組成的雜芳基、-C( = 0)R4、_C( = O)OR4、- (CR6R6a) P-C( = 0) NR5R5a、-(CR6R6a)p-OR4, -OC ( = 0)R4、-OC ( = 0) NR5R5a、-OC ( = 0)NR5S ( = 0)2R4、-SR4、-S( = 0)R4、-S( = 0)2R4、-S( = 0)20R4、_S( = 0) 2NR5R5a、_S ( = 0) 2N(R5)C ( = 0) R4、-S ( = 0) 2N(R5) C ( = 0) OR4、-S ( = 0) 2N(R5) C ( = 0) NR5R5a' -NR5R5a' -N(R5) C (=0)R4、-N(R5)C( = 0)0R4、-N(R5)C( = 0) NR5R5a, _N(R5)C( = NR5) NR5R5a, _N(R5)S( = 0)2R4或-N(R5)S( = 0)2NR5R5a，或者相鄰兩個環(huán)碳原子上的R3基團(tuán)聯(lián)合形成C3-Cltl環(huán)烷基或3-10個原子組成的雜環(huán)基，其中所述各R3表示的基團(tuán)分別任選地被一個或多個R7取代； 各R4獨(dú)立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-Cltl環(huán)烷基、3-10個原子組成的雜環(huán)基、C6-C10芳基或5-10個原子組成的雜芳基；各R5和R5a分別獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-Cltl環(huán)烷基、3_10個原子組成的雜環(huán)基、C6-C10芳基或5-10個原子組成的雜芳基，或者R5、R5a，和與它們相連的氮原子一起，形成3-10個原子組成的雜環(huán)基或5-10個原子組成的雜芳基； 各 R6 和 R6a 分別獨(dú)立地為 H、F、Cl、Br、1、CN、C「C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-Cltl環(huán)烷基、3-10個原子組成的雜環(huán)基X6-Cltl芳基或5-10個原子組成的雜芳基，或者R6、R6a，和與它們共同相連的碳原子一起，形成C3-Cltl環(huán)烷基或3-10個原子組成的雜環(huán)基； 各 R7 獨(dú)立地為 F、Cl、Br、1、CN、OH、NH2、SH、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C1-C6 烷氧基、C1-C6烷氨基、-(C1-C6亞烷基)-SHX3-Cltl環(huán)烷基、3-10個原子組成的雜環(huán)基X6-Cltl芳基或5-10個原子組成的雜芳基；m 為 3、4、5 或 6 ； 各η獨(dú)立地為1、2、3或4 ； 各P獨(dú)立地為0、1、2、3或4 ; 各q獨(dú)立地為0、1或2 ; 條件是，當(dāng)R1為F時，Hy不能為以下結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R2獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、1、CN、N02、0H、NH2、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷基巰基、-S ( = O) R4、-S (=O) 2R4、-S ( = O) 20R4 或-S ( = O) 2NR5R5a。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各Y獨(dú)立地為CH。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有如式(II)所示的結(jié)構(gòu):
或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，其中:
R1 為 F、Cl、Br、1、CN、-O- (CR6R6a) PR4、- (CR6R6a) P_0R4 或-C ( = O) NR5R5a ；
各 R3 獨(dú)立地為 H、F、Cl、Br、1、CN、C1-C6 烷基、C1-C4 鹵代烷基、-O- (CR6R6a) PR4、- (CR6R6a)P-0R4 或-(CR6R6a) P-C( = O) NR5R5a ； 各R4獨(dú)立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-Cltl環(huán)烷基、3-10個原子組成的雜環(huán)基、C6-C10芳基或5-10個原子組成的雜芳基； 各R5和R5a分別獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-Cltl環(huán)烷基、3_10個原子組成的雜環(huán)基、C6-C10芳基或5-10個原子組成的雜芳基，或者R5、R5a，和與它們相連的氮原子一起，形成3-8個原子組成的雜環(huán)基或5-10個原子組成的雜芳基； 各 R6 和 R6a 分別獨(dú)立地為 H、F、Cl、Br、1、CN、C「C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-Cltl環(huán)烷基、3-10個原子組成的雜環(huán)基X6-Cltl芳基或5-10個原子組成的雜芳基，或者R6、R6a，和與它們共同相連的碳原子一起，形成C3-C8環(huán)烷基或3-8個原子組成的雜環(huán)基； m 為 3、4、5 或 6 ； 各η獨(dú)立地為1、2、3或4 ； 各P獨(dú)立地為0、1、2、3或4 ; 