專利名稱：5-甲氧基黃酮醇的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，更具體地涉及5-甲氧基黃酮醇的合成方法。
背景技術(shù)：
黃酮類化合物是廣泛存在于植物體中的一類天然酚性化合物。研究表明，黃酮類 化合物具有抗氧化、抗菌消炎、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、舒張血管等多種藥理活性。由于黃酮具有廣泛且良好的藥理活性，人們對(duì)其化學(xué)合成進(jìn)行了探索。5-甲氧基黃酮醇是一類重要的黃酮化合物。在合成5-甲氧基黃酮醇時(shí)，一種方法 是通過(guò)經(jīng)典的Algar-Flyrm-Oyamada反應(yīng)，氧化2’ -羥基-4’，6’ -二甲氧基查爾酮，然而 該方法主要得到2-苯亞甲基-4，6- 二甲氧基苯并二氫呋喃-3-酮，而不是預(yù)期的5，7- 二 甲氧基黃酮醇(J. Am. Chem. Soc, 70 (5)，1686-1689，1948)。H. Mohindra Chawla 和 S. Kumar Sharma 在光照下通入氧氣，得到了 31 % 的 2-苯 亞甲基-4，6- 二甲氧基苯并二氫呋喃-3-酮和42%的5，7- 二甲氧基黃酮醇，然而產(chǎn)物很難 分離(Tetrahedron, 46 (5)，1611-1624，1990)。
Virinder S Parmar等在真空、160 180 °C下，將ω -苯甲酰氧-4，6_ 二甲氧 基-2-羥基苯乙酮與苯甲酸酐、苯甲酸鈉反應(yīng)，制得了 5，7_ 二甲氧基黃酮醇(Indian Journal of Chemistry，32B，244-256，1993)。然而，該方法的反應(yīng)條件十分苛刻，對(duì)設(shè)備要 求較高。 綜上所述，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)新的簡(jiǎn)便高效且反應(yīng)條件溫和的制備5-甲氧基 黃酮醇的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種簡(jiǎn)便高效且反應(yīng)條件溫和的制備5-甲氧基黃酮醇的 方法。在本發(fā)明的第一方面，提供了一種式2化合物，其結(jié)構(gòu)如下式中，R為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪?；Ｔ诒景l(fā)明的第二方面，提供了制備所述的式2化合物的制備方法，包括如下步驟(a)在惰性溶劑中，將強(qiáng)堿與式4化合物反應(yīng)，形成酚鹽，然后將所述酚鹽用苯甲 酰氯酯化，再在強(qiáng)堿存在下重排，從而形成式2化合物。 在另一類優(yōu)選例中，在步驟(a)中，強(qiáng)堿選自下組叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫 化鈣、氨基鈉、氨基鉀或其組合。在另一類優(yōu)選例中，在步驟(a)中，所述的惰性溶劑選自下組四氫呋喃、1，4_ 二 氧六環(huán)、苯、甲苯、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷中或其組合。在另一類優(yōu)選例中，在步驟(a)中，反應(yīng)溫度為0°C 110°C (較佳地10 IOO0C )，反應(yīng)時(shí)間為0. 5 24小時(shí)(較佳地為1 12小時(shí))。在本發(fā)明第三方面，提供了一種制備5-甲氧基黃酮醇的方法，包括以下步驟(b)在酸催化劑存在下，使式2化合物閉環(huán)，形成式3化合物； 式中，R為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪?；?；和(c)在堿的水溶液中，使式3化合物水解脫去保護(hù)基苯甲酰基，形成式1所示的 5-甲氧基黃酮醇 式中，R定義如上所述。在另一類優(yōu)選例中，步驟(b)的閉環(huán)反應(yīng)中，酸催化劑選自下組硫酸、鹽酸、苯磺 酸、對(duì)甲苯磺酸或Lewis酸或其組合。在另一類優(yōu)選例中，閉環(huán)反應(yīng)的溫度為30 130°C，較佳地為40°C 120°C。在另一優(yōu)選例中，閉環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為0. 5 24小時(shí)，較佳地為2 8小時(shí)。在另一類優(yōu)選例中，在步驟(c)中，所述的堿水溶液的堿為氫氧化鈉、氫氧化鋰、 氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或其組合。在另一類優(yōu)選例中，在步驟(c)中，在脫去保護(hù)基的反應(yīng)溫度為20 100°C (較佳 地為20°C 80°C )，反應(yīng)時(shí)間為0. 5 24小時(shí)(較佳地為2 8小時(shí))。在另一類優(yōu)選例中，所述方法在步驟(b)之前還包括步驟(a)(a)在惰性溶劑中，將強(qiáng)堿與式4化合物反應(yīng)，形成酚鹽，然后將所述酚鹽用苯甲 酰氯酯化，再在強(qiáng)堿存在下重排，從而形成式2化合物； 其中，強(qiáng)堿選自下組叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、氨基鈉、氨基鉀或其組應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具 體描述的各技術(shù)特征可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。例如，就閉環(huán)反應(yīng)的 溫度而言，范圍為30-130°C的下限30°C可以與另一優(yōu)選范圍，40°C 120°C的上限120°C進(jìn) 行組合，從而構(gòu)成范圍30-120°C。限于篇幅，在此不再一一累述。