專利名稱：Nfat信號抑制劑以及育發(fā)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及NFAT (活化 T 細胞核因子，nuclear factor of activated T cells) 信號抑制劑以及育發(fā)劑。
背景技術(shù)：
據(jù)報道活化T細胞核因子(以下，簡稱為“NFAT” )是作為將對T細胞活化重要的白介素-2(InterleUkin-2，IL-2)的轉(zhuǎn)錄進行活化的因子而被發(fā)現(xiàn)的，通過作為免疫抑制劑的環(huán)孢霉素A (cyclosporin A)(以下，簡稱為“CsA”)和他克莫司(tacrolimus)(以下， 簡稱為“Π(506”)的靶點的絲氨酸/蘇氨酸脫磷酸化酶鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin)來進行其轉(zhuǎn)錄活性調(diào)節(jié)(參照圖5)。S卩，CsA和Π(506通過抑制NFAT信號來抑制T細胞活化。 CsA和Π(506不僅作為移植免疫抑制劑，還作為已知與免疫系統(tǒng)相關(guān)的關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、干癬、 特異性皮炎的治療藥而被認可。將由于上述NFAT與NFAT結(jié)合序列(在圖2中“NFAT位點 (NFAT site)”)相結(jié)合，而使得該NFAT結(jié)合序列下游的基因轉(zhuǎn)錄被促進的體系稱為“NFAT 信號”。另外，據(jù)報道通過抑制NFAT信號可以期待有育發(fā)(包含生發(fā))效果(非專利文獻
1)。此外，還報道了抑制NFAT信號的CsA衍生物能夠作為育發(fā)劑來使用(專利文獻1和2)。這里，以往作為育發(fā)劑，在男性型脫發(fā)癥、圓形脫發(fā)癥等脫發(fā)癥的治療中，根據(jù)經(jīng)驗使用血液循環(huán)促進劑、免疫抑制劑、代謝促進劑、維生素劑、抗雄性激素劑等的藥劑。然而，在上述藥劑中，由于癥狀和體質(zhì)而效果不同的情況較多，從而還不能滿足其效果。此外， 若大量使用，則會給適用部位造成不快的刺激氣味的感覺，繼續(xù)使用會有發(fā)生皮膚炎的情況。男性型脫發(fā)癥、圓形脫發(fā)癥等的脫發(fā)癥大多還未明確其發(fā)病機理的詳細情況，現(xiàn)在還在研究適合的育發(fā)劑。此外，NFAT在生發(fā)作用和對免疫系統(tǒng)的作用方面不停止，在心肌·骨骼肌的分化調(diào)節(jié)導(dǎo)致的肌組織形成、腦中的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成、成骨細胞分化調(diào)節(jié)導(dǎo)致的骨代謝等較多的臟器中表達，作為產(chǎn)生重要作用的“多功能轉(zhuǎn)錄因子”被捕捉。作為NFAT信號在生物體中產(chǎn)生的作用為如上所述，但是據(jù)報道通過抑制NFAT信號，可以期待作為免疫抑制作用(非專利文獻2)、干癬治療(非專利文獻3)、特異性皮炎治療(非專利文獻4)、(心)肌肥大抑制(非專利文獻幻、作為抗風(fēng)濕藥的可能性(非專利文獻6)以及破骨細胞分化抑制作用(非專利文獻7)等。此外，如上所述由于NFAT介導(dǎo)產(chǎn)生免疫性細胞因子IL-2的路徑，因而NFAT信號抑制劑對包含自身免疫性疾病的被認為是與免疫性細胞因子相關(guān)的疾病的治療或者預(yù)防有用的。作為涉及的疾病對象，例如可以列舉出各種癌癥、各種白血病、各種肝炎、各種感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病(潰瘍性大腸炎、克隆氏病(Crohn' s disease))、多發(fā)性硬化、胰島素依賴性糖尿病、消化性潰瘍、敗血癥休克、結(jié)核、不孕癥、動脈硬化、白塞氏綜合
