專利名稱：四氫萘化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的四氫萘化合物及它們的作為強(qiáng)效的鈣通道阻滯劑在治療或預(yù)防慢性穩(wěn)定型心絞痛、高血壓、局部缺血(腎缺血和心肌缺血)、包括心房顫動(dòng)的心律失常、 心肌肥厚或者充血性心力衰竭中的用途，涉及包含這些衍生物的藥物組合物以及涉及制備它們的方法。本發(fā)明的六元橋環(huán)化合物衍生物也可以單獨(dú)或以藥物組合物的形式用于治療腎臟疾病、糖尿病及其并發(fā)癥、醛固酮增多癥、癲癇、神經(jīng)性疼痛或人類和其它哺乳動(dòng)物的癌癥。
背景技術(shù)：
多數(shù)心血管疾病與由通過心肌平滑肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的質(zhì)膜的異常升高的鈣內(nèi)流造成的‘鈣超負(fù)荷’有關(guān)。細(xì)胞外的鈣可通過3種主要的途徑進(jìn)入這些細(xì)胞1)受體激活的鈣通道，幻配體門控的鈣通道和幻電壓操縱性鈣通道(VOC)。目前VOC被劃分為6種主要的類型L(長(zhǎng)時(shí)程的)、T(瞬時(shí)的)、Ν(神經(jīng)元的)、 P(浦肯野細(xì)胞)、Q(P后)和R(維持的或抵抗的(Remaining or Resistant)) 0L型鈣通道負(fù)責(zé)引起在心肌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中的收縮的鈣的向內(nèi)運(yùn)動(dòng)，這意味著這些通道的阻滯劑在心血管領(lǐng)域中的假定的應(yīng)用。在該觀點(diǎn)中，自60年代初以來L型鈣通道阻滯劑已應(yīng)用于臨床，且目前被推薦為治療收縮期-舒張期高血壓和心絞痛的第一線藥物。已在多種組織(例如冠狀動(dòng)脈血管和周圍動(dòng)脈血管、竇房結(jié)和浦肯野纖維、腦部、 腎上腺和腎臟)中發(fā)現(xiàn)T型鈣通道。這種廣泛的分布意味著T型通道阻滯劑具有假定的心血管保護(hù)作用，意味著T型通道阻滯劑對(duì)睡眠障礙、情緒障礙、抑郁癥、偏頭痛、高醛固酮血癥、早產(chǎn)、尿失禁、腦部老化或神經(jīng)退行性疾病例如阿爾茨海默病產(chǎn)生作用。咪拉地爾(Posicor ),第一種L型和T型鈣通道阻滯劑，顯示出優(yōu)于鈣通道阻滯劑的效果，其主要以L通道為靶點(diǎn)。咪拉地爾被用于治療高血壓和咽峽炎，且沒有表現(xiàn)出通常在L通道阻滯劑觀察到的例如收縮力、反射性心動(dòng)過速、血管收縮激素釋放或外周性水腫的消極的副作用。因此，咪拉地爾顯示出潛在的心臟保護(hù)作用(Villame，Cardiovascular Drugs and Therapy 15,41-28,2001 ；Ramires, J Mol Cell Cardiol 1998，30，475-83)、腎保護(hù)作用(Honda， Hypertension 19，2031-37，2001)，以及顯示出在治療心力衰竭中的積極的作用(Clozel, Proceedings Association American Physicians 1999,111,429-37)。盡管對(duì)具有這種性能的化合物具有巨大的需求，但是由于咪拉地爾的不可接受的 CYP 3A4藥物相互作用，已在1998年(在其上市一年后)將咪拉地爾從市場(chǎng)上撤回。此外， 還報(bào)導(dǎo)了 ECG異常(即QT間期延長(zhǎng))以及與MDR-I介導(dǎo)的地高辛的外流的相互作用(du Souich, Clin Pharmacol Ther 67,249-57,2000 ；Wandel, Drug Metab Dispos 2000,28, 895-8)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的化合物是強(qiáng)效的T/L通道阻滯劑，且因此可用于同時(shí)涉及T和L通道的疾病。在下文描述本發(fā)明的各種實(shí)施方案1)本發(fā)明的第一實(shí)施方案涉及式(I)化合物式(I)
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或所述化合物的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或所述化合物的鹽，其中所述四氫萘部分的構(gòu)型是這樣的所述四氫萘部分的R2-O-取代基和異丙基取代基為順式關(guān)系。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或所述化合物的鹽，其中R21表示(CV5)烷基、或 (C^3)氟燒基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的化合物或所述化合物的鹽，其中m表示整數(shù)3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的化合物或所述化合物的鹽，其中η表示整數(shù)2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物或所述化合物的鹽，其中R3表示(Cy)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的化合物或所述化合物的鹽，其中R4表示未取代的 (C^3)氟燒基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的化合物或所述化合物的鹽，其中R5表示未取代的、單取代的或雙取代的(CV5)烷基，其中各取代基獨(dú)立選自羥基、(CV2)烷氧基、(Ci_2)烷氧基-(Ci_3)烷氧基和羥基-(C2_4)烷氧基；或R5表示任選包含有2個(gè)氧環(huán)原子的飽和的4 至8元碳環(huán)，在此所述兩個(gè)氧環(huán)原子彼此不相鄰。