專利名稱:一類含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮抗球蟲化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一類含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮抗球蟲化合物。
背景技術(shù):
雞球蟲病是由孢子蟲綱、艾美爾科、艾美爾屬中的一種或數(shù)種單細胞寄生原蟲寄生于雞腸道上皮細胞所引起的以下痢、血便、生長遲緩、飼料轉(zhuǎn)化率降低、死亡為特征的寄生蟲病,是目前造成集約化養(yǎng)雞業(yè)重大損失的疾病之一。長期以來,在飼料中系統(tǒng)地添加藥物是養(yǎng)殖業(yè)中控制球蟲病的常規(guī)方法。但由于抗球蟲藥在全世界范圍內(nèi)使用量大,使用面積廣,應(yīng)用期較長,至今為止,球蟲對幾乎所有的藥物都能產(chǎn)生抗藥性,且往往表現(xiàn)多重抗藥和交叉抗藥。解決這些問題的方法之一就是不斷研制新藥。
中藥常山是一種治療瘧疾的藥物,此外還具有抗球蟲作用,它的主要活性成分是常山堿、異常山堿等一些喹唑啉酮類生物堿。在后來的相關(guān)研究中,文獻又報道了幾類具有抗球蟲活性的喹唑啉酮化合物。
1967年,專利US 3320124報道了一類具有抗球蟲效果的喹唑啉酮化合物,其結(jié)構(gòu)如下
其中,R1=6-Cl,7-Br,R2=OH,R3=H時即為常山酮,它在抗家禽球蟲病方面有特效,與其它同類抗球蟲藥物相比具有用量小、抗藥持續(xù)性好、毒性小和安全性較高等特點。
1986年,專利US 4632926報道了一類含有肼基的喹唑啉酮化合物,并證實它們具有抗球蟲效果。
2008年,Junhui You等人(ARKIVOC,2008,xvii,1)報道了一類苯基取代的具有抗球蟲效果的喹唑啉酮化合物。
但是,與其它種類的抗球蟲藥物相比,喹唑啉酮類抗球蟲化合物的應(yīng)用還比較少。市面上銷售的喹唑啉酮類抗球蟲藥物僅有常山酮一種,并且由于此化合物的合成復(fù)雜,其中哌啶基溴代酮部分的合成就需要十多步,致使生產(chǎn)成本過高,影響了它的大規(guī)模使用。因此,有必要尋找一些結(jié)構(gòu)相對簡單、成本較低的具有抗球蟲活性的喹唑啉酮類化合物,以解決當前防治球蟲病過程中的輪換用藥問題。
本發(fā)明在喹唑啉酮結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上引入了1-甲氧萘基,擴大了化合物的共軛體系,改變了電子云分布和空間構(gòu)型,同以往的喹唑啉酮類抗球蟲化合物相比,化合物分子與球蟲體內(nèi)酶之間的相互識別情況發(fā)生了很大的改變,不易產(chǎn)生交叉抗藥性;同時新化合物由2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮與取代喹唑啉酮直接反應(yīng)得到,成本較低,易于合成。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一類含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮化合物、其合成方法及應(yīng)用。
本發(fā)明所述的含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮化合物的結(jié)構(gòu)如式I所示
其中R1為H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、OC2H5、NO2; R2為H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、OC2H5、NO2; R3為H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、OC2H5、NO2。
合成路線如反應(yīng)式一
反應(yīng)式一 本發(fā)明制備含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮化合物的方法是 于三頸瓶中依次加入取代喹唑啉酮、氫化鈉/甲醇鈉/乙醇鈉、碘化鉀/碘化鈉、DMSO,室溫攪拌5min后,開始緩慢滴加溶有2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮的DMSO溶液;取代喹唑啉酮、氫化鈉/甲醇鈉/乙醇鈉、碘化鉀/碘化鈉、2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮、DMSO的用量比為0.1mol∶0.1~0.2mol∶0.005~0.010mol∶0.10~0.13mol∶80~150mL;滴畢,于60~80℃反應(yīng)2~4h;反應(yīng)畢,加水抽濾,固體經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶得目標物,產(chǎn)率50%~70%。