6征(Behcet' s Syndrome)、哮喘、腎炎、急性細菌性腦膜炎、急性心肌梗塞、急性胰腺炎、急性病毒性腦炎、成人呼吸窘迫綜合征、細菌性肺炎、慢性胰腺炎、周圍血管病、敗血癥、間質(zhì)性肝病、局限性回腸炎、多發(fā)性硬化癥等。因此，如果確定了新型NFAT信號抑制劑，那么可以期待免疫抑制劑、干癬治療劑、 特異性皮炎治療劑、(心)肌肥大抑制劑、抗風(fēng)濕藥、骨代謝疾病治療劑以及上述列舉的新型醫(yī)藥用途。此外，如果確定了新型NFAT信號抑制劑，那么可以期待作為育發(fā)劑、生發(fā)促進劑的醫(yī)藥部外品和化妝品的用途。同時，也報道了對于屬于當(dāng)歸屬的植物，認可其提取物的育發(fā)、生發(fā)或者養(yǎng)發(fā)效果 (專利文獻3 6)。具體地，在專利文獻3中公開了含有中華當(dāng)歸(Angelica sinensis) 提取物的養(yǎng)發(fā) 育發(fā)劑。在專利文獻4中公開了含有灰葉當(dāng)歸(Angelica glauca)的精油的養(yǎng)發(fā)劑。在專利文獻5中公開了含有白芷(Angelica dahurica Benth. Et Hook.)提取物的生發(fā)·育發(fā)促進劑。在專利文獻6中公開了含有濱海當(dāng)歸(Angelica Keiskei Koidz) 提取物的育發(fā)養(yǎng)發(fā)等美發(fā)劑。此外，對于當(dāng)歸植物中所含有的成分可以參照非專利文獻8、9，表明暗紫莖當(dāng)歸提取物中含有歐前胡素、花椒毒素等的線型呋喃香豆素(furanocoumarin)，以及白芷素 (angelicin)等的角型呋喃香豆素。此外，盡管在非專利文獻10中有關(guān)于歐前胡素等的線型呋喃香豆素具有NFAT信號抑制作用的記載，但是關(guān)于本發(fā)明涉及的角型呋喃香豆素，迄今為止還未知其與NFAT信號的關(guān)聯(lián)以及與育發(fā)、生發(fā)或者養(yǎng)發(fā)效果的關(guān)聯(lián)。另外，現(xiàn)今作為上述以外的具有NFAT信號抑制活性的化合物，已知有在各種食用植物中所含的芹菜素(非專利文獻11)以及迷迭香酸(非專利文獻12)；此外，作為具有 NFAT信號亢進活性的化合物，已知有大豆異黃酮(Genistein)(非專利文獻13)。現(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻專利文獻1 國際公開第01/035914號小冊子(日本特表2003-514000號公報)專利文獻2 國際公開第2004/041221號小冊子(日本特表2006-508103號公報)專利文獻3 日本專利3527584號公報專利文獻4 日本特開2005-89392號公報專利文獻5 日本特開平1-38013號公報專利文獻6 日本特開昭63-145216號公報非專利文獻非專利文獻1 =Gafter-Gvili A, Sredni B, Gal R, Gafter U, and Kalechman Y, Cyclosporin Α-induced hair growth in mice is associated with inhibition of calcineurin-dependent activation of NFAT in follicular keratinocytes, Am J Physiol Cell Physiol, 284 :C1593_C603，2003:Lee M and Park J, Regulation of NFAT activation :a potential therapeutic target for immunosuppression, Mol Cells, 22 :1-7,2006非專利文獻:3 Feldman S,Advances in psoriasis treatment,Dermato 1 Online J，6 :4,2000__ 專禾Il 文 4 :Hultsch Τ, Immunomodulation and safety of topicalcalcineurin inhibitors for the treatment of atopic dermatitis,Dermatology,211 2,2005非專利文獻5 :Molkentin JD, Lu JR, Antos CL,Markham B, Richardson J, Robbins J, Grant SR, and Olson EN, A calcineurin-dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy, Cell,93 :215-228,1998非專禾O 文獻 6 =Urushibara Μ, Takayanagi H, Koga Τ, Kim S, Isobe Μ, Morishita Y, Nakagawa Τ, Loeffler Μ, Kodama Τ, Kurosawa H, and Taniguchi Τ, Antirheumatic drug,Ieflunomide, inhibits osteoclastgenesis by interfering with RANKL-stimulated induction of NFATcl,Arthritis and Rheumatism,50 :794-804,2004非專利文獻7 :Takayanagi H, Kim S，Koga Τ, Nishina H, Isshiki Μ, Yoshida H, Saiura A, Isobe Μ, Yokochi Τ, Inoue J, Wagner EF, Mak Tff, Kodama Τ, and Taniguchi Τ, Induction and activation of the transcription factor NFATcl(NFAT2)integrate RANKL signaling in termial differentiation of osteoclasts, Developmental Cell, 3 :889-901,2002# 專禾I」文 ^ 8 :S. D. Sarker and L. Nahar, Natural Medicine :The Genus Angelica, Current Medicinal Chemistry，11，1479—1500，2004__專禾Ij文獻 9 :Berenbaum，M.，Patterns of furanocoumarin distribution and insect herbivory in the Umbelliferaae :plant chemistry and comunity structure, Ecology,62(5)，1254-1266，1981非專禾丨J 文獻 10 :Marquez, Nieves et al. , Imperatorin inhibits T-cell proliferation by targeting the transcription factor NFAT,Planta Medica,70(11), 1016-1021,2004非專利文獻 11 Jin Park et al.，Immunology Letters, 103，108-114，2006非專利文獻12 =Mi-Ae Kang et al.，Blood，101，3534-3542，2003:Jin Park et al. ,Toxicology and Applied Pharmacology,212, 188-199,200
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及以下1) 9)。1) 一種NFAT信號抑制劑，將選自以下述通式(I )表示的香豆素衍生物及其藥理學(xué)上可接受的鹽中的至少1種化合物作為有效成分，
權(quán)利要求
1. 一種NFAT信號抑制劑，將選自以下述通式(I )表示的香豆素衍生物及其藥理學(xué)上可接受的鹽中的至少1種化合物作為有效成分，的基團；
2.如權(quán)利要求1所述的NFAT信號抑制劑，其中，在上述通式(I )中，R1是選自當(dāng)歸?；?、異戊酰基以及異戊烯?；械闹辽?種官能團，R2是選自當(dāng)歸?；愇祯；?-甲基丁基以及異戊烯?；械闹辽?種官能團。
3.如權(quán)利要求1所述的NFAT信號抑制劑，其中，以上述通式(I )表示的香豆素衍生物為選自圓白芷素、3’-當(dāng)歸酰氧基-4’-異戊酰氧基-2’，3’ - 二氫山芹醇、3’ -當(dāng)歸酰氧基_4’ -異戊烯酰氧基-2’，3’ - 二氫山芹醇以及 3’ -羥基-4’ -當(dāng)歸酰氧基_2’，3’ - 二氫山芹醇中的至少1種化合物。
4.一種育發(fā)劑，將選自以下述通式(I )表示的香豆素衍生物及其藥理學(xué)上可接受的鹽中的至少1種化合物作為有效成分，的基團；
5.如權(quán)利要求4所述的育發(fā)劑，其中，