條件是，當(dāng)R1為F時，R3不能為6-0CH3、3-0CH3或6-C1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的化合物，其中，各R4獨(dú)立地為C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、3-6個原子組成的雜環(huán)基、苯基或5-6個原子組成的雜芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的化合物，其中，各R5和R5a分別獨(dú)立地為H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、3-6個原子組成的雜環(huán)基、苯基或5-6個原子組成的雜芳基，或者R5、R5a，和與它們相連的氮原子一起，形成3-6個原子組成的雜環(huán)基或5-6個原子組成的雜芳基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的化合物，其中，R1為F、Cl、Br、CN、-OCH3或_C(= 0)ΝΗ2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的化合物，其中，各R3獨(dú)立地為H、C1、CN、CH3、-0CH3、-C(=O) NH2 或-CF3,條件是，當(dāng) R1 為 F 時，R3 不能為 6-0CH3、3_0CH3 或 6-C1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有以下其中之一的結(jié)構(gòu):


10.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-9任意一項所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或它們的組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，還包含附加治療劑，所述附加治療劑選自抗抑郁藥物、抗焦慮藥物、作為情感穩(wěn)定劑的鋰鹽類藥物、非典型性抗精神病藥物、抗癲癇藥物、抗帕金森病藥物、作為5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑和/或5-ΗΤ1Α受體激動劑的藥物、中樞神經(jīng)興奮藥物、煙堿拮抗劑或它們的組合。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中，所述的附加治療劑是阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、米氮平(mirtazapine)、安非他酮(buprop1n)、瑞波西汀(reboxetine)、氟西汀(fluoxetine)、曲唑酮(trazodone)、舍曲林(sertraline)、度洛西汀(duloxetine)、氟伏沙明(f Iuvoxamine)、米那普侖(miInacipran)、左方定米 JP普侖(Ievomilnacipran)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、維拉唑酮(viIazodone)、文拉法辛(venlafaxine)、達(dá)泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、非莫西汀(femoxetine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、西酞普蘭(citalopram)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、帕羅西汀(paroxetine)、碳酸鋰(lithium carbonate, Eskalith)、丁螺環(huán)酮(buspirone)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、哌羅匹隆(perospirone)、氯氮平(clozapine)、莫達(dá)非尼(modafinil)、美卡拉明(mecamylamine)、卡麥角林(cabergoline)、金剛燒(adamantane)、丙咪嗪(imipramine)、普拉克索(pramipexole)、甲狀腺素(thyroxine)或它們的組合。
13.—種使用權(quán)利要求1-9任意一項所述化合物或權(quán)利要求10-12任意一項所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、治療或減輕哺乳動物，包括人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述化合物或藥物組合物的用途，其中，所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙響應(yīng)于5-羥色胺受體的調(diào)控，是一種精神障礙疾病，指抑郁癥、焦慮癥、躁狂癥、精神分裂癥、雙相障礙、睡眠障礙、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、驚恐障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、運(yùn)動障礙、性功能障礙、肌肉骨骼疼痛障礙、認(rèn)知障礙、記憶障礙、帕金森氏病、亨廷頓氏病、恐怖癥、物質(zhì)濫用或成癮、藥物成癮戒斷癥狀和經(jīng)前期緊張綜合癥。
【文檔編號】A61P25/16GK104163813SQ201410198676
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2014年5月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月16日
【發(fā)明者】張英俊, 金傳飛, 周榮奇, 張, 張時群, 王朝禾, 李靜 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司