新型含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮化合物經(jīng)西南大學(xué)動物科技學(xué)院寄生蟲研究室按照18mg/kg的比例在飼料中添加,進行抗雞球蟲活性實驗,結(jié)果顯示此類化合物具有抗雞球蟲效果。其中,實施例一、二中化合物的抗球蟲指數(shù)分別為134.2和130.9,可用于預(yù)防和治療雞球蟲病。
具體實施例 以下實施例用來進一步說明本發(fā)明而絕非限制本發(fā)明; 所用原料和試劑是已知產(chǎn)品,或者是按照已知操作制備的產(chǎn)品。
實施例和合成步驟中所述化合物的結(jié)構(gòu)是按照常規(guī)的光譜技術(shù)(紅外、1HNMR、MS)測定的。
實施例一6-氟-3-(2-(1-甲氧萘-2-基)-2-氧代-乙基)-4-(3H)-喹唑啉酮的合成 于一100mL三頸瓶中加入1.64g 6-氟-4-(3H)-喹唑啉酮,用10mL DMSO溶解,然后依次加入NaH 0.48g,碘化鉀0.10g;攪拌5min后,開始滴加溶有2.79g2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮的5mL DMSO溶液,滴畢,于70℃反應(yīng)3h;待反應(yīng)物冷卻后,加水抽濾,粗品用無水乙醇重結(jié)晶2次,得黃色粉末狀固體1.85g,產(chǎn)率51%。
mp163-166℃;1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm)8.25(dd,1H,J=7.6Hz,1.6Hz),7.98(s,1H),7.95(dd,1H,J=8.4Hz,2.4Hz),7.91(dd,1H,J=6.8Hz,2.0Hz),7.85(d,1H,J=8.8Hz),7.80-7.76(m,1H),7.69(d,1H,J=8.8Hz),7.67-7.61(m,2H),7.51(ddd,1H,J=8.8Hz,8.0Hz,2.8Hz).5.55(s,2H),4.20(s,3H);IR(KBr,cm-1)3059,2960,2849,1679,1610,1568,1482,1452,1373,1220,872,811,707;HR-MS(ESI)Calcd.for C21H15FN2O3362.1067;Found363.1130(M+H+)。
實施例二6-碘-3-(2-(1-甲氧萘-2-基)-2-氧代-乙基)-4-(3H)-喹唑啉酮的合成 于一100mL三頸瓶中加入2.45g 6-碘-4-(3H)-喹唑啉酮,用10mL DMSO溶解,而后依次加入NaH 0.48g,碘化鉀0.10g;攪拌5min后,開始滴加溶有2.79g2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮的5mL DMSO溶液,滴畢,于75℃反應(yīng)3h;待反應(yīng)物冷卻后,加水抽濾,粗品用無水乙醇重結(jié)晶2次,得黃色粉末狀固體3.15g,產(chǎn)率67%。
mp162-164℃;1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm)8.66(d,1H,J=2.0Hz),8.25(dd,1H,J=7.2Hz,1.6Hz),8.05(dd,1H,J=8.8Hz,1.6Hz),8.01(s,1H),7.90(dd,1H,J=7.2Hz,2.0Hz),7.84(d,1H,J=8.8Hz),7.69(d,1H,J=8.8Hz),7.66-7.63(m,2H),7.50(d,1H,J=8.8Hz),5.54(s,2H),4.19(s,3H);IR(KBr,cm-1)2949,2849,1675,1607,1565,1501,1465,1367,1224,875,822;HR-MS(ESI)Calcd.forC21H15IN2O3470.0127;Found471.0119(M+H+)。
實施例三3-(2-(1-甲氧萘-2-基)-2-氧代-乙基)-4-(3H)-喹唑啉酮的制備 于一100mL三頸瓶中加入1.46g 4-(3H)-喹唑啉酮,用10mL DMSO溶解,然后依次加入NaH 0.48g,碘化鉀0.10g。攪拌5min后,開始滴加溶有2.79g 2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮的5mL DMSO溶液,滴畢,于75℃反應(yīng)2h。待反應(yīng)物冷卻后,加水抽濾,粗品用無水乙醇重結(jié)晶,得白色粉末狀固體1.79g,產(chǎn)率52%。mp151-153℃;1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm)8.33(d,1H,J=8.0Hz),8.26(dd,1H,J=7.2Hz,2.0Hz),8.02(s,1H),7.90(dd,1H,J=6.8Hz,2.4Hz),7.86(d,1H,J=8.4Hz),7.82-7.76(m,2H),7.69(d,1H,J=8.8Hz),7.67-7.61(m,2H),7.53(ddd,1H,J=8.0Hz,8.4Hz,2.0Hz),5.56(s,2H),4.20(s,3H);IR(KBr,cm-1)2961,2850,1674,1610,1565,1471,1367,1221,819,771;HR-MS(ESI)Calcd.for C21H16N2O3344.1161;Found345.1190(M+H+)。
