專利名稱：一種硫色酮類化合物及其合成方法和在制備抗真菌藥物中的應(yīng)用的制作方法
種硫色酮類化合物及其合成方法和在制備抗真菌藥物中的應(yīng)用
背景技術(shù)：
近二十年來(lái)，隨著大量廣譜抗生素的應(yīng)用、骨髓器官移植的開展、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的應(yīng)用，導(dǎo)管介入治療，特別是艾滋病的流行，念珠菌血癥和系統(tǒng)性曲霉病等系統(tǒng)性真菌感染逐漸增多。尤其是侵入性真菌感染的發(fā)生率在不斷增大，對(duì)人類健康造成了嚴(yán)重危害。引起侵入性真菌感染的最常見(jiàn)致病菌包括念珠菌屬(占侵入性真菌感染病例的70%-90%)以及曲霉菌(10%-20%)。在免疫系統(tǒng)受損的AIDS患者中，危及生命的全身性真菌感染的發(fā)生率增長(zhǎng)迅速。
抗真菌藥物按其結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制可分為多烯類抗真菌藥物、棘白菌素類抗真菌藥物、嘧啶類抗真菌藥物、丙烯胺類抗真菌藥物、唑類抗真菌藥物等五個(gè)大類。
目前臨床治療系統(tǒng)性真菌感染的常用藥物有多烯類(兩性霉素B及其衍生物)、三唑類(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等)、嘧啶類(如氟胞嘧啶)、棘白菌素類(如卡泊芬凈)、復(fù)方磺胺甲噁唑等。以上抗真菌藥物多存在毒性大的問(wèn)題。隨著以上藥物臨床副作用的出現(xiàn)及耐受現(xiàn)有抗真菌藥物的真菌不斷增多，開發(fā)新的更有效的抗真菌藥物成為一個(gè)研究熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)。
1985年，Hiroyuki Nakazumi等研究發(fā)現(xiàn)具有3-甲基硫色酮結(jié)構(gòu)的化合物對(duì)酵母菌、霉菌及毛癬菌、小孢子絲菌、新型隱球菌等幾種重要的病源菌都有明顯的抑菌作用。該類化合物作為具有藥用價(jià)值的新的抗真菌分子實(shí)體，對(duì)該類化合物的抗真菌活性及構(gòu)效學(xué)的研究正在成為抗真菌藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。3-甲基硫色酮的結(jié)構(gòu)如下
目前對(duì)硫色酮抗真菌活性的研究方向主要集中在以下幾個(gè)方面。1、以3-甲基硫色(滿)酮為母體的化學(xué)修飾
該方法采用保留硫色酮2位H原子及3位甲基，化學(xué)修飾主要在硫色酮的6位和7位，通過(guò)在6位引入羥基、烴氧基、鹵素等基團(tuán)，在7位引入鹵素，特別氟原子，有利
5于增強(qiáng)化合物的抗菌活性或拓寬化合物的抗真菌譜。以3-甲基硫色(滿)酮為母體的化學(xué)修飾有如下兩種結(jié)構(gòu)式
2、對(duì)硫色(滿)酮3位取代基進(jìn)行的化學(xué)修飾
通過(guò)硫色滿酮3位氫原子的反應(yīng)活性和不含a -H的芳甲醛及雜芳環(huán)甲醛發(fā)生羥醛縮合而在3位引入芳亞甲基。研究表明，在硫色滿酮3位引入苯亞甲基或呋喃亞甲基，有利于抗真菌活性的提高。
以硫色(滿)酮3位取代基進(jìn)行的化學(xué)修飾結(jié)構(gòu)式如下
Rs 2 R5 0
R5， R8 =H ，烴基
R6=H， -OH， -OR， -F， -CI，烴基
R7=~F, -CI， H，烴基
R3: ^CH—Ar
R3': -CH2—Ar
R5， R8 =H ，烴基
R6=—0H， —OR, -F，
R產(chǎn)-F， 一Cl
3、對(duì)硫色(滿)酮1位硫原子進(jìn)行的化學(xué)修飾利用硫色(滿)酮l位所具有的芳硫醚結(jié)構(gòu)，通過(guò)選擇不同氧化劑將該芳硫醚結(jié)構(gòu)氧化成亞砜或砜。體外抗真菌實(shí)驗(yàn)表明，硫色(滿)酮-l-一氧化物及硫色(滿)酮-1，l-二氧化物可明顯增加抗酵母菌及霉菌的活性。以硫色(滿)酮l位硫原子進(jìn)行的化學(xué)修飾結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 7</formula>
r5， r8 =h ，烴基 r =ch—ar
R6=H， -OH， -OR， -F， -CI,烴基
R7=-F， -CI, H，烴基 R3':—CH2—Ar
4、對(duì)硫色(滿)酮4位羰基的化學(xué)修飾將硫色(滿)酮結(jié)構(gòu)的4位羰基進(jìn)行化學(xué)修飾，得到硫色滿酮縮氨基硫脲類化合物，結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 7</formula>
R5， R8=H，烴基 R6=H， -OH, -OR, -F, -CI，烴基
R7=-F， -CI, H，烴基 R3=H,烴基
以上化學(xué)修飾方法主要集中在硫色酮的1、 3、 4位，修飾后的化合物只能增加對(duì)特定真菌的抗菌的抗菌活性，還不能滿足廣譜抗真菌活性的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種硫色酮類抗真菌化合物，該化合物對(duì)常見(jiàn)致病真菌以及深 部真菌感染都具有較強(qiáng)的抑菌活性，而且具有毒性低，穩(wěn)定性好、抗真菌譜廣，安全性 好等特點(diǎn)。本發(fā)明還提供該硫色酮類抗真菌化合物的的制備方法及其在制備治療系統(tǒng)性 真菌感染的藥物中的應(yīng)用。
硫色酮類抗真菌化合物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示
<formula>formula see original document page 8</formula>
式I中Ri選取自如式II的五元含氮芳雜環(huán)基團(tuán)。
f 7
一N、
A或—NA
》
或
R7
"A 或 R8
或-n^
R8 式II
其中R7、Rs 、 R9分別獨(dú)立地選自氫、甲基、硝基或氰基；
式i化合物中r2為d-c12的脂肪族烴基或選自式m的基團(tuán),
<formula>formula see original document page 8</formula>或
<formula>formula see original document page 8</formula>其中n表示O、 1、 2、 3;
z為五元或六元芳環(huán)或含有氨基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、鹵素、氰 基中的一個(gè)或多個(gè)取代基的五元或六元芳環(huán)；
所說(shuō)的五元芳環(huán)優(yōu)選為咪唑、噻唑或噻二唑，其中更優(yōu)選為1H-咪唑-4-基、5-氨 基-l, 2, 4-噻二唑-3-基、2-氨基-噻唑-4-基；
所說(shuō)的六元芳環(huán)優(yōu)選為苯基或吡啶環(huán)，其中更優(yōu)選為鄰位或/和對(duì)位含有氨基、甲基、 三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、鹵素、氰基中的一個(gè)或多個(gè)取代基的的苯基；
所說(shuō)R2優(yōu)選為CrC6脂肪族烴基，其為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、新戊基或其高碳鏈的正構(gòu)、異構(gòu)的飽和烴基，或?yàn)橐蚁┗?、?丙基、丙烯基、烯丁基或丁烯基的正構(gòu)或異構(gòu)的不飽和烴基，或?yàn)榄h(huán)狀烴基或有取代基 的環(huán)狀烴基，包括環(huán)丙基、取代環(huán)丙基、環(huán)丁基、取代環(huán)丁基、環(huán)戊基、取代環(huán)戊基、 環(huán)己基或取代環(huán)己基。
式I中的R3選自Q-C4的烴基、氫、氟、氯、溴或碘。
式I中的R4選自氫、氟、氯、溴、碘或如式IV的五元或六元含氮雜環(huán)。
其中W、 V、 Y、 G分別獨(dú)立地選自氫、Q-C4的烴基、羥基、CrQ的烴氧基、
氨基或被CrC4的烴基一元或多元取代的氨基，及上述基團(tuán)取代后形成的光學(xué)異構(gòu)體， L是氫或d-C4的烴基或羥基及d-C4的烴氧基；
式I中的Rs為氫、氟、氯、溴、碘、CrQ的烴基、羥基、d-C4的烴氧基、氰基、
硝基、氨基或被d-C4的烴基一元或多元取代的氨基。
式I中的R6為氫、氟、氯、溴、碘、Q-Q的烴基、羥基、d-C4的烴氧基、氰基、 硝基、氨基或被CrC4的烴基一元或多元取代的氨基。
本發(fā)明式I化合物還包含其在藥物制劑學(xué)上所容許的鹽。 本發(fā)明提供式I化合物的制備方法如下
用式V化合物與二硫化碳在堿性條件下縮合、環(huán)合形成如式VI的2-巰基硫色酮衍生
