專利名稱：一種制備4-羥基-3-甲氧基苯乙酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明設(shè)及一種重要的醫(yī)藥中間體，4-羥基-3-甲氧基苯乙酮的制備方法t
背景技術(shù)：
文獻(xiàn)J. C. S (1908) 1520-1524報道，由香草醛為起始原料，經(jīng)過酚羥基上苯甲?；?保護(hù)，與Grignard試劑反應(yīng)，生成對-α -羥乙基鄰甲氧基苯酚酯，經(jīng)重鉻酸鉀在強(qiáng)酸條件 下氧化生成苯甲酰基保護(hù)的4-羥基-3-甲氧基苯乙酮，再在酸性條件下脫保護(hù)，得到4-羥 基-3-甲氧基苯乙酮。此方法路線較長，經(jīng)過上保護(hù)基、脫保護(hù)基，使總收率變低，不到 36%。具體反應(yīng)式如下 文獻(xiàn)J. C. S (1930) 280-291報道，在2-甲氧基酚中，加入熱的氯化鋅的冰醋酸溶 液，直接反應(yīng)得到4-羥基-3-甲氧基苯乙酮。后處理時，需蒸除大量的冰醋酸，對環(huán)境污染 較大，收率非常低，只有4%。具體反應(yīng)式如下 文獻(xiàn)J. Pharm. Soc. Japan (1954) 836-9報道，2-甲氧基酚與乙酸在多聚磷酸的存
在下反應(yīng)生成4-羥基-3-甲氧基苯乙酮，收率為36%。具體反應(yīng)式如下 文獻(xiàn)Indian Journal of Chemistry (1987) 587-588報道，由羥基上乙?；南悴?醛為起始原料，經(jīng)過與Grignard試劑反應(yīng)生成對-α -羥乙基鄰甲氧基苯酚，再經(jīng)過DDQ氧 化得到4-羥基-3-甲氧基苯乙酮。此反應(yīng)有一定的危險，氧化劑DDQ價格比較貴，且原料 需自己制備，延長了反應(yīng)路線，使收率降低。具體反應(yīng)式如下 文獻(xiàn)J. Μ. C 1987，30，383-388報道，由乙酰愈創(chuàng)木酚為起始原料，在三氯化鋁催 化下發(fā)生Fries重排，得到一定比例的對位產(chǎn)物。J.Am. Chem. Soc. 56，2107-8 (1934)，精細(xì) 化工14,50-2(1997)中也有報道。三氯化鋁作為金屬催化劑，反應(yīng)處理困難，產(chǎn)生三廢多，
污染環(huán)境，且此類反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率不高。具體反應(yīng)式如下

發(fā)明內(nèi)容
針對可以經(jīng)濟(jì)可行方式，大規(guī)模實施的用于制備藥物中間體的方法的需求背景， 上述所述的方法都不能令人滿意。因此，本發(fā)明的目的是4-羥基-3-甲氧基苯乙酮的大規(guī) 模生產(chǎn)，本發(fā)明提供了一種可以減少反應(yīng)步驟，提高反應(yīng)收率，降低生產(chǎn)成本，實現(xiàn)工業(yè)化 生產(chǎn)的方法。本發(fā)明的技術(shù)方案Fries重排反應(yīng)具有100%的原子經(jīng)濟(jì)性，有利于原料資源的充分利用和從源頭 上消除污染，這是實現(xiàn)綠色化工的一條有效途徑。Fries重排反應(yīng)的主要問題是轉(zhuǎn)化率低， 通過換用不同的催化劑，使其總轉(zhuǎn)化率增加，從而提高收率。通過實驗選用不同的催化劑比 例使其收率達(dá)到最高。而通過多次實驗表明，甲磺酸較其他酸催化劑有諸多優(yōu)點，是一種易 得、且可以重復(fù)使用的催化劑。因此本發(fā)明選用甲磺酸用作溶劑兼催化劑，乙酰愈創(chuàng)木酚作 為起始原料，進(jìn)行Fries重排反應(yīng)，以得到對位重排產(chǎn)物4-羥基-3-甲氧基苯乙酮。具體