實施例四8-溴-6氟-3-(2-(1-甲氧萘-2-基)-2-氧代-乙基)-4-(3H)-喹唑啉酮的制備 于一100mL三頸瓶中加入2.43g 8-溴-6-氟-4-(3H)-喹唑啉酮,用10mL DMSO溶解,然后依次加入NaH 0.48g,碘化鉀0.10g。攪拌5min后,開始滴加溶有2.79g2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮的5mL DMSO溶液,滴畢,于75℃反應(yīng)3h。待反應(yīng)物冷卻后,加水抽濾,粗品用無水乙醇重結(jié)晶,得淺黃色粉末狀固體2.51g,產(chǎn)率57%。
mp219-222℃;1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm)8.25(dd,1H,J=7.2Hz,2.0Hz),8.08(s,1H),7.95(dd,1H,J=8.0Hz,2.8Hz),7.90(dd,1H,J=7.2Hz,2.0Hz),7.85-7.82(m,2H),7.69(d,1H,J=9.2Hz),7.66-7.62(m,2H),5.55(s,2H),4.19(s,3H);IR(KBr,cm-1)3077,2955,2854,1673,1611,1565,1459,1327,1223,859,812,753;HR-MS(ESI)Calcd.for C21H14BrFN2O3440.0172,442.0151;Found441.0220,443.0201(M+H+)。
權(quán)利要求
1、一類如結(jié)構(gòu)式I所示的含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮化合物
其中R1為H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、OC2H5、NO2;
R2為H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、OC2H5、NO2;
R3為H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、OC2H5、NO2。
2、一種權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法,其特征在于
于三頸瓶中依次加入取代喹唑啉酮、氫化鈉/甲醇鈉/乙醇鈉、碘化鉀/碘化鈉、DMSO,室溫攪拌5min后,開始緩慢滴加溶有2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮的DMSO溶液;取代喹唑啉酮、氫化鈉/甲醇鈉/乙醇鈉、碘化鉀/碘化鈉、2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮、DMSO的用量比為0.1mol∶0.1~0.2mol∶0.005~0.010mol∶0.10~0.13mol∶80~150mL;滴畢,于60~80℃反應(yīng)2~4h;反應(yīng)畢,加水抽濾,固體經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶得目標物,產(chǎn)率50%~70%。
3、一種權(quán)利要求1所述的化合物的應(yīng)用,其特征在于用于預(yù)防和治療雞球蟲病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類如結(jié)構(gòu)式I所示的含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮化合物,及其合成方法和應(yīng)用;該類化合物由2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮與取代喹唑啉酮直接反應(yīng)得到,成本較低,易于合成;該化合物可用于預(yù)防和治療雞球蟲病。
文檔編號C07D239/00GK101607943SQ20091006000
公開日2009年12月23日 申請日期2009年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月16日
發(fā)明者王玉良, 張園園, 陳廣民, 帥 張, 薛黎明, 劉慶輝, 劉建新, 王玉忠 申請人:四川大學(xué)