物的鹽(即式vi化合物)，再和式vn化合物反應(yīng)而得式i化合物。式v、式vi和式vn化
合物結(jié)構(gòu)分別如下:
式v 式vi 式vn
其中R4'選自氫、氟、氯、溴或碘；M表示無(wú)機(jī)堿金屬離子或有機(jī)堿； Rl、、 R3、、 R5、、 R6的定義分別同前。
所說(shuō)的式V化合物，可以通過(guò)下列方法制備:
其中，X2表示單質(zhì)鹵素，優(yōu)選為氯或溴；X表示F、 Cl、 Br、 I、羥基、環(huán)氧乙烷 基或硫酸酯；R4'選自氫、氟、氯、溴或碘。
當(dāng)目的產(chǎn)物式I化合物中的R4選自氫、氟、氯、溴或碘時(shí)，則作為原料的式V化 合物中的R4'與R4相同，式I化合物的合成反應(yīng)過(guò)程及機(jī)理如下由于R4'與R4相同，因此所得的I，即為所需的目的產(chǎn)物式I。
當(dāng)目的產(chǎn)物式I化合物中的R4選自如式IV的五元或六元含氮雜環(huán)時(shí)，作為原料的式 V化合物中的R4'則選自氟、氯、溴或碘，需將上述反應(yīng)所得的式I，再與R4—H反應(yīng)， 得產(chǎn)物式I 。
此時(shí)化合物I的合成反應(yīng)過(guò)程及機(jī)理如下
Re0
R3、
R4，，、x
R5
R5
，'
R6
R3、
R5
R，X
、S一
R4—H
式I
式I即為目的產(chǎn)物，其中R4為:
11頁(yè)
從原料式V到產(chǎn)物式I的多步反應(yīng)過(guò)程中，可以采用分步合成法，也可以采用一步
合成法。所說(shuō)的一步法是指上述每步反應(yīng)生成的中間產(chǎn)物不經(jīng)分離而直接進(jìn)入下一步反 應(yīng)；所說(shuō)的分步法是指將每步反應(yīng)生成的中間產(chǎn)物進(jìn)行分離和純化，隨后進(jìn)入下一步反 應(yīng)。即以物式V化合物為原料，經(jīng)與二硫化碳?jí)A性縮合而得到式VI化合物，將該中間產(chǎn) 物式VI分離純化后再與式W化合物反應(yīng)，所得產(chǎn)物分離和純化后，得產(chǎn)品式I化合物或 得中間體式I'化合物，后者式I'化合物經(jīng)與R4-H反應(yīng)，得產(chǎn)品式I化合物。
反應(yīng)體系可選擇二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二 氧六環(huán)等不含活潑氫的有機(jī)溶劑。所用的堿性物質(zhì)包含有機(jī)堿，例如三乙胺、三丁胺、 二異丙基乙胺、吡啶、對(duì)二甲氨基吡啶等，也可以是無(wú)機(jī)堿，例如氫氧化鈉、氫氧化 鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀等無(wú)水堿性化合物。
本發(fā)明根據(jù)氮唑類抗真菌藥物的作用機(jī)制和構(gòu)效學(xué)關(guān)系，以其作為先導(dǎo)化合物，利 用拼接原理和生物電子等排原理，在硫色酮的2位引入烴硫基以及被一個(gè)或多個(gè)氫、甲 基、硝基、氰基等基團(tuán)選擇性取代的五元含氮芳雜環(huán)，是一種含硫色酮結(jié)構(gòu)的全新抗真 菌化合物。
本發(fā)明提供式I硫色酮類化合物在制備治療真菌感染疾病的藥物中的應(yīng)用。 本發(fā)明通過(guò)測(cè)定最低抑菌濃度MIC (即化合物能抑制試驗(yàn)微生物生長(zhǎng)的濃度)對(duì)本 發(fā)明化合物的抗真菌活性進(jìn)行了體外評(píng)價(jià)。將真菌菌株植入一系列加入了特定濃度的試 驗(yàn)化合物的容器中，然后將每個(gè)容器在35'C下培養(yǎng)16-20小時(shí)。檢査這些容器，看是否 存在真菌生長(zhǎng)，記錄相關(guān)的濃度，可用于該試驗(yàn)的微生物包括白色念珠菌、煙曲霉、毛 癬菌屬、小袍子菌屬、絮狀表皮癬菌、粗球袍子菌和光滑球擬酵母。
試驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明的化合物是有用的，因?yàn)樗鼈冊(cè)趧?dòng)物、特別是包括哺乳動(dòng)物(最 特別是人類)體內(nèi)具有藥理學(xué)活性。具體地說(shuō)，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防局部 真菌感染，包括由假絲酵母屬、毛癬菌屬、小袍子菌屬或表皮癬菌屬引起的感染。另外， 它們可用于治療由白色假絲酵母所引起的粘膜感染。它們還可以用于治療由以下真菌引 起的全身真菌感染例如白色假絲酵母、新型隱球酵母、黃曲霉、煙曲霉、球袍子菌屬、 副球袍子菌屬、組織胞漿菌屬或芽生菌屬。此類化合物能與普通化療可接受的稀釋劑或載體相混合，如果需要也可以以藥物 形式使用其他的賦形劑，例如以溶液、霜?jiǎng)⑺▌?、軟膏、溶液等藥物劑型的形式做?部涂抹使用。同時(shí)也可以與另外一些抗菌劑如兩性霉素B、制真菌素、抗滴蟲霉素、擬 青霉素、克霉素(抗真菌l號(hào))等混合使用。
本發(fā)明的藥物活性化合物可以單獨(dú)使用或配制成藥物組合物來(lái)使用，所述藥物組合 物除含活性的硫色酮成分外還含有藥物可接受的載體、助劑或稀釋劑?？梢酝ㄟ^(guò)多種方 式將該化合物進(jìn)行給藥，例如口服給藥、局部給藥或非經(jīng)腸道給藥(靜脈注射或肌肉注 射)。該藥物組合物可以是固態(tài)形式，如膠囊劑、片劑、粉末等，或者是液態(tài)形式，如 溶液、懸浮體或乳液。注射用組合物可制備成安瓶中的或多劑量容器中的單位劑型，并 且可以含添加劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和分散劑。該組合物可以是即用的形式，或者是在遞 送時(shí)用適合的載體如無(wú)菌水進(jìn)行再組成的粉末形式。
本發(fā)明的化合物也可以以栓劑或陰道劑的形式進(jìn)行給藥，或者以洗液、溶液或乳膏 的形式進(jìn)行局部使用。
除了醫(yī)療作用，本發(fā)明提供了式I硫色酮類化合物在對(duì)植物或動(dòng)物真菌病害的防治 中的應(yīng)用。
式I硫色酮類化合物可作為農(nóng)業(yè)和園藝殺菌劑，對(duì)各種植物病原體疾病非常有效， 如稻瘟病、大麥和小麥的粉霉病及其他各種寄主植物(如黃瓜蘋果、葡萄)的粉霉病、 小麥的銹病、燕麥的冠銹和其他各種寄主的銹病，西紅柿的晚疫病及其他寄主植物的病 原性腐爛等。
此類化合物用作農(nóng)業(yè)和園藝殺菌劑的活性成分時(shí)，殺菌劑制成適合以農(nóng)藥等普通 的方式使用的形式，例如把殺菌劑制備成粉塵狀、顆粒狀、細(xì)粒狀、可濕性粉末、可乳 化的濃縮液、油溶液、氣溶膠、懸浮粉塵、熏蒸劑、適用于加熱或其4也物理手段使其活 性成份蒸發(fā)的制劑；也可與輔助劑混合制成片劑類，并且將此類殺菌+幾本身或?qū)⑵溆盟?稀釋成適當(dāng)體積后涂布于蔬菜、花卉、工業(yè)用谷物、果樹，其他樹類的主莖和葉片上。 給藥的劑量在很大程度上取決于所用的具體化合物、配制的具體組合物、給藥途徑、 受體的屬性和狀況，以及治療的具體部位和有機(jī)體。然后，由醫(yī)生或獸醫(yī)來(lái)判斷對(duì)具體 優(yōu)選的劑量和施用路徑的選擇。然而，通常將該化合物以約5mg/天至1.0g/天的量對(duì)哺 乳動(dòng)物受體進(jìn)行非經(jīng)腸道給藥或口服給藥。這些劑量是平均情況的示范，可能在個(gè)別的 情況中使用較高或較低的劑量，這類劑量在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。而且，可以一次性或分 成多份給藥。
具體實(shí)施例方式
通過(guò)以下實(shí)施例提供的具體實(shí)施方案，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容進(jìn)一步進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明， 對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)例; 凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。 實(shí)施例l
i- (2， 4-二氟苯基)-2- (m-咪唑-i-基)-乙酮的合成
化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