反應(yīng)式如下 本發(fā)明通過將乙酰愈創(chuàng)木酚加入甲磺酸中，在一定溫度、時間下進(jìn)行Fries重排，反應(yīng)合成4-羥基-3-甲氧基苯乙酮。在該反應(yīng)中可以選擇加入催化劑量的五氧化二磷，或 者不加。上述乙酰愈創(chuàng)木酚和甲磺酸的比例為1 5-1 12。發(fā)明采用20_120°C的反應(yīng)溫度，優(yōu)選40_60°C。此反應(yīng)需要在無水的條件下進(jìn)行，以防止原料在酸性條件下水解。此反應(yīng)的加熱時間應(yīng)嚴(yán)格控制，反應(yīng)加熱時間為0. 5-1個小時。本發(fā)明的原料乙酰愈創(chuàng)木酚可以由2-甲氧基酚與對應(yīng)的酸酐酯化制得。綜上所述，本發(fā)明反應(yīng)步驟少，反應(yīng)溫和，溶劑甲磺酸可以回收，既減少了對環(huán)境 的污染也節(jié)約了反應(yīng)成本，反應(yīng)收率可提高到70%以上，非常適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例實施例1 乙酰愈創(chuàng)木酚的制備將2-甲氧基酚62g(0. 55mol)加入到反應(yīng)瓶中，攪拌、加熱至120°C，滴加酸酐 61g(0. 60mol)，保溫反應(yīng)3h，停止加熱，自然降溫，加入氯仿25ml，水25ml，攪拌lh，移至分 液漏斗分離有機(jī)層，水層用氯仿25ml提取，合并有機(jī)層，用水25ml洗，飽和食鹽水25ml洗， 無水硫酸鈉干燥，80°C水泵減壓濃縮，得微黃色液體，恒重83. 6g，收率91. 5%。MS :M+1 峰167. 07，M+Na 峰189. 06實施例2 4-羥基-3-甲氧基苯乙酮的制備將乙酰愈創(chuàng)木酚5.0g(0.03mol)加入IOOml的反應(yīng)瓶中，氮氣保護(hù)，避光，攪拌， 加入無水甲磺酸23. Ig (0. 24mol)，溶液由無色變?yōu)樯钏{(lán)色，后變成紅色，加熱至40°C，反應(yīng) 1小時，自然降溫至15°C，室溫下攪拌20h，于反應(yīng)液中加入碎冰，攪拌半小時，析出固體，繼 續(xù)攪拌過夜，外加冰浴攪拌2h，過濾，用水洗(10ml X 4)，干燥，得3. 5g類白色固體，收率: 70. 0%。mp :115-116°CMS :M+1 峰167. 07，M+Na 峰:189· 09，2M+Na 峰:355· 18H-WR (300MHz, DMS0_d6) d :9· 854 (1H, s，4_0H)，7· 484 (1H, d，5_H)，7· 437 (1H, s, 2-H)，6. 870 (1H, d, 6_H)，3. 824 (3H, s, 3-0CH3)，2. 482 (3H, s, C0CH3)。實施例3 4-羥基-3-甲氧基苯乙酮的制備將乙酰愈創(chuàng)木酚5. Og(0. 03mol)加入反應(yīng)瓶中，氮氣保護(hù)，磁力攪拌，加入無水甲 磺酸23. Ig (0. 24mol)，加入催化量的五氧化二磷，溶液由無色變?yōu)樯钏{(lán)色，后變成紅色，加 熱至50°C，反應(yīng)半小時，自然降溫至15°C，室溫下攪拌20h，于反應(yīng)液中加入二氯甲烷70ml， 加入碎冰，攪拌半小時，將反應(yīng)液倒入分液漏斗中，加水振蕩，分離有機(jī)層，水層加入二氯甲 烷提取(30ml X 3)，合并有機(jī)層，用水洗(30ml X 2)，飽和食鹽水30ml洗，無水硫酸鎂干燥過 夜，過濾，水泵減壓蒸餾，得淡粉紅色固體4. 6g，粗品收率92.0%。加入兩倍量的異丙醚研磨，過濾，得到3. 7g類白色固體。收率74.0%mp :115-117°CMS :M+1 峰167. 07，M+Na 峰:189· 05H-WR (300MHz，DMS0-d6)d 9. 867 (1H, s，4-OH)，7· 499 (1H，d，5_H)，7· 441 (1H，s, 2-H)，6. 849 (1H, d, 6_H)，3. 826 (3H, s, 3-0CH3)，2. 479 (3H, s, C0CH3)。實施例4 4-羥基-3-甲氧基苯乙酮的制備將乙酰愈創(chuàng)木酚4. 2g(0.025mol)加入反應(yīng)瓶中，氮氣保護(hù)，攪拌，加入甲磺酸 14. 4g(0. 