專(zhuān)利名稱(chēng)：：索法酮的晶型Ⅱ及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于抗胃潰瘍、急慢性胃炎的藥物領(lǐng)域，更具體地說(shuō)，是涉及索法酮(sofalcone)或式(I)的[5_(3_甲基-2-丁烯基)氧基_2-[3-[4-(3-甲基_2_丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸的晶型II及其制備方法、含有它的藥物組合物及其在制造抗胃潰瘍、急慢性胃炎藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：索法酮(sofalcone)，化學(xué)名為[5-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-2-[3-[4-(3-甲基-2-丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸,是一種胃黏膜保護(hù)劑和組織修復(fù)劑，可用于胃潰瘍、急慢性胃炎的治療，由日本大正制藥公司研制開(kāi)發(fā)，1984年3月在日本上市。化學(xué)結(jié)構(gòu)分子式C27H3。06分子量-:450.5索法酮是一種有效的胃粘膜保護(hù)劑，能增加胃血流量、擴(kuò)張胃粘膜血管、增加胃組織耗氧量、促進(jìn)胃粘膜修復(fù)、增加胃壁構(gòu)成成分、增加胃組織內(nèi)前列腺素含量，主要通過(guò)增強(qiáng)防御因子發(fā)揮其治療效果。經(jīng)臨床研究及十余年的推廣應(yīng)用表明，該藥對(duì)消化性潰瘍，尤其是對(duì)胃潰瘍具有較好的療效，也可用于慢性胃炎等癥的治療，具有療效高、副作用小的特點(diǎn)。該產(chǎn)品的制備方法國(guó)內(nèi)外已有報(bào)道，如文獻(xiàn)Chem.Pharm.Bull.1979,27(12):29432953和文獻(xiàn)U.S.4085135，中國(guó)專(zhuān)利CN1733682A，CN101434533A中記載了索法酮的制備方法、含有它們的藥物組合物以及制備治療胃潰瘍，慢性胃炎藥物的用途，但均未涉及索法酮的晶型。索法酮的水溶性差，目前使用于口服制劑中，鑒于該化合物的藥學(xué)價(jià)值,獲得純度高、具有很確定晶型且重現(xiàn)性好的該化合物是重要的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是提供索法酮晶型II。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供索法酮晶型II的制備方法。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供索法酮晶型I]:作為有效成分，以及含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在抗胃潰瘍，慢性胃炎藥物方面的應(yīng)用?，F(xiàn)結(jié)合本發(fā)明目的對(duì)本
發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。本發(fā)明的索法酮具有下述結(jié)構(gòu)式索法酮晶型II具有以下特征用D/Max-2500型X-射線衍射儀測(cè)定，測(cè)定條件:CuKa，40KV，lOOmA，其圖譜具有下列衍射角闊，晶面間距(d值)和強(qiáng)度(％),2e的誤差為().2。<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>索法酮晶型I]:，用溴化鉀(KBr)壓片，測(cè)得的紅外光譜圖具有如下的特征吸收峰3431cm—、3104cm—1、2956cm—、2911cm—、2856cm—1、2586cm—、1745cm—、1602cm—、1249cm\829cm<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>還有一種是本發(fā)明人申請(qǐng)的專(zhuān)利CN101434533A中的合成路線和方法，用反應(yīng)式表示如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>合成的索法酮用乙醇精制，并經(jīng)核磁共振氫譜C:H-雨R)、核磁共振碳譜(13C-層R)確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)(見(jiàn)附圖1，2)。測(cè)試儀器為BrukerAV400型核磁共振儀，氖代試劑為CambridgeIsotopeLaboratories公司的DMS0_d6。高效液相色譜(HPLC)測(cè)得的最大單一雜質(zhì)為0.235%。但上述產(chǎn)物，即使用單一溶劑乙醇再精制兩次，最大單一雜質(zhì)仍不低于().2%。索法酮的晶型II是在乙腈_乙醇的混合液中結(jié)晶得到?；旌弦旱氖褂昧繛樗鞣ㄍ|(zhì)量的312倍(體積-質(zhì)量比，mL/g)，其中優(yōu)選48倍。乙醇占混合液總體積的15%65%,其中優(yōu)選2555%。然后自然降溫至室溫，放置l78°C,5小時(shí)，即得到索乙醇混合液，加熱攪拌，溶解后，自然冷卻至室溫，溶解時(shí)的溫度為50°0法酮的新晶型II型。具體操作過(guò)程為取一定量的索法酮,加入乙腈再保溫一段時(shí)間。析出固體，過(guò)濾，即得索法酮晶型II。然后經(jīng)X-粉末衍射法,最大紅外吸收光譜法測(cè)定了特征。熱重分析顯示索法酮晶型II中不含結(jié)晶水和結(jié)晶溶劑。該方法制得的晶型II純度高,單一雜質(zhì)小于1%。(見(jiàn)附圖3),達(dá)到了美國(guó)食t6品監(jiān)督管理局(FDA)的有關(guān)要求，對(duì)制得高品質(zhì)的藥品極為重要。在該方法所述的工藝參數(shù)范圍內(nèi)，重復(fù)多個(gè)批次，重現(xiàn)性極好。本發(fā)明索法酮晶型II藥物組合物制備如下使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶颉９腆w劑型包括片劑、分散顆粒、膠囊、緩釋片、緩釋微丸等等。