專利名稱：一類含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮抗球蟲化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮抗球蟲化合物。

背景技術(shù)：
雞球蟲病是由孢子蟲綱、艾美爾科、艾美爾屬中的一種或數(shù)種單細胞寄生原蟲寄生于雞腸道上皮細胞所引起的以下痢、血便、生長遲緩、飼料轉(zhuǎn)化率降低、死亡為特征的寄生蟲病，是目前造成集約化養(yǎng)雞業(yè)重大損失的疾病之一。長期以來，在飼料中系統(tǒng)地添加藥物是養(yǎng)殖業(yè)中控制球蟲病的常規(guī)方法。但由于抗球蟲藥在全世界范圍內(nèi)使用量大，使用面積廣，應(yīng)用期較長，至今為止，球蟲對幾乎所有的藥物都能產(chǎn)生抗藥性，且往往表現(xiàn)多重抗藥和交叉抗藥。解決這些問題的方法之一就是不斷研制新藥。
中藥常山是一種治療瘧疾的藥物，此外還具有抗球蟲作用，它的主要活性成分是常山堿、異常山堿等一些喹唑啉酮類生物堿。在后來的相關(guān)研究中，文獻又報道了幾類具有抗球蟲活性的喹唑啉酮化合物。
1967年，專利US 3320124報道了一類具有抗球蟲效果的喹唑啉酮化合物，其結(jié)構(gòu)如下
其中，R1＝6-Cl，7-Br，R2＝OH，R3＝H時即為常山酮，它在抗家禽球蟲病方面有特效，與其它同類抗球蟲藥物相比具有用量小、抗藥持續(xù)性好、毒性小和安全性較高等特點。
1986年，專利US 4632926報道了一類含有肼基的喹唑啉酮化合物，并證實它們具有抗球蟲效果。

2008年，Junhui You等人(ARKIVOC，2008，xvii，1)報道了一類苯基取代的具有抗球蟲效果的喹唑啉酮化合物。

但是，與其它種類的抗球蟲藥物相比，喹唑啉酮類抗球蟲化合物的應(yīng)用還比較少。市面上銷售的喹唑啉酮類抗球蟲藥物僅有常山酮一種，并且由于此化合物的合成復(fù)雜，其中哌啶基溴代酮部分的合成就需要十多步，致使生產(chǎn)成本過高，影響了它的大規(guī)模使用。因此，有必要尋找一些結(jié)構(gòu)相對簡單、成本較低的具有抗球蟲活性的喹唑啉酮類化合物，以解決當前防治球蟲病過程中的輪換用藥問題。
本發(fā)明在喹唑啉酮結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上引入了1-甲氧萘基，擴大了化合物的共軛體系，改變了電子云分布和空間構(gòu)型，同以往的喹唑啉酮類抗球蟲化合物相比，化合物分子與球蟲體內(nèi)酶之間的相互識別情況發(fā)生了很大的改變，不易產(chǎn)生交叉抗藥性；同時新化合物由2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮與取代喹唑啉酮直接反應(yīng)得到，成本較低，易于合成。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一類含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮化合物、其合成方法及應(yīng)用。
本發(fā)明所述的含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮化合物的結(jié)構(gòu)如式I所示
其中R1為H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、OC2H5、NO2； R2為H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、OC2H5、NO2； R3為H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、OC2H5、NO2。
合成路線如反應(yīng)式一
反應(yīng)式一 本發(fā)明制備含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮化合物的方法是 于三頸瓶中依次加入取代喹唑啉酮、氫化鈉/甲醇鈉/乙醇鈉、碘化鉀/碘化鈉、DMSO，室溫攪拌5min后，開始緩慢滴加溶有2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮的DMSO溶液；取代喹唑啉酮、氫化鈉/甲醇鈉/乙醇鈉、碘化鉀/碘化鈉、2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮、DMSO的用量比為0.1mol∶0.1～0.2mol∶0.005～0.010mol∶0.10～0.13mol∶80～150mL；滴畢，于60～80℃反應(yīng)2～4h；反應(yīng)畢，加水抽濾，固體經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶得目標物，產(chǎn)率50％～70％。