在裝有電動(dòng)攪拌器的250mL三口燒瓶中加入咪唑(8.84g， 0.13mol)、 TEBA (lg，)、 碳酸鉀(20.7g， 0.15)，再加入二氯甲垸(50mL)，使之懸浮，室溫下攪拌30min。放入 冰浴，緩慢滴加溶于20mLDMF中的a-氯-2,4-二氟苯乙酮(19. lg， O.Olmol)溶液，滴 畢后室溫反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢后，減壓回收溶劑，把殘留物倒入300niL冰水，攪拌下用lmol/L 鹽酸調(diào)PH至5.0，靜止分層，水層用飽和碳酸氫鈉溶液中和至P^7，得到淡黃色固體。 粗品用丙酮重結(jié)晶，得18. 4g淡黃色晶體化合物1-(2， 4-二氟苯基)-2-(lH-咪唑-l-基)-乙酮，收率為82.7%，熔點(diǎn)為73-75°C。
EA:實(shí)測(cè)值C。/。59.58; H%:3.59;N%: 12.69，
理論值C0/。
59.46;H%:3.63;N%:12.6，
NMR(DMSO-d6) : 8.00-8.08 (m， 1H)， 7.49-7.57 (m， 2H)， 7.31-7.37 (m， 1H),7.10(m， 1H), 6.91 (s， 1H), 5.56-5.57 (d， 2H). ESI: 223.06(M+H)。
實(shí)施例2
1-(2， 4-二氟苯基)-2-(lH-1, 2, 4-三唑-1-基)乙酮的合成
化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:
在裝有電動(dòng)攪拌器的250mL三口燒瓶中加入1H-1，2,4-三唑(9.0g， O.13mol)、 TEBA
(lg，)、碳酸鉀(20.7g， 0.15)，再加入二氯甲烷(50mL)，使之懸浮，室溫下攪拌30min。移入冰浴，緩慢滴加溶于20mLDMF中的a-氯-2,4-二氟苯乙酮(19.1g， O.Olmol)溶液， 滴畢后室溫反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢后，減壓回收溶劑，把殘留物倒入200mL冰水，攪拌下 用lmol/L鹽酸調(diào)PH至5.5，靜止分層，水層用飽和碳酸氫鈉溶液中和至PH=7. 5，得到 淡黃色固體。粗品用丙酮重結(jié)晶，得19.7g淡黃色晶體化合物1-(2,4-二氟苯 基)-2-(1H-1，2,4-三唑-1-基)乙酮，收率為88.5%，熔點(diǎn)為104-105。C。 EA:實(shí)測(cè)值C%:54.56; H%:3.04; N%:18.75，
理論值C。/。
53.82;H%:3.16; N%: 18.83，
NMR(DMSO-d6): 8.11-8.12 (m， 1H)， 8.02 (s, 1H)， 7.61-7.62 (m， 1H), 7.08 (m，
1H), 6.82 (s, 1H)， 5.23-5.25 (d， 2H). ESI: 224.06(M+H)。 實(shí)施例3
1-(2-氟苯基)-2-(1H-1， 2， 4-三唑-1-基)-乙酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
在裝有電動(dòng)攪拌器的250mL三口燒瓶中加入1H-l，2,4-三唑(9.0g， 0.13mol)、 TEBA (lg，)、碳酸鉀(20.7g， 0.15)，再加入二氯甲烷(50mL)，使之懸浮，室溫下攪拌30min。 移入冰浴，緩慢滴加溶于20mLDMF中的a-氯-2-氟苯乙酮(17.3g， O.lmol)溶液，滴 畢后室溫反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢后，減壓回收溶劑，把殘留物倒入200mL冰水，攪拌下用 lmol/L鹽酸調(diào)PH至5.5，靜止分層，水層用飽和碳酸氫鈉溶液中和至PH=7.5，得到淡 黃色固體。粗品用丙酮重結(jié)晶，得淡黃色晶體化合物1-(2-氟苯基)-2-(111-1,2,4-三唑-1-基)-乙酮15.5g，收率為75.6%，熔點(diǎn)為125-128°C。
EA:實(shí)測(cè)值C%:58.58; H%:3.97; N%:20.55 ，
理論值C0/。
58.53;H%:3.93; N%: 20.48，
NMR(DMSO陽(yáng)de) : 8.25 (s， IH)， 7.99-8.04 (m， 3H)， 7.20-7.28 (m， 2H), 5.65 (s， 2H). ESI: 206.07(M+H)。 實(shí)施例4
1- (2-氟苯基)-2- (1H-咪唑-l-基)-乙酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
15在裝有電動(dòng)攪拌器的250mL三口燒瓶中加入咪唑(8.84g， 0.13mol)、 TEBA (lg，)、 碳酸鉀(20.7g， 0.15)，再加入二氯甲垸(50mL)，使之懸浮，室溫下攪拌30min。放入 冰浴，緩慢滴加溶于20mLDMF中的a-氯-2-氟苯乙酮(17.2g， O.Olmol)溶液，滴畢后 室溫反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢后，減壓回收溶劑，把殘留物倒入300mL冰水，攪拌下用lmol/L 鹽酸調(diào)PH至5.0，靜止分層，水層用飽和碳酸氫鈉溶液中和至P^7，得到淡黃色固體。 粗品用丙酮重結(jié)晶，得15. 8g淡黃色晶體化合物1-(2-氟苯基)-2-(lH-咪唑-1-基)-乙酮， 收率為81.8%，熔點(diǎn)為68-73°C。
EA:實(shí)測(cè)值C。/o:65.03;Ho/o:4.51;No/o: 13.81， 理論值C。/。
64. 70;H%:4.44;N%:13.72， NMR(DMSO-d6) : 8.02-8.06 (m， 1H)， 7.53-7.57 (m， 2H)， 7.32-7.37 (m， 1H), 7.10-7.12 (m， 2H),7.03(m， 1H)， 4.99-5.01 (d， 2H).
實(shí)施例5
1-(2， 4-二氟苯基)-2-(1H-2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 16</formula>
在裝有電動(dòng)攪拌器的500mL三口燒瓶中加入2-甲基-5-硝基-lH-咪唑(12.7g， O.lmol)、 TEBA (lg，)、碳酸鉀(20.7g， 0.15mol)，再加入丙酮(100mL)，室溫下攪 拌30min。滴加a-氯-2,4-二氟苯乙酮(21g， O.llmol)的50mL丙酮溶液，室溫?cái)嚢璺?應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)完畢后，減壓回收溶劑，把殘留物倒入200mL冰水中，攪拌下析晶，過(guò) 濾收集析出固體，70%的乙醇中重結(jié)晶，得22g類白色晶體1-(2,冬二氟苯基)-2-(111-2-甲基-5-硝基咪唑-l-基)乙酮(4e)，收率為80.3%，熔點(diǎn)為154°C-156°C。 EA:實(shí)測(cè)值C%:51.56; H%:3.24; N%: 15.01 ，
理論值C。/。
51.25;H%: 3.23; N%: 14.94，
NMR(CDC13) : 7.94 (m， IH)， 7.73 (s， IH)， 7.15-7.17 (m， IH)， 6.88 (s， 1H), 5.27(s,lH),2.33(s，3H)-ESI:282.06(M+H)。
實(shí)施例6
2-甲硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-l-基)硫色酮的合成
化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:
三口瓶中加入1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)乙酮(5g，22. 4腿o1)、 DMS0 30mL、 NaOH (1.8g， 45咖o1)，攪拌下升溫至40。C，在此溫度下滴加二硫化碳(2g， 26. 3mmo1)的5mL DMS0的溶液。滴畢，控溫45°C-50。C攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)(展開 劑為丙酮異丙醇=6: 1， GF254板，UV顯色)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，滴加碘甲烷 (3.2g，22.4mmo1)的10mL DMSO溶液，滴畢，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。次日，將反應(yīng)液攪拌下倒 入50mL冰水中，0'C-5'C攪拌析晶，過(guò)濾收集固體，異丙醇中重結(jié)晶，得2-甲硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮4.6g,收率71%:， m. p. :208。C-210。C 。 EA:實(shí)測(cè)值C%:49.09; H%:2.70; N%: 14.36，
理論值C0/。
49.13;H%:2.75; N%: 14.32.