固體載體可以是至少一種物質(zhì)，其可以充當(dāng)稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷酸鎂、硬脂酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明膠、纖維素類(lèi)物質(zhì)例如甲基纖維素、微晶纖維素、低熔點(diǎn)石蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液體劑型包括溶劑、懸浮液例如注射劑、粉劑等等。藥物組合物以及單元?jiǎng)┬椭泻械幕钚猿煞莸牧靠梢愿鶕?jù)患者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定地加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個(gè)較寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，通常，活性化合物的量范圍為組合物的().5%90%(重量)。另一優(yōu)選的范圍為0.5%-70%。說(shuō)明書(shū)附圖圖1為索法酮核磁共振氫譜CH-雨R)。圖2為索法酮核磁共振碳譜(13C-歷R)。圖3為索法酮晶型I]:的:HPLC譜圖。圖4為索法酮晶型II的X-粉末衍射圖。圖5為索法酮晶型II的紅外光譜圖。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步地說(shuō)明，實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1稱(chēng)取索法酮20.()g,加入60raL乙腈-乙醇混合液(體積比7:13)，加熱至50°C，攪拌溶解后，趁熱過(guò)濾，濾液自然冷卻至室溫,放置5小時(shí)。析出固體,過(guò)濾，真空干燥(真空度0.07mPa0.08mPa)約24小時(shí)，得黃色結(jié)晶性粉末。實(shí)施例2稱(chēng)取索法酮20.()g，加入12(ML乙腈-乙醇混合液(體積比3:2),加熱至7()°C，攪拌溶解后，趁熱過(guò)濾，濾液自然冷卻至室溫，放置3小時(shí)。析出固體，過(guò)濾,真空干燥(真空度0.07mPa0.08mPa)約24小時(shí)，得黃色結(jié)晶性粉末。實(shí)施例3稱(chēng)取索法酮20.()g，加入240niL腈—乙醇混合液(體積比17:3)，加熱至78°C，攪拌溶解后，趁熱過(guò)濾，濾液自然冷卻至室溫,放置1小時(shí)。析出固體,過(guò)濾，真空干燥(真空度0.07mPa0.08mPa)約24小時(shí)，得黃色結(jié)晶性粉末。實(shí)施例4每片含l()Onig活性成分的片劑制備用量/片索法酮晶型II100mg乳糖80mg微晶纖維素淀粉20mg50mg10mg羥丙甲纖維素羧甲淀粉鈉[國(guó)]硬脂酸鎂內(nèi)力口5rag夕卜力口5mglmg工藝將活性成分、乳糖、淀粉、微晶纖維素分別過(guò)100目篩，按處方量稱(chēng)取并充分混勻，將2%羥甲纖維素水溶液加入到上述混合物中制粒，過(guò)20目篩制軟材，制得濕顆粒于4555。C干燥約2-3小時(shí),將剩余羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂加入到上述的干燥顆粒中壓片。實(shí)施例5每囊含80mg活性成分的膠囊劑制備用量/囊[函]索法酮晶型I]:8()mg微晶纖維素20mg乳糖60mg羧甲基淀粉鈉6mg羥丙甲纖維素5rag微粉硅膠5mg硬脂酸鎂lmg滑石粉lmg工藝將活性成分、輔料分別過(guò)100目篩，稱(chēng)取處方量的主藥和輔料充分混合，加入羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，過(guò)24目篩，制得濕顆粒于50-6(TC烘箱中干燥約2-3小時(shí)，將硬脂酸鎂和滑石粉與顆?；旌暇鶆?，整粒，測(cè)定中間體含量，用2號(hào)膠囊灌裝。權(quán)利要求一種索法酮(sofalcone)的晶型II，其粉末X-射線衍射圖譜具有如下的衍射角(2θ角)、晶面間距(d值)和相對(duì)強(qiáng)度。所述2θ角的單位為度，誤差為0.2。2.根據(jù)權(quán)利要求l的索法酮(sofalcone)的晶型II,其紅外光譜顯示的特征吸收如下3431cm1、3104cm1、2956cm1、2911cm1、2856cm1、2586cm1、1745cm1、1602cm1、1249cnf1、829cm—1。3.—種索法酮(sofalcone)晶型II的制備方法，其特征在于將索法酮在溫?zé)岬囊译?乙醇混合液中溶解后，自然冷卻至室溫，再保溫一段時(shí)間，析出晶體。4.一種如權(quán)利要求3所述的索法酮晶型II的制備方法,所述溫?zé)岬囊译?乙醇混合液，混合液的總體積為相應(yīng)索法酮質(zhì)量的312倍(mL/g)，其中優(yōu)選48倍。5.-種如權(quán)利要求3所述的索法酮晶型II的制備方法,所述乙腈_乙醇混合液，乙醇體積占混合液總體積的15%65%，其中優(yōu)選2555%。6.—種如權(quán)利要求3所述的索法酮晶型II的制備方法,所述溫?zé)岬囊译?乙醇混合液，溫度為50°C78°C。7.—種如權(quán)利要求3所述的索法酮晶型II的制備方法，所述保溫--段時(shí)間，為15小時(shí)，其中優(yōu)選23小時(shí)。8.—種藥物組合物,其特征在于包含作為活性成分的如權(quán)利要求12所述的索法酮晶型I]:以及一種或多種可藥用的惰性無(wú)毒載體。9.如權(quán)利要求12所述的索法酮晶型II在制造抗胃潰瘍、慢性胃炎藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及索法酮(sofalcone)晶型II及其制備方法，還涉及用本發(fā)明所得索法酮晶型II制備的藥物組合物和用途。該索法酮晶型II以其粉末X-射線衍射圖及紅外光譜圖表征。文檔編號(hào)C07C59/00GK101735039SQ200910229069公開(kāi)日2010年6月16日申請(qǐng)日期2009年12月10日優(yōu)先權(quán)日2009年12月10日發(fā)明者劉冰妮,劉登科,劉穎,劉默,吳疆,張智強(qiáng),鄒美香申請(qǐng)人:天津藥物研究院