新型含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮化合物經(jīng)西南大學(xué)動物科技學(xué)院寄生蟲研究室按照18mg/kg的比例在飼料中添加，進行抗雞球蟲活性實驗，結(jié)果顯示此類化合物具有抗雞球蟲效果。其中，實施例一、二中化合物的抗球蟲指數(shù)分別為134.2和130.9，可用于預(yù)防和治療雞球蟲病。
具體實施例 以下實施例用來進一步說明本發(fā)明而絕非限制本發(fā)明； 所用原料和試劑是已知產(chǎn)品，或者是按照已知操作制備的產(chǎn)品。
實施例和合成步驟中所述化合物的結(jié)構(gòu)是按照常規(guī)的光譜技術(shù)(紅外、1HNMR、MS)測定的。
實施例一6-氟-3-(2-(1-甲氧萘-2-基)-2-氧代-乙基)-4-(3H)-喹唑啉酮的合成 于一100mL三頸瓶中加入1.64g 6-氟-4-(3H)-喹唑啉酮，用10mL DMSO溶解，然后依次加入NaH 0.48g，碘化鉀0.10g；攪拌5min后，開始滴加溶有2.79g2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮的5mL DMSO溶液，滴畢，于70℃反應(yīng)3h；待反應(yīng)物冷卻后，加水抽濾，粗品用無水乙醇重結(jié)晶2次，得黃色粉末狀固體1.85g，產(chǎn)率51％。
mp163-166℃；1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)8.25(dd，1H，J＝7.6Hz，1.6Hz)，7.98(s，1H)，7.95(dd，1H，J＝8.4Hz，2.4Hz)，7.91(dd，1H，J＝6.8Hz，2.0Hz)，7.85(d，1H，J＝8.8Hz)，7.80-7.76(m，1H)，7.69(d，1H，J＝8.8Hz)，7.67-7.61(m，2H)，7.51(ddd，1H，J＝8.8Hz，8.0Hz，2.8Hz).5.55(s，2H)，4.20(s，3H)；IR(KBr，cm-1)3059，2960，2849，1679，1610，1568，1482，1452，1373，1220，872，811，707；HR-MS(ESI)Calcd.for C21H15FN2O3362.1067；Found363.1130(M+H+)。
實施例二6-碘-3-(2-(1-甲氧萘-2-基)-2-氧代-乙基)-4-(3H)-喹唑啉酮的合成 于一100mL三頸瓶中加入2.45g 6-碘-4-(3H)-喹唑啉酮，用10mL DMSO溶解，而后依次加入NaH 0.48g，碘化鉀0.10g；攪拌5min后，開始滴加溶有2.79g2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮的5mL DMSO溶液，滴畢，于75℃反應(yīng)3h；待反應(yīng)物冷卻后，加水抽濾，粗品用無水乙醇重結(jié)晶2次，得黃色粉末狀固體3.15g，產(chǎn)率67％。
mp162-164℃；1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)8.66(d，1H，J＝2.0Hz)，8.25(dd，1H，J＝7.2Hz，1.6Hz)，8.05(dd，1H，J＝8.8Hz，1.6Hz)，8.01(s，1H)，7.90(dd，1H，J＝7.2Hz，2.0Hz)，7.84(d，1H，J＝8.8Hz)，7.69(d，1H，J＝8.8Hz)，7.66-7.63(m，2H)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，5.54(s，2H)，4.19(s，3H)；IR(KBr，cm-1)2949，2849，1675，1607，1565，1501，1465，1367，1224，875，822；HR-MS(ESI)Calcd.forC21H15IN2O3470.0127；Found471.0119(M+H+)。
實施例三3-(2-(1-甲氧萘-2-基)-2-氧代-乙基)-4-(3H)-喹唑啉酮的制備 于一100mL三頸瓶中加入1.46g 4-(3H)-喹唑啉酮，用10mL DMSO溶解，然后依次加入NaH 0.48g，碘化鉀0.10g。攪拌5min后，開始滴加溶有2.79g 2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮的5mL DMSO溶液，滴畢，于75℃反應(yīng)2h。待反應(yīng)物冷卻后，加水抽濾，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得白色粉末狀固體1.79g，產(chǎn)率52％。mp151-153℃；1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)8.33(d，1H，J＝8.0Hz)，8.26(dd，1H，J＝7.2Hz，2.0Hz)，8.02(s，1H)，7.90(dd，1H，J＝6.8Hz，2.4Hz)，7.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82-7.76(m，2H)，7.69(d，1H，J＝8.8Hz)，7.67-7.61(m，2H)，7.53(ddd，1H，J＝8.0Hz，8.4Hz，2.0Hz)，5.56(s，2H)，4.20(s，3H)；IR(KBr，cm-1)2961，2850，1674，1610，1565，1471，1367，1221，819，771；HR-MS(ESI)Calcd.for C21H16N2O3344.1161；Found345.1190(M+H+)。