NMR(DMSOd6) : 8.63 (s， IH)， 8.32-8.34 (m， IH)， 8.22 (s， 1H), 7.95-7.97 (m， 1H), 7.49-7.53 (m,lH), 2.65 (s,3H).ESI:294.0(M+H)。
三口瓶中加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(lH-1，2，4-三氮唑-1-基)乙酮(5g， 22. 4mmo1)、 DMSO 30mL、 NaOH (1.8g, 45咖o1)，攪拌下升溫至40°C，在此溫度下滴加二硫化碳 (2g, 26. 3mrao1)的5mL DMSO的溶液。滴畢，控溫45°C-50'C攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)(展 開劑為丙酮異丙醇=6: 1， GF254板，UV顯色)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，將反應(yīng)液攪拌
實(shí)施例7
2-巰基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮的合成
化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:下倒入50mL冰水中，混合液中加入lOOmL乙酸乙酯攪拌后分層，取水層，用6mol/L的 鹽酸調(diào)pH至5.5-6，析出固體，0'C-5'C攪拌析晶，過(guò)濾收集固體，50mL水洗滌，抽干， 5(TC鼓風(fēng)干燥，得2-巰基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮4. 3g，收率68%， m.p. :264。C-266°C。
EA:實(shí)測(cè)值C%:47.49; H%:2.14; N%:15.06，
理論值C。/。
47.30;H%:2.17; N%: 15.04.，
NMR(DMSO-d6): 11.30-11.60 (s， IH)， 9.87 (s， IH)， 9.02 (s, 1H), 8.16-8.19 (m， IH)， 7.44-7.45 (m,lH), 7.25-7.28 (m,lH).ESI:280.0(M+H)。 實(shí)施例8
2-芐硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
三口瓶中加入1-(2， 4-二氟苯基)-2-(1H-1， 2，4-三氮唑-1-基)乙酮(5g， 22. 4mmo1 )、 DMS0 30mL、 Na0H (1.8g， 45鵬o1),攪拌下升溫至40。C，在此溫度下滴加二硫化碳(2g， 26. 3mmo1)的5mL DMS0的溶液。滴畢，控溫45°C-50'C攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)(展開 劑為丙酮異丙醇=6: 1， GF254板，UV顯色)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，滴加溴節(jié)(3.9g， 22.4rarao1)的10mLDMS0溶液，滴畢，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。次日，將反應(yīng)液攪拌下倒入50mL 冰水中，0'C-5'C攪拌析晶，過(guò)濾收集固體，異丙醇中重結(jié)晶，得2-芐硫基-7-氟-3-(1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮6g，收率72.8%， m.p. :146-148°C
EA:實(shí)測(cè)值C呢58. 59; H%:3. 24; N%:11.41，
理論值CM : 58.52;H%:3.27;N%: 11.37.
NMR(DMS0~d6) : 8.64 (s， 1H) ， 8.37-8.38 (m， 1H) ， 8.24 (s， 1H)， 8.00-8.02 (m， 1H) ， 7. 55—7. 56 (m， 1H) ， 7. 42—7. 44 (m， 2H) ， 7. 34-7， 37 (m， 2H), 7. 29—7. 32 (m， 1H)， 4. 51 (s， m)。 實(shí)施例9
2-正十二烷硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-l-基)硫色酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
18三口瓶中加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1 ， 2，4-三氮唑-1-基)乙酮(5g，22. 4鵬o1 )、 DMS0 30mL、 NaOH (1.8g， 45鵬o1)，攪拌下升溫至40。C，在此溫度下滴加二硫化碳(2g， 26.3mmol)的5mL DMSO的溶液。滴畢，控溫45°C-5(TC攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)(展開 劑為丙酮異丙醇=6: 1, GF254板，UV顯色)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，滴加正十二垸基 溴(5.6g， 22.4ramo1)的10mLDMS0溶液，滴畢，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。次日，將反應(yīng)液攪拌 下倒入50mL冰水中，lOOmL乙酸乙酯提取，有機(jī)層用50niL的飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫 酸鈉千燥，過(guò)濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮，殘留物硅膠拌樣，柱層析分離(100-200 目的層析硅膠，洗脫劑為乙酸乙酯甲醇=10: l的混合液)，收集的組分濃縮至干，所 的油狀物異丙醇中重結(jié)晶得2-正十二烷硫基-7-氟-3-(1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮 4.7g，收率47%, m.p. :74。C-76。C。 EA:實(shí)測(cè)值C%:61.79; H%:6.74; N%:9.56,
理論值C0/。
61.71;H%:6.76;N%:9.39，
NMR(DMSOO : 8.64 (s， 1H)， 8.37-8.39 (m， 1H)， 8.23 (s， 1H)， 7.97-7.99 (m,lH)，7.52-7.56(m,lH), 3.14-3.16 (m,2H), 1.63-1.67 (m，2H)， 1.22-1.27 (m,18H), 0.83-.086
(q，3H).
實(shí)施例10
2- (2，4-二氯芐硫基)-7-氟-3- (1H-1，2，4-三唑-l-基)硫色酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
三口瓶中加入1-(2， 4-二氟苯基)-2-(1H-1， 2， 4-三氮唑-1-基)乙酮(5g， 22. 4romo1 )、 DMS0 30mL、 NaOH (1. 8g, 45ramo1)，攪拌下升溫至40°C ，在此溫度下滴加二硫化碳 (2g,26.3咖ol)的5mLDMS0的溶液。滴畢，控溫45°C-5CTC攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)(展 開劑為丙酮異丙醇=6: 1， GF254板，UV顯色)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，滴加2， 4-二氯芐氯(4.4g， 22.4ramo1)的20mL DMS0溶液，滴畢，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。次日，將反應(yīng)液攪 拌下倒入80mL冰水中，0°C-5。C攪拌析晶，過(guò)濾收集固體，異丙醇氯仿=1: 1的混合 溶劑中重結(jié)晶，得2- (2, 4-二氯芐硫基)-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮 6.8g，收率69.1%， m.p. :160。C-162。C。
EA:實(shí)測(cè)值C%: 49. 39; H%: 2. 34: N%: 9. 62,理論值C% : 49. 32; H%: 2. 30; N%:9. 59. NMR(DMS0~d6) : 8.66 (s， 1H) ， 8.37—8.39 (m， 1H) ， 8.24(s， IH)， 8.01-8.02 (m，lH)， 7.62—7.68 (m，lH), 7.44—7.61 (m, 2H) ， 7.42—7.43 (ra, IH)， 4.55 (s，2H). 實(shí)施例11
2-乙氧酰甲硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
三口瓶中加入1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-1, 2， 4-三氮唑-l-基)乙酮 (5g,22.4隱o1)、 DMS0 30raL、 NaOH (1. 8g, 45醒o1)，攪拌下升溫至40。C，在此溫度下滴 加二硫化碳(2g,26.3raraol)的5mL DMS0的溶液。滴畢，控溫45°C-50。C攪拌反應(yīng)，TLC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)(展開劑為丙酮異丙醇=6: 1， GF254板，UV顯色)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫， 滴加溴乙酸乙酯(3.8g，22.4mmo1)的lOmL DMSO溶液，滴畢，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。次日， 將反應(yīng)液攪拌下倒入50mL冰水中，lOOmL乙酸乙酯提取，有機(jī)層用50mL的飽和食鹽水 洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮，殘留物硅膠拌樣，柱層析分 離(100-200目的層析硅膠，洗脫劑為乙酸乙酯甲醇=10: 1的混合液)，收集的組分 濃縮至干，所得油狀物異丙醇中重結(jié)晶，得淡黃色固體化合物2-乙氧酰甲硫基-7-氟-3-
(1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮3.8g，收率46.3%， m.p.:121°C-124°C 。 EA:實(shí)測(cè)值C%:49.35; H%:3.34; N%: 11.62， 理論值C0/。 : 49.30;H%: 3.31;N%: 11.50.