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述的化合物選自(1S，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基_2_甲基-丙基)_氨基]-丙基}_甲基-氨基)_乙基]-1-異丙基-1，2，3，4-四氫-萘-2-酚；異丁酸(1S，2S) -6-氟-2- [2- ({3- [ (2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)_氨基]-丙基}_甲基-氨基)_乙基]-1-異丙基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基酯；3，3，3_ 三氟-丙酸(lS，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基 _2_ 甲氧基甲基-2-甲基-丙基)_氨基]-丙基}_甲基-氨基)_乙基]-1-異丙基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基酯；氟乙酸(1S，2S) -6-氟-2- [2- ({3- [ (2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)_氨基]-丙基}_甲基-氨基)_乙基]-1-異丙基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基酯；(lS，2S)-2-[2-({3-[(2，2-二氟-乙基)-(3-甲氧基_2_甲氧基甲基_2_甲基-丙基)_氨基]-丙基}_甲基-氨基)_乙基]-6-氟-1-異丙基-1，2，3，4-四氫-萘-2-酚；異丁酸(lS，2S)-2-[2-({3-[(2，2-二氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基_2_甲基-丙基)_氨基]-丙基}_甲基-氨基)_乙基]-6-氟-1-異丙基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基酯；3，3，3_ 三氟-丙酸(lS，2S)-2-[2-({3-[(2，2-二氟-乙基)-(3-甲氧基 _2_ 甲氧基甲基-2-甲基-丙基)_氨基]-丙基}_甲基-氨基)_乙基]-6-氟-1-異丙基_1，2，3， 4-四氫-萘-2-基酯；(lS，2S)-6-氟-1-異丙基-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-(2，2，2_三氟-乙基)_氨基]-丙基}_甲基-氨基)_乙基]-1，2，3，4-四氫-萘-2-酚；異丁酸(lS，2S)-6-氟-1-異丙基-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-(2，2，2_三氟-乙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-萘-2-基酯；和3，3，3_三氟-丙酸(lS，2S)-6-氟-1-異丙基-2-[2-({3-[(3-甲氧基_2_甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1，2，3， 4-四氫-萘-2-基酯；或所述化合物的鹽。
10.包含有作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種治療惰性賦形劑的藥物組合物。
11.作為藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防慢性穩(wěn)定型心絞痛、高血壓、局部缺血 (腎缺血和心肌缺血)、包括心房顫動(dòng)的心律失常、心肌肥厚或者充血性心力衰竭的藥物中的用途。
13.用于治療或預(yù)防慢性穩(wěn)定型心絞痛、高血壓、局部缺血(腎缺血和心肌缺血)、包括心房顫動(dòng)的心律失常、心肌肥厚或者充血性心力衰竭的根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如說明書中定義，還涉及所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物是有用的鈣通道阻滯劑。式(I)
文檔編號(hào)C07C217/42GK102177133SQ200980140442
公開日2011年9月7日 申請(qǐng)日期2009年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月23日
發(fā)明者多爾特·倫那貝格, 庫(kù)爾特·希爾佩特, 弗朗西斯·胡布勒 申請(qǐng)人:?？铺厝R茵藥品有限公司