實施例四8-溴-6氟-3-(2-(1-甲氧萘-2-基)-2-氧代-乙基)-4-(3H)-喹唑啉酮的制備 于一100mL三頸瓶中加入2.43g 8-溴-6-氟-4-(3H)-喹唑啉酮，用10mL DMSO溶解，然后依次加入NaH 0.48g，碘化鉀0.10g。攪拌5min后，開始滴加溶有2.79g2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮的5mL DMSO溶液，滴畢，于75℃反應(yīng)3h。待反應(yīng)物冷卻后，加水抽濾，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得淺黃色粉末狀固體2.51g，產(chǎn)率57％。
mp219-222℃；1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)8.25(dd，1H，J＝7.2Hz，2.0Hz)，8.08(s，1H)，7.95(dd，1H，J＝8.0Hz，2.8Hz)，7.90(dd，1H，J＝7.2Hz，2.0Hz)，7.85-7.82(m，2H)，7.69(d，1H，J＝9.2Hz)，7.66-7.62(m，2H)，5.55(s，2H)，4.19(s，3H)；IR(KBr，cm-1)3077，2955，2854，1673，1611，1565，1459，1327，1223，859，812，753；HR-MS(ESI)Calcd.for C21H14BrFN2O3440.0172，442.0151；Found441.0220，443.0201(M+H+)。
權(quán)利要求
1、一類如結(jié)構(gòu)式I所示的含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮化合物
其中R1為H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、OC2H5、NO2；
R2為H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、OC2H5、NO2；
R3為H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、OC2H5、NO2。
2、一種權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于
于三頸瓶中依次加入取代喹唑啉酮、氫化鈉/甲醇鈉/乙醇鈉、碘化鉀/碘化鈉、DMSO，室溫攪拌5min后，開始緩慢滴加溶有2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮的DMSO溶液；取代喹唑啉酮、氫化鈉/甲醇鈉/乙醇鈉、碘化鉀/碘化鈉、2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮、DMSO的用量比為0.1mol∶0.1～0.2mol∶0.005～0.010mol∶0.10～0.13mol∶80～150mL；滴畢，于60～80℃反應(yīng)2～4h；反應(yīng)畢，加水抽濾，固體經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶得目標物，產(chǎn)率50％～70％。
3、一種權(quán)利要求1所述的化合物的應(yīng)用，其特征在于用于預(yù)防和治療雞球蟲病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類如結(jié)構(gòu)式I所示的含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮化合物，及其合成方法和應(yīng)用；該類化合物由2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮與取代喹唑啉酮直接反應(yīng)得到，成本較低，易于合成；該化合物可用于預(yù)防和治療雞球蟲病。
文檔編號C07D239/00GK101607943SQ20091006000
公開日2009年12月23日 申請日期2009年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月16日
發(fā)明者王玉良, 張園園, 陳廣民, 帥 張, 薛黎明, 劉慶輝, 劉建新, 王玉忠 申請人:四川大學(xué)