NMR(DMSO-de) : 8.50-8.52 (m， 1H)， 8.34 (s， 1H)， 8.16 (s， 1H)， 7.28-7.31 (m,2H), 4.21"4.25 (q,2H), 3.85 (s,2H), 1.27-1.30 (UH)。 實(shí)施例12
2-烯丙硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 21</formula>
三口瓶中加入1-(2， 4-二氟苯基)-2-( 1H-1， 2， 4-三氮唑-l-基)乙酮(5g， 22. 4mmo1)、 DMS0 30mL、 NaOH(1.8g， 45mmo1)，攪拌下升溫至4(TC，在此溫度下滴加二硫化碳(2g， 26.3咖ol)的5mL DMS0的溶液。滴畢，控溫45°C-5CTC攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)(展開 劑為丙酮異丙醇=6: 1， GF254板，UV顯色)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，滴加烯丙基氯(1.8g， 22.4nimo1)的10mLDMS0溶液，滴畢，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。次日，將反應(yīng)液攪拌下倒入50mL 冰水中，lOOmL乙酸乙酯提取，有機(jī)層用50mL的飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò) 濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮，殘留物硅膠拌樣，柱層析分離(100-200目的層析硅膠， 洗脫劑為乙酸乙酯甲醇=10: l的混合液)，收集的組分濃縮至千，殘留物異丙醇中重 結(jié)晶，得2-烯丙硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-l-基)硫色酮3. lg，收率43.7%， m. p. :112。C-115。C。
EA:實(shí)測(cè)值C%:52.73; H%:3.25; N%: 13.21, 理論值C。/。
52.65;H%: 3.16;N%: 13.16，
NMR(CDC13) : 8.49-8.52 (m ， 1H) ， 8.27 (s ， 1H) ， 8.17 (s ， 1H), 7.26-7.30 (1^2印,5.80-5.86(111,111),5.36-5.39(41印,5.27墨5.29((1,111)， 3.72-3.74(d,2H).
三口瓶中加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(lH-l，2，4-三氮唑-1-基)乙酮(5g， 22.4mmol)、 DMS0 30mL、 NaOH (1.8g, 45腿o1)，攪拌下升溫至40°C ，在此溫度下滴加二硫化碳 (2g，26.3mmol)的5mLDMS0的溶液。滴畢，控溫50'C攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)(展 開劑為丙酮異丙醇=6: 1,GF254板，UV顯色)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，滴加溴乙烷(2. 5g， 22.4mmo1)的lOmL DMSO溶液，滴畢，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。次日，將反應(yīng)液攪拌下倒入50mL 冰水中，0°C-5。C攪拌析晶，過(guò)濾收集固體，異丙醇中重結(jié)晶，得2-乙硫基-7-氟-3-( 1H-1，
實(shí)施例13
2-乙硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-l-基)硫色酮的合成
化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:
212， 4-三唑-l-基)硫色酮5.3g，收率77%， m.p. :157。C-159。C。 EA:實(shí)測(cè)值C%:50.89; H%:3.24; N%:13.76， 理論值C% 50.80;H%: 3.28;N%: 13.67。
NMR(CDC13) : 8.50-8.52 (m， IH)， 8.27 (s， IH)， 8.18 (s， 1H), 7.27-7.30 (m，2H): 3.10-3.15 (q,2H), 1.39-1.42 (t,3H)。 實(shí)施例14
2-氰甲硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-l-基)硫色酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
三口瓶中加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)乙酮(5g,22.4mmo1)、 DMS0 30mL、 NaOH (L8g， 45ramo1)，攪拌下升溫至40。C，在此溫度下滴加二硫化碳(2g， 26. 3mmo1)的5mL DMS0的溶液。滴畢，控溫45°C-50'C攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)(展開 劑為丙酮異丙醇=6: 1， GF254板，UV顯色)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，滴加氯乙腈 (1.7g,22.4mmo1)的10mLDMS0溶液，滴畢，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。次日，將反應(yīng)液攪拌下倒 入50raL冰水中，0°C-5C攪拌析晶，過(guò)濾收集固體，異丙醇:氯仿=4: 1的混合溶劑中重 結(jié)晶，得2-氰甲硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮5.6g，收率78.8%， m. p. :172。C-174°C。
EA:實(shí)測(cè)值C%:48.97; H%:2.30; N%:17.67， 理論值C% : 49.05;H%: 2.22;N%: 17.60，
NMR(DMSO-d6) : 8.76 (s, 1H), 8.41-8.44 (s， IH)， 8.29 (s， 1H), 8.10-8.12 (m,lH), 7.59-7.63 (m,lH), 4.49 (s，2H) 實(shí)施例15
2-正丁硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
三口瓶中加入1-(2， 4-二氟苯基)-2-(1H-1 ， 2， 4-三氮唑-1-基)乙酮(5g， 22. 4mmo1)、DMSO 30mL、 NaOH (1. 8g， 45mrao1)，攪拌下升溫至40°C ，在此溫度下滴加二硫化碳 (2g，26.3隱ol)的5mLDMSO的溶液。滴畢，控溫45。C-5(TC攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)(展 開劑為丙酮異丙醇=6: 1， GF254板，UV顯色)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，滴加溴丁垸 (3. lg，22.4Mno1)的10mL DMSO溶液，滴畢，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。次日，將反應(yīng)液攪拌下倒 入50mL冰水中，(TC-5'C攪拌析晶，過(guò)濾收集固體，異丙醇中重結(jié)晶，得2-正丁硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-1_基)硫色酮6.2g，收率83%， m. p. :127。C-129°C。 EA:實(shí)測(cè)值C%:53.76; H%:4.24; N%:12.56， 理論值C% : 53.71;H%: 4.21;N%: 12.53，
麗R(DMSO-d6) : 8.62 (s， IH)， 8.30-8.33 (m， IH)， 8.22 (s， 1H), 7.91-7.92 (m,lH), 7.47-7.50 (m,lH)， 3.11-3.14 (t,2H), 1.58-1.64(m,2H), 1.31-1.38(m,2H), 0.84-0.87(t,3H)。 實(shí)施例16
2-甲硫基-7-氟-3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-1-基)硫色酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
三口瓶中加入1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-l-基)乙酮5g U7.8mmo1)、 DMS0 30mL、 NaOH 1. 5g(37. 5mmo1),攪拌下升溫至40。C，在此溫度下滴 加二硫化碳(2g， 26.3mmol)的5mLDMS0的溶液。滴畢，控溫45°C-50。C攪拌反應(yīng)，TLC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)(展開劑為丙酮石油醚=8: 1， GF254板，UV顯色)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，滴 加碘甲烷3.2g (22.4mmo1)的lOmL DMS0溶液，滴畢，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。次日，將反應(yīng)液 攪拌下倒入50mL冰水中，0'C-5"C攪拌析晶，過(guò)濾收集固體，異丙醇中重結(jié)晶，得2-甲硫基-7-氟-3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-1-基)硫色酮4. lg，收率65%， m.p. :244。C -246°C。
EA:實(shí)測(cè)值C%:47.89; H%:2.94; N%: 11.88 ， 理論值C% : 47.85;H%:2.87;N%:11.96。
NMR(CDC13) : 8.51-8.54 (m， IH)， 7.64 (s， IH)， 7.28-7.38 (m， 2H), 2.69 (s,3H), 2.26 (s,3H), ESI:352.01(M+H)。 實(shí)施例172-乙氧酰甲硫基-7-氟-3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-l-基)硫色酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
三口瓶中加入1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-1-基)乙酮5g (17.8隱o1)、 DMSO 30mL、 NaOH 1. 5g(37. 5mmo1),攪拌下升溫至40。C，在此溫度下滴 加二硫化碳(2g， 26.3隱ol)的5mLDMS0的溶液。滴畢，控溫45'C-5(TC攪拌反應(yīng)，TLC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)(展開劑為丙酮石油醚=8: 1， GFw板，UV顯色)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，滴 加溴乙酸乙酯3.7g (22ramo1)的10mL DMS0溶液，滴畢，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。次日，將反應(yīng) 液攪拌下倒入50mL冰水中，用100mL氯仿提取混合液，有機(jī)層用50mL水洗滌，無(wú)水硫 酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑，濾液減壓至干，柱層析分離(100目-200目層析硅膠，乙 酸乙酯甲醇=50: 1作為洗脫劑)收集的組分濃縮至干，殘留物異丙醇中重結(jié)晶，得 2-乙氧酰甲硫基-7-氟_3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-l-基)硫色酮3.6g，收率48%, m.p. :172。C-174。C。