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明人經(jīng)過(guò)廣泛而深入的研究，篩選了大量的不同反應(yīng)條件，意外地發(fā)現(xiàn)，式2 所示的化合物特別適合作為合成5-甲氧基黃酮醇的中間體， 式中，R為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪酰基。通過(guò)上述的式2中間體，可以在較為溫和的條件下簡(jiǎn)便高效地制得高純度的5-甲 氧基黃酮醇。另外，式2中間體的制法也較為簡(jiǎn)便。在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明人完成了本發(fā)明?；鶊F(tuán)定義如本文所用，術(shù)語(yǔ)“C1-C6烴基”是指具有1-6個(gè)碳原子的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷 基、環(huán)烯基、芳基等僅含碳、氫的飽和或不飽和基團(tuán)，優(yōu)選烷基、烯基或炔基。術(shù)語(yǔ)“烯基”指 具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯 基、2- 丁烯基、或類似基團(tuán)；術(shù)語(yǔ)“炔基”是指具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的炔基，例如 乙炔基、丙炔基等；術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或環(huán)庚基等。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、或類似基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷氧基”指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或類似基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟、氯、溴、或碘。術(shù)語(yǔ)“鹵代的”指被相同或不同的一個(gè)或多個(gè)上 述鹵原子取代的基團(tuán)，例如三氟甲基、五氟乙基、或類似基團(tuán)?！胞u代”包括部分鹵代和全鹵 代。術(shù)語(yǔ)“C5-C12芳基”指單環(huán)至三環(huán)的芳族烴基，例如苯基、萘基、或類似基團(tuán)。術(shù)語(yǔ) “芳烷基”指被上述芳基取代的C1-C6烷基。術(shù)語(yǔ)“芳香?；敝副簧鲜龇蓟〈孽；?。術(shù)語(yǔ)“脂肪?；敝副籆2-C6脂肪基取代的酰基。5-甲氧基黃酮醇化合物本發(fā)明合成的5-甲氧基黃酮醇有如下結(jié)構(gòu)通式I : 式中，RpRyRyR^R5、和R6可以相同或不同，分別代表氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基、脂肪酰基、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、芳烷基、芳香?；螓u代的C1-C6焼基。在另一類優(yōu)選例中，R1^ R2> R3> R4> R5、和R6分別氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧 基、脂肪酰基、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、芳烷基、芳香?；蛏檀腃1-C6烷基。在另一類優(yōu)選例中，R1分別代表氫、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基。在另一類優(yōu)選例中，R2、R3> R4> R5、和R6中全部為H。式2中間體及其制備本發(fā)明的式2化合物特別適合作為合成5-甲氧基黃酮醇的中間體，其結(jié)構(gòu)如下
7
式中，R為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪酰基。本發(fā)明的式2化合物可用包括如下步驟的方法制備的(a)在惰性溶劑中，將強(qiáng)堿與式4化合物反應(yīng)，形成酚鹽，然后將所述酚鹽用苯甲 酰氯酯化，再在強(qiáng)堿存在下重排形成式2化合物。 在步驟(a)中，可采用的代表性強(qiáng)堿包括(但并不限于)叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化 鉀、氫化鈣、氨基鈉、氨基鉀或其組合。可采用的惰性溶劑沒有特別限制，只要該溶劑不與反應(yīng)試劑反應(yīng)即可。代表性的 溶劑包括(但并不限于)四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)、苯、甲苯、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷 中的一種或幾種。換言之，所述溶劑形成的混合溶劑也是使用。在步驟(a)中，反應(yīng)溫度沒有特別限制，通常為0°C 110°C，較佳地10 100°C。 反應(yīng)時(shí)間沒有特別限制，通常為0. 5 24小時(shí)，較佳地為1 12小時(shí)。5-甲氧基黃酮醇化合物的制備方法本發(fā)明還公開了一種制備式I所示的5-甲氧基黃酮醇化合物的新方法，該方法反 應(yīng)條件溫和，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。在本發(fā)明的制備方法中，各反應(yīng)通常在惰性溶劑中，在-10°C至溶劑回流溫度(優(yōu) 選-5°C至120°C )下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間通常為0. 1小時(shí) 72小時(shí)，較佳地為0. 5 48小時(shí)。具體地，本發(fā)明提供了一種以式2化合物為中間體制備5-甲氧基黃酮醇的簡(jiǎn)便高