6.如權(quán)利要求4所述的育發(fā)劑，其中，以上述通式(I )表示的香豆素衍生物為選自圓白芷素、3’-當(dāng)歸酰氧基-4’-異戊酰氧基_2’，3’ - 二氫山芹醇以及3’ -羥基_4，-當(dāng)歸酰氧基_2’，3’ - 二氫山芹醇中的至少 1種化合物。
7.一種以下述通式(III)表示的化合物，
8.選自以下述通式(I )表示的香豆素衍生物及其藥理學(xué)上可接受的鹽中的至少1種化合物在制造NFAT信號抑制劑中的用途，
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其中，在上述通式(I )中，R1是選自當(dāng)歸酰基、異戊?；约爱愇煜；械闹辽?種官能團，R2是選自當(dāng)歸酰基、異戊?；?、2-甲基丁基以及異戊烯酰基中的至少1種官能團。
10.如權(quán)利要求8所述的用途，其中，以上述通式(I )表示的香豆素衍生物為選自圓白芷素、3’-當(dāng)歸酰氧基-4’-異戊酰氧基-2’，3’ - 二氫山芹醇、3’ -當(dāng)歸酰氧基_4’ -異戊烯酰氧基-2’，3’ - 二氫山芹醇以及 3’ -羥基-4’ -當(dāng)歸酰氧基_2’，3’ - 二氫山芹醇中的至少1種化合物。
11.選自以下述通式(I)表示的香豆素衍生物及其藥理學(xué)上可接受的鹽中的至少1 種化合物在制造育發(fā)劑中的用途，
12.如權(quán)利要求11所述的用途，其中，在上述通式(I )中，R1是選自當(dāng)歸?；?、異戊?；约爱愇煜；械闹辽?種官能團，R2是選自當(dāng)歸?；?、異戊?；?、2-甲基丁基以及異戊烯酰基中的至少1種官能團。
13.如權(quán)利要求11所述的用途，其中，以上述通式(I )表示的香豆素衍生物為選自圓白芷素、3’-當(dāng)歸酰氧基-4’-異戊酰氧基_2’，3’ - 二氫山芹醇以及3’ -羥基_4，-當(dāng)歸酰氧基_2’，3’ - 二氫山芹醇中的至少 1種化合物。
14.一種NFAT信號抑制方法，給予選自以下述通式(I )表示的香豆素衍生物及其藥理學(xué)上可接受的鹽中的至少1種化合物，
15.如權(quán)利要求14所述的NFAT信號抑制方法，其中，在上述通式(I )中，R1是選自當(dāng)歸酰基、異戊酰基以及異戊烯?；械闹辽?種官能團，R2是選自當(dāng)歸?；愇祯；?、2-甲基丁基以及異戊烯?；械闹辽?種官能團。
16.如權(quán)利要求14所述的NFAT信號抑制方法，其中，以上述通式(I )表示的香豆素衍生物為選自圓白芷素、3’-當(dāng)歸酰氧基-4’-異戊酰氧基-2’，3’ - 二氫山芹醇、3’ -當(dāng)歸酰氧基_4’ -異戊烯酰氧基-2’，3’ - 二氫山芹醇以及 3’ -羥基-4’ -當(dāng)歸酰氧基_2’，3’ - 二氫山芹醇中的至少1種化合物。
17. 一種育發(fā)方法，給予選自以下述通式(I )表示的香豆素衍生物及其藥理學(xué)上可接受的鹽中的至少1種化合物，
18.如權(quán)利要求17所述的育發(fā)方法，其中，在上述通式(I )中，R1是選自當(dāng)歸酰基、異戊?；约爱愇煜；械闹辽?種官能團，R2是選自當(dāng)歸?；愇祯；?、2-甲基丁基以及異戊烯酰基中的至少1種官能團。
19.如權(quán)利要求17所述的育發(fā)方法，其中，以上述通式(I )表示的香豆素衍生物為選自圓白芷素、3’-當(dāng)歸酰氧基-4’-異戊酰氧基_2’，3’ - 二氫山芹醇以及3’ -羥基_4，-當(dāng)歸酰氧基_2’，3’ - 二氫山芹醇中的至少 1種化合物。的基團；
全文摘要
本發(fā)明提供一種NFAT信號抑制劑等。所述NFAT信號抑制劑將選自以下述通式(Ⅰ)表示的香豆素衍生物及其藥理學(xué)上可接受的鹽中的至少1種化合物作為有效成分，(在式(Ⅰ)中，R1以及R2各自相同或不同，表示氫原子或者以通式(Ⅱ)表示的基團；在式(Ⅱ)中，R3表示碳原子數(shù)為1～20的直鏈或支鏈的烷基或烯基)。
文檔編號C07D493/04GK102177162SQ20098014048
公開日2011年9月7日 申請日期2009年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月21日
發(fā)明者澀谷祐輔, 逆井充好, 長澤安曇 申請人:花王株式會社