EA:實(shí)測(cè)值C%:48.19; H%:3.34; N%:9.86， 理論值C% : 48.22;H%:3.33; N%: 9.92，
NMR(CDC13) : 8.51-8.54 (m， IH)， 7.67 (s， IH)， 7.33-7.36 (m, 2H), 4.25A29 (q,2H), 3.88-3.96 (m,2H), 2.29(s,3H), 1.30-1.33(t，3H)。 實(shí)施例18
2-乙硫基-7-氟-3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-1-基)硫色酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
三口瓶中加入1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-1-基)乙酮(5g， 17. 8mmo1)、 DMSO 30mL、 Na0H 1. 5g(37. 5mmo1)，攪拌下升溫至40。C，在此溫度下滴加 二硫化碳(2g， 26.3mmol)的5mL DMSO的溶液。滴畢，控溫45°C-50'C攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)(展開劑為丙酮石油醚=8: 1， GFw板，UV顯色)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，滴
加溴乙烷(2.0g, 18nnrol)的5mLDMS0溶液，滴畢，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。次日，將反應(yīng)液攪 拌下倒入50mL冰水中，攪拌析晶，過(guò)濾收集析出固體，異丙醇中重結(jié)晶，得2-乙硫基 -7-氟-3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-l-基)硫色酮2.9g,收率45%， m. p. : 178°C-180°C EA:實(shí)測(cè)值C%:49.29; H%:3.34; N%: 11.66， 理論值C% : 49.30;H%:3.31; N%: 11.50，
NMR(CDC13) : 8.51-8.53 (m， 1H), 7.64 (s， IH)， 7.33-7.37 (m， 2H), 3.18-3.23 (q，2H), 2.26 (s,3H)， 1.46-1.48 (t,3H)。 實(shí)施例19
2-正丁硫基-7-氟-3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-l-基)硫色酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
三口瓶中加入1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-1-基)乙酮(5g， 17.8腸1)、 DMSO 30mL、 NaOH 1. 5g(37. 5ramo1)，攪拌下升溫至40。C,在此溫度下滴加 二硫化碳(2g， 26. 3ramo1)的5mL DMSO的溶液。滴畢，控溫45°C-5(TC攪拌反應(yīng)，TLC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)(展開劑為丙酮石油醚=8: 1, GFw板，UV顯色)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，滴 加溴丁垸(2.5g, 18mmo1)的5mLDMS0溶液，滴畢，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。次日，將反應(yīng)液攪 拌下倒入50raL冰水中，用100mL氯仿提取混合液，有機(jī)層用50mL水洗滌，無(wú)水硫酸鈉 干燥。過(guò)濾除去干燥劑，濾液減壓至干，柱層析分離(100目-200目層析硅膠，乙酸乙 酯甲醇=10: 1作為洗脫劑)收集的組分濃縮至干，殘留物異丙醇中重結(jié)晶，得2-正 丁硫基-7-氟-3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-l-基)硫色酮2.9g，收率41%， m. p. :165。C -168°C。
EA:實(shí)測(cè)值C%:52.01; H%:4.14; N%:10.71 ， 理論值C% : 51.89;H%:4.10;N%:10.68，
NMR(CDC13) : 8.51-8.53 (m， IH)， 7.63 (s， IH)， 7.31-7.35 (m， 2H), 3.14-3.17 (t,2H), 2.26 (s,3H)， 1.73-1.79 (m,2H), 1.45-1.52(m,2H)， 0.96-0.99(t,3H)。 實(shí)施例202-芐硫基-7-氟-3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-1-基)硫色酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
三口瓶中加入1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-1-基)乙酮(5g， 17.8畫o1)、 DMSO 30mL、 NaOH 1. 5g(37. 5ramo1)，攪拌下升溫至4(TC，在此溫度下滴加 二硫化碳(2g， 26.3mmol)的5mL DMS0的溶液。滴畢，控溫45°C-50。C攪拌反應(yīng)，TLC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)(展開劑為丙酮石油醚=8: 1， GF^板，UV顯色)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，滴 加芐溴(3. lg,18ramo1)的5mLDMS0溶液，滴畢，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。次日，將反應(yīng)液攪拌 下倒入50mL冰水中，攪拌析晶，過(guò)濾收集析出固體，異丙醇中重結(jié)晶，得2-芐硫基-7-氟-3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-1-基)硫色酮3.3g，收率42.3%， m. p. : 16CTC-162°C 。 EA:實(shí)測(cè)值C%:56.24; H%:3.34; N%:9.82，
理論值C% : 56.19;H%:3.30;N%: 9.83，
NMR(CDC13) : 8.50-8.52 (m， IH)， 7.49 (s， 1H), 7.31-7.37 (m， 7H), 4.37 (s,2H), 2.19 (s，3H)。 實(shí)施例21
7-氟-2-甲硫基-3- (1H-咪唑-l-基)硫色酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
合成方法同實(shí)施例6，將例6中的1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-1， 2， 4三氮唑-1-基)乙酮以等摩爾比換成I- (2， 4-二氟苯基)-2- (lH-咪唑-l-基)乙酮，得化合物 2-甲硫基-7-氟-3- (lH-咪唑-l-基)硫色酮3.7g，收率57. 1%， m. p. : 196°C-198°C 。 EA:實(shí)測(cè)值C%:53.55; H%:3.20; N%:9.27，
理論值C。/。
53.41 ;H%: 3.10; N%: 9.58，
NMR(DMSO-de) : 8.30-8.31 (m， IH)， 7.98-8.01 (m， IH)， 7.51-7.54 (m， 3H), 7.29-7.34 (m， lH),2.63(s，3H)。
26實(shí)施例22
7-氟-2-乙硫基-3- (lH-咪唑-l-基)硫色酮的合成
化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:
S~CH2CH:
合成方法同實(shí)施例6，將例6中的1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-1， 2， 4三氮唑-l-基)乙酮以等摩爾比換成1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-咪唑-l-基)乙酮，碘甲烷以等 摩爾比換成溴乙烷，得化合物2-乙硫基-7-氟-3- (lH-咪唑-l-基)硫色酮4.3g，收率 61.0%， m.p. :145。C-146°C。
EA:實(shí)測(cè)值C《55. 10: H%:3.49; N%:9.07，理論值C呢:54.88;H%: 3.62:N%: 9.14. NMR(DMS0-d6) : 8.28-8.30 (m， 1H), 8.01-8.04 (m， 1H) ， 7.53-7.58 (m， 3H)， 7.28-7.32 (m， 1H), 3. 12-3.14 (q， 2H), 1. 33-1. 35 (t， 3H)。 實(shí)施例23
7-氟-2-丁硫基-3- (1H-咪唑-l-基)硫色酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
合成方法同實(shí)施例6,將例6中的1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-1， 2， 4三氮唑-1-基)乙酮以等摩爾比換成l- (2， 4-二氟苯基)-2- (lH-咪唑-l-基)乙酮，碘甲垸以等 摩爾比換成溴丁垸，得化合物2-丁硫基-7-氟-3- (lH-咪唑-l-基)硫色酮5. lg，收率 68.3%:， m.p. :119。C-12rC。 EA:實(shí)測(cè)值C。/o:57.12;H。/。:4.59; N%:8.22， 理論值0% : 57.46;H%: 4.52; N%: 8.38，
NMR(DMSO-d6) : 8,29-8.31(m， 1H)， 8.02-8.04 (m， 1H)， 7.53-7.57 (m， 3H)， 7.26-7.31 (m， 1H)， 3.12-3.16(t,2H),1.62-1.65 (m,2H)，1.32-1.27(m,2H), 0.88-0.92(t,3H)。 實(shí)施例24
7-氟-2-烯丙硫基-3- (lH-咪挫-l-基)硫色酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為S 、S~^
合成方法同實(shí)施例6，將例6中的1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-1， 2， 4三氮唑-1-基)乙酮以等摩爾比換成l- (2， 4-二氟苯基)-2- (lH-咪唑-l-基)乙酮，碘甲烷以等 摩爾比換成烯丙基氯，得化合物2-烯丙硫基-7-氟-3- (1H-咪唑-l-基)硫色酮4.2g， 收率59. 2%: ， m. p. :88。C-92°C。 EA:實(shí)測(cè)值C呢56.42; H%:3.52; N%:8.68，
理論值CM : 56.59:H%: 3. 48; N%: 8. 80，
NMR(DMS0—d6) : 8. 30—8. 32(m， 1H) ， 8.01—8.04 (m， 1H) ， 7.54—7.58 (m， 3H)， 7. 28-7. 32 (m， 1H) ， 5.81-5. 87 (m， 1H) ， 5. 36-5. 38 (d， 1H) ， 5. 27-5. 30 (d, 1H)， 3. 70—3.73(d，2H)。 實(shí)施例25
7-氟-2-異丙硫基-3- (1H-咪唑-l-基)硫色酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
合成方法同實(shí)施例6，將例6中的1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-1， 2， 4三氮唑-1-基)乙酮以等摩爾比換成l- (2， 4-二氟苯基)-2- (lH-咪唑-l-基)乙酮，碘甲烷以等 摩爾比換成異丙基溴，得化合物2-異丙硫基-7-氟-3- (1H-咪唑-1-基)硫色酮3.7g， 收率58. 3%: ， m. p. :93。C-95。C。 EA:實(shí)測(cè)值C%:56.32; H%:4.02; N%:8.69，
理論值C0/。
56.23;H%: 4.09;N%:8.74.