效的方法， 式中，R為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪酰基。它包括以下步驟(b)在酸催化劑存在下，使式2化合物閉環(huán)，形成式3化合物； 式中，R定義如上所述。在本發(fā)明方法中，閉環(huán)反應(yīng)的溫度沒有特別限制，通常為30 130°C，較佳地為 40°C 120°C。反應(yīng)時(shí)間通常為0. 5 24小時(shí)，較佳地為2 8小時(shí)。閉環(huán)反應(yīng)中催化所采用的酸為硫酸、鹽酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸或Lewis酸。(c)在堿的水溶液中，使式3化合物水解脫去保護(hù)基苯甲?；?，形成式1化合物 式中，R定義如上所述。在脫去保護(hù)基的反應(yīng)中，反應(yīng)溫度沒有特別限制，通常為20 100°C，較佳地為 20°C 80°C。反應(yīng)時(shí)間沒有特別限制，直至充分脫去保護(hù)基即可。通常為0.5 24小時(shí)， 較佳地為2 8小時(shí)。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，5-甲氧基黃酮醇化合物的反應(yīng)路線如下 各式中，R為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪?；?。a.先用強(qiáng)堿將式4化合物處理成酚的鹽，然后用苯甲酰氯酯化，直接再向該反應(yīng) 混合物中加入強(qiáng)堿，重排形成式2化合物。該步驟的反應(yīng)溫度為0°C 110°C，反應(yīng)時(shí)間1 12小時(shí)；所采用的強(qiáng)堿為叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、氨基鈉、氨基鉀，所用的溶劑為四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)、苯、甲苯、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷或其組合。b.重排產(chǎn)物(即式2化合物)在酸催化下，于40°C 120°C反應(yīng)2 8小時(shí)閉環(huán)；步驟b催化所采用的酸為硫酸、鹽酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸或Lewis酸。c.式3化合物在堿的水溶液中，在20°C 80°C下水解脫去保護(hù)基苯甲?；?，即得 到式1化合物。該步驟中所采用的堿包括(但并不限于)氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸 鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀或其組合。在本發(fā)明中，對(duì)于HHR5、和R6分別代表氫、鹵素、烷基、烷氧基、脂肪酰基、 炔基、烯基、環(huán)烷基、芳烷基、芳香?；螓u烷基的其他的式I化合物，因?yàn)樯鲜鋈〈⒉?影響此反應(yīng)的順利進(jìn)行，因此也可用類似方法制備。本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于(a)步驟簡(jiǎn)便。(b)副反應(yīng)較少，產(chǎn)物易于分離純化。(c)反應(yīng)條件溫和，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說(shuō)明，否則份數(shù)和百分比按重量計(jì)。除非另有定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語(yǔ)與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文 中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。實(shí)施例1中間體(式2化合物)的制備 在三頸瓶中加入干燥過(guò)的(無(wú)水的)400mL四氫呋喃和叔丁醇鉀(19. 5g， 174mmol)，冰浴冷卻至5°C，緩慢滴加含ω -苯甲酰氧-4，6- 二甲氧基-2-羥基苯乙酮(50g， 158mmol)的四氫呋喃溶液(150ml)。滴畢，移去冰浴，室溫下攪拌30分鐘?；旌弦涸倮鋮s 至5°C，滴加苯甲酰氯(24.4g，174mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)至酯化完全。直接再向該反應(yīng)液 中加入叔丁醇鉀(19. 5g，174mmol)，回流2小時(shí)，冷卻至室溫，加入冰水后，用3mol/L鹽酸調(diào) PH至3，中間體(2)沉淀出來(lái)，過(guò)濾，水洗，干燥，減壓濃縮，得41g中間體(式2化合物)，為 類白色粉末，產(chǎn)率61.8%，可直接用于閉環(huán)反應(yīng)。實(shí)施例2中間體(式2化合物)的制備
在三頸瓶中加入200mL 1，4_ 二氧六環(huán)和氫化鈉(2. lg，87mmol)，冰浴冷卻至5°C， 緩慢滴加含ω-苯甲酰氧-4，6-二甲氧基-2-羥基苯乙酮(25g，79mmol)的1，4_ 二氧六環(huán) 溶液，滴畢，移去冰浴，室溫下攪拌30分鐘?；旌弦涸倮鋮s至5°C，滴加苯甲酰氯(12. 2g， 87mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)至酯化完全。直接再向該反應(yīng)液中加入氫化鈉(2. lg，87mmol)，回 流1小時(shí)。反應(yīng)處理同實(shí)施例1，得20克中間體(式2化合物)，產(chǎn)率60. 2%。實(shí)施例33-苯甲酰氧基-5，7-二甲氧基黃酮醇(式3化合物)的制備 將實(shí)施例1中制備的中間體⑵(30g，71. 