15mol)，溶液由無色變?yōu)樯钏{(lán)色，加熱至90°C，反應(yīng)半小時，自然降溫至15°C，反 應(yīng)液為紅黑色，于反應(yīng)液中加入二氯甲烷60ml，攪拌下加入碎冰，再攪拌半小時，將反應(yīng)液 倒入分液漏斗中，加水振蕩，分離有機(jī)層，水層加入二氯甲烷提取(30ml X 3)，合并有機(jī)層， 用飽和碳酸氫鈉溶液30ml洗，水洗(30ml X 2)，飽和食鹽水30ml洗，無水硫酸鎂干燥過夜， 過濾，45°C水泵減壓蒸餾，得1. 5g紅色固體，干燥，加入兩倍量的異丙醚洗，得到1. 3g淡粉 紅色固體。收率30. 9%。mp :112-116°CMS :M+1 峰167. 05，M+Na 峰:189· 08。實施例5 4-羥基-3-甲氧基苯乙酮的制備將乙酰愈創(chuàng)木酚5. Og (0. 03mol)加入IOOml的三頸瓶中，氮氣保護(hù)，攪拌，加入無 水甲磺酸23. Ig(0. 24mol)，溶液由無色變?yōu)樯钏{(lán)色，后變成紅色，加熱至25°C，反應(yīng)半小 時，自然降溫至15°C，室溫下攪拌20h，于反應(yīng)液中加入二氯甲烷70ml，加入碎冰，攪拌半小 時，將反應(yīng)液倒入分液漏斗中，加水振蕩，分離有機(jī)層，水層加入二氯甲烷提取(30mlX3)， 合并有機(jī)層，用水洗(30ml X 2)，飽和食鹽水30ml洗，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，水泵減壓 蒸餾，得淡粉紅色固體3. 0g，粗品收率60. 0%。加入兩倍量的異丙醚研磨，過濾，得到2. 2g 類白色固體。收率44.0%mp 114-116 "CMS :M+1 峰167. 07，M+Na 峰189. 06，M+K 峰205. 0權(quán)利要求
一種制備4 羥基 3 甲氧基苯乙酮式(I)的方法，其特征在于通過將乙酰愈創(chuàng)木酚加入甲磺酸中，在一定溫度、時間下進(jìn)行反應(yīng)合成4 羥基 3 甲氧基苯乙酮。FSA00000089239700011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備4-羥基-3-甲氧基苯乙酮式方法，可在該反應(yīng)中選 擇加入催化劑量的五氧化二磷，或者不加。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的方法，反應(yīng)溫度應(yīng)控制在20-120°C，優(yōu)選40-60°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，反應(yīng)加熱時間為0.5-1個小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的方法，對應(yīng)乙酰愈創(chuàng)木酚和甲磺酸的摩爾比為 1:5-1: 12。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備4-羥基-3-甲氧基苯乙酮的方法，即通過將乙酰愈創(chuàng)木酚在甲磺酸的五氧化二磷溶液中進(jìn)行Fries重排合成4-羥基-3-甲氧基苯乙酮。所述的4-羥基-3-甲氧基苯乙酮是重要的化工及醫(yī)藥中間體。本發(fā)明反應(yīng)步驟少，反應(yīng)溫和，溶劑甲磺酸可以回收，既減少了對環(huán)境的污染也節(jié)約了反應(yīng)成本，反應(yīng)收率可提高到70％以上，非常適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C49/84GK101921183SQ20101016259
公開日2010年12月22日 申請日期2010年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月10日
發(fā)明者時惠麟, 鐘靜芬, 高輝 申請人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院