NMR(DMSO-d6) : 8.31-8.34(m， 1H)， 7.96-8.02 (m， 1H)， 7.54-7.57 (m， 3H), 7.28-7.33 (m， 1H), 3.07-3.12(m，lH),1.36-1.41 (d,6H)。 實(shí)施例26
7-氟-3- (1H-咪唑-l-基)-2-環(huán)丙基硫基4H-硫色-4-酮 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為合成方法同實(shí)施例6，將例6中的1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-1， 2, 4三氮唑-1-基)乙酮以等摩爾比換成1- (2， 4-二氟苯基)-2- (lH-咪唑-l-基)乙酮，碘甲垸以等 摩爾比換成環(huán)丙基溴，得化合物2-環(huán)丙硫基-7-氟-3- (1H-咪唑-1-基)硫色酮3.3g， 收率46. 5%: ， m. p. :90。C-94°C。 EA:實(shí)測(cè)值C%:56.47; H%:3.39; N%:8.87，
理論值C。/。
56.59;H%: 3.48;N%:8.80，
畫R(DMSO-d6) : 8.31-8.33(m， IH)， 7.98-8.03 (m， IH)， 7.56-7.59 (m， 3H), 7.27-7.32 (m， 1H), 2.06陽(yáng)2.11(m,lH),1.07-1.12 (d，4H)。 實(shí)施例27
7-氟-3- (1H-咪唑-l-基)-2-環(huán)丁甲硫基411-硫色4-酮 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
合成方法同實(shí)施例6，將例6中的1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-1， 2， 4三氮唑-1-基)乙酮以等摩爾比換成l- (2， 4-二氟苯基)-2- (lH-咪唑-l-基)乙酮，碘甲烷以等 摩爾比換成溴甲基環(huán)丁垸，得化合物2-環(huán)丁基甲硫基-7-氟-3- (1H-咪唑-1-基)硫色酮 4. lg， m.p. :121。C-125°C。 EA:實(shí)測(cè)值C%:58.87; H%:4.39; N%:8.21 ，
理論值C0/。
58.94;H°/。 4.36;N%:8.09，
畫R(DMSO-d6) : 8.32-8.34(m， 1H)， 8.01-8.04 (m， 1H)， 7.57-7.61 (m， 3H)， 7.29-7.33 (m， 1H), 2.47-2.52(d，2H),2.03-2.07 (m,4H)，1.97-2.01(m,2H)。 實(shí)施例28
2-烯丙硫基-3- (1H-咪唑-l-基)硫色酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
29合成方法同實(shí)施例6，將例6中的1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-1， 2， 4三氮唑-1-基)乙酮以等摩爾比換成1- (2-氟苯基)-2- (lH-咪唑-l-基)乙酮，碘甲烷以等摩爾 比換成烯丙基氯，得化合物2-烯丙硫基-3- (1H-咪唑-1-基)硫色酮4.7g，收率61. 1%: EA:實(shí)測(cè)值。％:59.42; H%:3.96; N%:9.64，
理論值CW : 59.97;H%: 4. 03;N%:9. 33，
NMR(DMSO"de) : 8.28—8.31 (m， 1H) ， 8.05-8.07 (m， 1H) ， 7.52—7.59 (m， 4H)， 7. 31-7. 33 (m， 1H) ， 5. 84—5. 87 (m， 1H), 5. 36—5. 39 (d, 1H), 5. 28—5. 32 (d， 1H)， 3. 70-3. 73(d， 2H)。 實(shí)施例29
2-乙氧酰甲硫基-3- (1H-1， 2， 4-三唑-l-基)硫色酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
合成方法同實(shí)施例6，將例6中的1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-1， 2， 4三氮唑-1-基)乙酮以等摩爾比換成1- (2-氟苯基)-2- (1H-1, 2， 4-三氮唑-1-基)乙酮，碘甲 烷以等摩爾比換成溴乙酸乙酯，得化合物2-乙氧酰甲硫基-3-(1H-1， 2， 4-三唑-l-基) 硫色酮4. lg，收率46.6%， m.p. :108。C-113。C。 EA:實(shí)測(cè)值C%:51.39; H%:3.82; N%:12.21 ，
理論值C。/。
51.86;H%: 3.77;N%: 12.10.
NMR(DMSOd6) : 8.43-8.48 (m， 1H)， 8.34 (s， 1H)， 7.25-7.81 (m,4H), 4.25-4.27 (q,2H): 3.88(s,2H)， 1.25-1.29 (t,3H)。 實(shí)施例30
2-甲硫基-7-(哌嗪-1-基)-3- (1H-1， 2， 4-三唑-l-基)硫色酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為三口瓶中加入2-甲硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮(例6化合物) (3g， 10.2mmol)、 DMS0 50mL、無(wú)水哌嗪(2. 2g， 25. 6mmo1)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30hr， TLC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)(展幵劑為氯仿甲醇=5: 1, GF^板，UV顯色)。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液倒入200mL 冰水中攪拌析晶，過(guò)濾收集析出固體，異丙醇中重結(jié)晶，得2-甲硫基-7-(哌嗪-l-基) -3- (1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮2. 5g，收率67.2%。 EA:實(shí)測(cè)值C%53.59; H%:4.70; N%: 19.36，
理論值C0/。
53.46;H%: 4.77; N%: 19.48.
NMR(DMSO-d6/D20) : 8.65 (s， IH)， 8.33-8.36 (m， IH)， 8.22 (s， 1H), 7.95-7.98(m， 1H), 7.51-7.54 (m,lH), 3.52-3.54(t^4H),2.97-3.01(t,4H),2.68 (s,3H).ESI:360.1(M+H)。 實(shí)施例31
7-(4-羥基哌啶-1-基)-2-烯丙硫基-3- (1H-咪唑-l-基)硫色酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
合成方法同實(shí)施例30，將例30中的2-甲硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-l-基) 硫色酮以等摩爾比換成7-氟-2-烯丙硫基-3- (1H-咪唑-l-基)硫色酮，無(wú)水哌嗪以等摩爾 比換成4-羥基哌啶，得化合物2-烯丙硫基-7-(4-羥基哌啶-1-基)-3- (lH-咪唑-l-基)硫 色酮2. 2g，收率54. 2%。 EA:實(shí)測(cè)值CM:56.42; H%:3.52; N%:8.68， 理論值0% : 60. 12; H%: 5.30: N%: 10. 52， NMR(DMSO-d6/D20) : 8.28—8.31 (m， 1H) ， 8.03—8.05 (m， 1H) ， 7.57—7.61 (m， 3H)， 7.25-7.29 (m， 1H)， 5. 80-5. 83 (m, 1H), 5. 35-5. 39 (d, 1H), 5. 29-5. 31 (d， 1H)， 3. 70-3. 73 (d, 2H), 3. 26—3. 28 (m, 1H) ， 2. 89—2. 93 (t， 4H) ， 1. 82—1. 86(t， 4H)。 實(shí)施例322-芐硫基-7-(4-甲基哌嗪-l-基)-3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-l-基)硫色酮的合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
合成方法同實(shí)施例30，將例30中的2-甲硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-l-基) 硫色酮以等摩爾比換成2-芐硫基-7-氟-3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-l-基)硫色酮，無(wú) 水哌嗪以等摩爾比換成4-甲基哌嗪，得化合物2-芐硫基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-aH-2-甲基-5 硝基咪唑-1-基)硫色酮3. Og，收率57. 1%
EA:實(shí)測(cè)值C%:59.52; H%:5.05; N%: 13.88，
理論值C% : 59.15;H%:4.96;N%: 13.80，