4mmol)溶于IOOmL冰醋酸中，滴加3mL 濃硫酸，回流2小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后倒入冰水中，沉淀過(guò)濾，水洗，乙醇重結(jié)晶精制，得標(biāo)題 化合物，為黃色粉末26g，產(chǎn)率90. 6%。實(shí)施例45，7_ 二甲氧基黃酮醇(式1化合物)的合成 將實(shí)施例3中制備的3-苯甲酰氧基-5，7-二甲氧基黃酮醇(20g，49.8mmol)溶于 200mL乙醇，滴加10%的氫氧化鈉20mL，60°C下水解2小時(shí)。反應(yīng)液倒入冰水中，用3mol/L 鹽酸調(diào)PH至4，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯層依次用碳酸鈉、水洗滌，蒸除溶劑，粗品乙 醇重結(jié)晶，得14g標(biāo)題化合物，為黃色針狀結(jié)晶，產(chǎn)率94. 3%。m. p. 178-179°C ；1H NMR(d6-DMS0) δ Η3. 9 (6Η, bs, 2 X OCH3), 6. 5 (1Η, s) ,6. 85 (1H, s)，7· 4_7· 6 (3H， m)，8. 2(2Η，m)，9. 1 (1Η, s, 0Η)在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú) 引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可 以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
OMe O 3
1權(quán)利要求
一種式2化合物，其結(jié)構(gòu)如下式中，R為H、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基或C2 C6脂肪?；?。F2009100522161C0000011.tif
2. —種權(quán)利要求1所述的式2化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (a)在惰性溶劑中，將強(qiáng)堿與式4化合物反應(yīng)，形成酚鹽，然后將所述酚鹽用苯甲酰氯 酯化，再在強(qiáng)堿存在下重排，從而形成式2化合物。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，在步驟(a)中，強(qiáng)堿選自下組叔丁醇鉀、氫 化鈉、氫化鉀、氫化鈣、氨基鈉、氨基鉀或其組合。
4.如權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于，在步驟(a)中，所述的惰性溶劑選自下 組四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)、苯、甲苯、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷中或其組合。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，在步驟(a)中，反應(yīng)溫度為0°C 110°C，反 應(yīng)時(shí)間為0. 5 24小時(shí)。
6.一種制備5-甲氧基黃酮醇的方法，其特征在于，包括以下步驟 (b)在酸催化劑存在下，使式2化合物閉環(huán)，形成式3化合物；式中，R為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪?；?；和 (c)在堿的水溶液中，使式3化合物水解脫去保護(hù)基苯甲?；?，形成式1所示的5-甲氧基黃酮醇 式中，R定義如上所述。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟(b)的閉環(huán)反應(yīng)中，酸催化劑選自下組 硫酸、鹽酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸或Lewis酸或其組合。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，在步驟(c)中，所述的堿水溶液的堿為氫氧 化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或其組合。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，在步驟(c)中，在脫去保護(hù)基的反應(yīng)溫度為 20 100°C，反應(yīng)時(shí)間為0. 5 24小時(shí)。
10.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法在步驟(b)之前還包括步驟(a) (a)在惰性溶劑中，將強(qiáng)堿與式4化合物反應(yīng)，形成酚鹽，然后將所述酚鹽用苯甲酰氯酯化，再在強(qiáng)堿存在下重排，從而形成式2化合物， 其中，強(qiáng)堿選自下組叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、氨基鈉、氨基鉀或其組合。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種5-甲氧基黃酮醇的合成方法，它包括以下步驟在酸催化劑存在下，使式2化合物閉環(huán)，形成式3化合物；式中，R為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪酰基；然后在堿的水溶液中，使式3化合物水解脫去保護(hù)基苯甲?；纬?-甲氧基黃酮醇化合物。本發(fā)明方法的步驟簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C67/14GK101898967SQ20091005221
公開日2010年12月1日 申請(qǐng)日期2009年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月31日
發(fā)明者吳艷濤, 肖飛, 蘇丹青, 薛萍, 袁西倫 申請(qǐng)人:欣凱醫(yī)藥化工中間體(上海)有限公司