NMR(DMSO"de) : 8. 51-8. 53 (m， 1H) ， 7. 51 (s， 1H) ， 7. 32-7. 39 (m， 7H)， 4. 39 (s, 2H)， 3. 56 (t, 4H) ， 2. 65 (t， 4H) ， 2.19 (s， 3H)' 2.11 (s， 3H)。 實(shí)施例33
體外抗真菌活性實(shí)驗(yàn)
1、 試驗(yàn)用菌株
近平滑念珠菌、曲霉菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌、紅色毛癬菌、白色念珠菌、 新生隱球菌、克柔氏念珠菌、孢子絲菌、啤酒酵母菌、青霉菌、疣狀毛癬菌、紫色毛癬 菌、絮狀表皮癬菌、石膏樣毛癬菌；
2、 試藥及材料 試驗(yàn)用材料
改良馬丁培養(yǎng)基、96孔培養(yǎng)板、二甲亞砜 對(duì)照藥物氟康唑
3、 試驗(yàn)方法
(1) 、受試藥液的制備
將受試藥物分別用二甲亞砜溶解，配成25.6g/1的溶液，于-2CTC以下保存?zhèn)溆谩?試驗(yàn)前將低溫冷藏的受試藥液取出，在35'C恒溫箱中融化，用RPMI1640稀釋10倍，備 用。
(2) 、真菌接種液的制備各受試念珠菌株(白色念珠菌，光滑念珠菌，熱帶念珠菌，近平滑念珠菌)在改良 馬丁培養(yǎng)基上轉(zhuǎn)種,將其用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.85 %的無(wú)菌鹽水制成懸液。用血細(xì)胞計(jì)數(shù)板計(jì) 數(shù)孢子，調(diào)整含菌量，使集落形成單位為lxl0e 5xl(^CFU/mL 。接種時(shí)用RPMI-1640培 養(yǎng)液將其稀釋200倍后，再稀釋10倍，CFU值調(diào)至0.5xl(^ 6.0xl(^CFU/mL，備用。
(3) 、 MIC板的制備
無(wú)菌操作下，在滅菌的96孔聚苯乙烯板的第1號(hào)孔加RPMI-1640培養(yǎng)液100uL， 第2號(hào)孔加菌液190ul，第3-12號(hào)孔加配置好的菌液100ul。然后在2號(hào)孔中加入10ul 受試藥液，按10級(jí)倍比稀釋調(diào)整2-11號(hào)孔的濃度，使各孔的最終濃度為128， 64， 32， 16， 8， 4， 2， 1， 0.5， 0.25mg/l，第12號(hào)孔不加受試藥液。以1號(hào)孔為空白對(duì)照，以 12號(hào)孔為陽(yáng)性對(duì)照。各MIC板密閉后置于35。C普通空氣孵箱中，孵育16-20h判斷結(jié) 果。
(4) 、結(jié)果判斷
用酶標(biāo)分析儀于620nm測(cè)各孔的OD值，以O(shè)D值下降80%以上的最低濃度作為 MIC值。當(dāng)MIC值高于128mg/l時(shí)計(jì)為> 128mg/l;當(dāng)MIC值低于0. 25mg/l時(shí)計(jì)為^ 0. 25mg/l。
(5) 、重復(fù)觀察與統(tǒng)計(jì)
上述試驗(yàn)重復(fù)三次，當(dāng)出現(xiàn)MIC值單一跳孔時(shí)，應(yīng)記錄最大的抑制細(xì)菌濃度，當(dāng) MIC值出現(xiàn)兩個(gè)或兩個(gè)以上的濃度跳孔時(shí)，則需重復(fù)試驗(yàn)。 4、抗真菌敏感性試驗(yàn)結(jié)果
采用美國(guó)國(guó)家臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(NCCLC)推薦的RPMI-1640液體培養(yǎng)基稀 釋法進(jìn)行MIC的測(cè)定。通過(guò)初步的MIC測(cè)定發(fā)現(xiàn)，受試化合物具有廣譜抗真菌活性， 其中例11、例12、例15、例17、例19、例23、例24、例25、例26、例27、例28、 例29、例31化合物有顯著的抑制真菌活性，對(duì)以上真菌的MIC值均小于2 mg/L。
權(quán)利要求
1、一種硫色酮類化合物，其結(jié)構(gòu)如式I式(I)中的R1選取自式(II)的五元含氮芳雜環(huán)基團(tuán)之一或或或或其中R7、R8、R9分別獨(dú)立地選自氫、甲基、硝基或氰基；式(I)中的R2為C1-C12的脂肪族烴基或選自式(III)基團(tuán)或或其中n為0、1、2或3；Z為五元或六元芳環(huán)或含有氨基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、鹵素、氰基中的一個(gè)或多個(gè)取代基的五元或六元芳環(huán)；式(I)中的R3為C1-C4的烴基、氫、氟、氯、溴或碘；式(I)中的R4為氫、氟、氯、溴或碘或選自式(IV)中的五元或六元含氮雜環(huán)或或其中
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是所說(shuō)R2中的Z是不含取代基或含 有一個(gè)或多個(gè)所說(shuō)的取代基的咪唑、噻唑或噻二唑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所定義的化合物，其特征是所說(shuō)R2中的Z為1H-咪唑-4-基、5-氨基-1， 2, 4-噻二唑-3-基或2-氨基-噻唑-4-基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所定義的化合物，其特征是所說(shuō)R2中的Z是不含取代基 或含有一個(gè)或多個(gè)所說(shuō)的取代基的苯環(huán)或吡啶環(huán)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是所說(shuō)的R2為d-C6脂肪族烴基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征該化合物包含其在制劑學(xué)上所容許 的鹽。
7. —種權(quán)利要求1的式(I )化合物的合成方法，其特征是當(dāng)所說(shuō)的式(I ) 化合物中的R4選自氫、氟、氯、溴或碘時(shí)，用化合物(V)與二硫化碳在堿性 條件下縮合、環(huán)合形成2-巰基硫色酮衍生物的鹽即化合物(VI)，然后與化合物(VD反應(yīng)，而得固體產(chǎn)品硫色酮類化合物；所說(shuō)的化合物(V)的結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 4</formula>(V)所說(shuō)的化合物(VI)的結(jié)構(gòu)式如下:<formula>formula see original document page 4</formula>所說(shuō)的化合物(vn)的結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 4</formula>其中R"R3、.、 R5、、 &的定義分別同前，X表示F、 Cl、 Br、 I、羥基、環(huán)氧乙烷基或硫酸酯；M表示無(wú)機(jī)堿金屬離子或有機(jī)堿；R4'為氫、氟、氯、溴或碘。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征是其特征是當(dāng)所說(shuō)的式(I )化合物中的R4選自式(IV)的五元或六元含氮雜環(huán)時(shí)，化合物(V)中的R4'選自氟、氯、溴或碘，用化合物(V)與二硫化碳在堿性條件下縮合、環(huán)合形成2-巰基硫色酮衍生物的鹽即化合物(VI)，然后與化合物(VD反應(yīng)，所得產(chǎn)物再與化合物R4—H反應(yīng)得產(chǎn)品化合物(I )。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征是采用每步反應(yīng)生成物不經(jīng)分離而直接進(jìn)入下一步反應(yīng)的一步合成法或?qū)⒚坎椒磻?yīng)的生成物進(jìn)行分離純化后進(jìn)入下一步反應(yīng)的分步合成法。
10. 權(quán)利要求1的硫色酮類化合物在制備治療真菌感染疾病的藥物中的應(yīng)用。
11. 權(quán)利要求1的硫色酮類化合物在對(duì)植物或動(dòng)物真菌病害的防治中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種硫色酮類化合物具有如右結(jié)構(gòu)其中R₁是被氫、甲基、硝基或氰基取代的五元含氮芳雜環(huán)；R₂為C₁-C₁₂的脂肪族烴基或未取代的或被氨基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、鹵素、氰基選擇取代的五元或六元芳環(huán)的脂肪族烴基；R₃為C₁-C₄的烴基、氫、氟、氯、溴或碘；R₄為氫、氟、氯、溴、碘、五元或六元含氮雜環(huán)；R₅、R₆選自氫、氟、氯、溴、碘、C₁-C₄的烴基、羥基、C₁-C₄的烴氧基、氰基、硝基、氨基或被C₁-C₄烴基取代的氨基。本化合物具有制備抗真菌藥物用途，對(duì)常見(jiàn)致病真菌以及深部真菌感染都具有較強(qiáng)的抑菌活性，毒性低，穩(wěn)定性好、抗真菌譜廣。
文檔編號(hào)C07D409/04GK101519402SQ200910029420
公開日2009年9月2日 申請(qǐng)日期2009年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月13日
發(fā)明者關(guān)建寧, 朱紅軍, 陽(yáng) 李, 李永建, 園 林, 王振中, 王錦堂, 偉 肖, 濤 肖 申請(qǐng)人:南京工業(yè)大學(xué)